10大处在临床后期开发阶段的孤儿药__电商__创投新闻__爱帮网
10大处在临床后期开发阶段的孤儿药
来源：创头条 查看原文
孤儿药由于自身定价过高，属于饱受议论的药物领域，但是这并不妨碍许多公司继续为罕见疾病患者开发有效治疗药物的努力。孤儿药一旦获得批准，将可以为少药的罕见病患者带来真切的生活希望。
Endpoints最近评选出了10大最有可能在5年后（2022年）成为重磅药物的处在后期开发阶段的孤儿药。
1. Niraparib，Tesaro公司
由Tesaro公司开发的PARP 抑制剂Niraparib 针对卵巢癌的治疗，公司公开的数据显示该药物可以让70%的之前接受过化疗药物治疗的卵巢癌患者再次临床获益。Tesaro公司表示在一项由553名患者进行的临床试验中，无论肿瘤类型是否属于BRCA基因突变还是同源重组缺陷，该药物均可以延长无进展生存期。具体数据显示：BRCA基因突变的卵巢癌患者可以获得21个月的无进展生存期，比对照组要长15个月。另外，非生殖细胞BRCA突变的患者获得了9.3个月的无进展生存期，对照组只有3.9个月，Evaluate 公司预测该药物批准后将在2022年获得18亿美元的销售额。
2. Axicabtagene ciloleucel, Kite Pharma
Kite制药公司的用于化疗难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的CAR-T疗法将很快就会得到FDA的批准。根据最新的研究数据，80%接受给药的患者，其肿瘤大小减小了一半。同时，在接受一次细胞输注治疗后6个月内，有41%的患者出现了疾病的缓解，其中36%是完全缓解。Evaluate 公司预测该药物批准后将在2022年获得17亿美元的销售额。
3. Emicizumab, Roche
罗氏制药血友病治疗药物Emicizumab已经获得了美国FDA突破性疗法认定，该药物属于双特异性抗体，被设计用于将激活自然的凝血级联反应和恢复凝血过程所必需的凝血因子IXa和X聚在一起，用于替代缺失的凝血因子VIII的功能，并可以改善凝血功能并预防自发性出血。另外，无论患者体内是否产生了凝血因子VIII抑制剂，该疗法均可以促进A型血友病患者的血液凝固。Evaluate 公司预测该药物批准后将在2022年获得15亿美元的销售额。
4. Tremelimumab, AstraZeneca
Tremelimumab属于阿斯利康产品线中的免疫检查点抑制剂，用于和durvalumab 联合治疗头颈部鳞状细胞癌。Tremelimumab通过抑制细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的活性来提高对癌细胞的免疫响应。Evaluate 公司预测该药物批准后将在2022年获得13亿美元的销售额。
5. Lanadelumab, Shire
Shire公司的人源化单克隆抗体Lanadelumab用于预防遗传性血管性水肿患者的肿胀发作。
Shire公司在2015年通过收购Dyax获得此资产，临床数据显示该药物对减少肿胀发作频率方面非常有效。Evaluate公司预测该药物批准后将在2022年获得11亿美元的销售额，而Shire公司管理层则认为该药的年销售峰值为20亿美元。
6. SD-809, Teva
就在本周，美国FDA授予迟发性运动障碍治疗药物 SD-809 优先审评资格，审评截止日期为今年的 8 月 30 日。目前美国还没有获得批准的用于迟发性运动障碍（严重的运动障碍疾病）的治疗药物。Endpoints指出该药物在去年曾被FDA拒绝批准亨廷顿症适应症。Evaluate 公司预测该药物批准后将在2022年获得10亿美元的销售额。
7. LentiGlobin, bluebird bio
Bluebird 公司的LentiGlobin是用于治疗镰状细胞性贫血和β-地中海贫血的基因疗法。早期的临床数据显示该疗法对于一些输血依赖的β-地中海贫血患者及一名严重的镰状细胞性贫血患者表现出了积极的疗效。Evaluate 公司预测该药物批准后将在2022年获得9.69亿美元的销售额。
8. Acalabrutinib, AstraZeneca
这次榜单中的第二个阿斯利康药物acalabrutinib属于第二代选择性的强效BTK抑制剂。阿斯利康公司非常希望该药物可以成为公司用于治疗慢性淋巴细胞白血病的重磅药物，以同艾伯维及基因泰克公司的相应药物Venetoclax抗衡。Evaluate 公司预测该药物批准后将在2022年获得9.68亿美元的销售额。
9. CTL019, Novartis
诺华公司的用于儿童白血病治疗的CAR-T疗法CTL019，达到了82%的疾病缓解率。数据来自一项全球临床2期试验：50名患者，在输注CLT019 3个月后，有41名患者达到了完全缓解或血细胞计数不完全恢复。Evaluate 公司预测该药物批准后将在2022年获得9.17亿美元的销售额。
10. Veliparib, AbbVie
艾伯维公司的PARP抑制剂在去年11月被FDA授予孤儿药指定，该药物目前正在进行联合化疗（卡铂和紫杉醇）或放射治疗用于晚期鳞状非小细胞肺癌的治疗研究。如若获得批准，Evaluate 公司预测该药物将在2022年获得8.54亿美元的销售额。（新浪医药编译/David）
文章参考来源：
/News/10-biotechs-with-an-orphan-drug-in-late-stage/448316/source=TopBreaking抗体药物?遇见未来系列：双特异性抗体，1+1>2的肿瘤治疗新贵_ 研究报告正文 _ 数据中心 _ 东方财富网
||||||||||||||
抗体药物?遇见未来系列：双特异性抗体，1+1>2的肿瘤治疗新贵
9.58% 5.64% 3.97% 2.90%
净流入(万)
6378.96 4970.39 -1079.54 535.54
近期生物药领域风起云涌，Venclexta、Atezolizumab等多个新型靶向药物取得突破性进展。这让我们再一次意识到，技术创新对于生物药开发的重要性。笔者在近期参加一些抗体/精准医疗峰会时发现产业界和市场都在关注着靶向药物、特别是抗体药方向的新型药物种类。因此我们撰写了《抗体药物?遇见未来系列》报告，向大家介绍双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）等新一代的抗体药发展概况。本篇报告为系列一――“双特异性抗体，1+1>2的肿瘤治疗新贵”。双特异性抗体是一种疗效远超普通抗体的新型靶向药物，巨头持续加码和新药不断上市促进行业景气度不断上升；而国内仍处发展初期，走在最前的武汉友芝友的产品临床试验申请正在评审中（），行业将迎来小高峰。建议关注成熟型公司的投资研发动态和创新生物技术企业的进展，如恒瑞医药、丽珠集团等。 双特异性抗体：“双管齐下”治疗肿瘤、炎症等的抗体界新贵。双特异性抗体（bispecific antibody, BsAb）是新型的第二代抗体，拥有两种特异性抗原结合位点，可以同时与靶细胞和功能细胞（一般为T细胞）相互作用，进而增强对靶细胞的杀伤作用。BsAb以三功能抗体（Triomab）和双特异性T细胞衔接器（Bispeific T cell Engager，BiTE）为代表，与普通抗体相比具备更强特异性、引导T细胞杀伤肿瘤和降低脱靶毒性等显着优势，目前已经在肿瘤和炎症等相关疾病中应用。数据显示，BsAb杀伤肿瘤效果是普通抗体的100-1,000倍；用量最低可降为普通抗体的1/2,000，在药效和价格上比一般抗体更具竞争优势。更令人惊喜的是，BsAb通过技术改进进一步地提高了治疗效果、成药稳定性等，有效保证了临床效果，实现了FDA批件零的突破。Amgen公司的Blinatumomab（商品名Blincyto）在2014年年底已经正式在美国上市。此外，仍有10余个双特异性抗体正在开展临床试验。可以预见，未来10年将是双特异性抗体发展的黄金时期，不断上市的产品和持续证实的临床效果将持续吸引产业界和投资界的关注。 为什么关注双特异性抗体领域？（1）两产品成功上市，证明双特异性抗体临床应用的可行性。Trion Pharma公司的Catumaxomab和Amgen公司的Blinatumomab在临床试验中表现优秀。Catumaxomab 治疗恶性胸腔积液的临床结果显示有症状的患者能显着减少为原来的1/2左右。Blinatumomab针对B细胞ALL的临床Ⅱ期结果显示81个病人（43%，81/189）注射两次后达到完全缓解。两产品相继在药品审批极其严格的欧盟EMA和美国FDA通过审批顺利上市，有利地证明了BsAb是一种行之有效的抗体药物。（2）抗体药物趋势性方向，多个公司不断投资巨额布局并推进临床试验。双特异性抗体是目前最为令人瞩目的抗体药研发方向。截止2015年有25个在临床试验阶段的BsAb，并且2014年起强生、罗氏、赛诺菲等公司通过资本运作不断加码该领域，总投资额接近40亿美元，充分表明制药巨头们看好该领域的发展前景和潜在价值。（3）癌症治疗利器，着力肿瘤疗法大市场。BsAb在肿瘤治疗中显示出巨大潜力，目前公布的临床试验结果达到完全缓解疗效，未来有望成为对应适应症的一线疗法，在肿瘤药物市场中分一杯羹。（4）Blinatumomab的快速审批刺激双特异性药物领域研发热情，加速行业发展。Blinatumomab审查仅2月就获批上市，远超FDA药物平均审批周期（1年以上），相当于延长了生物药的专利保护时间。这对于药企来说是难以抗拒的诱惑，我们认为这将大大刺激双特异性药物领域研发热情，加速行业发展。 他山之石：价值11.6亿美元的双抗平台――Micromet公司和它的Blinatumomab。Micromet公司是BiTE技术的领导者，代表产品包括MT103（Blinatumomab）和MT201，2012年分别处于临床Ⅱ期（Ph-B细胞ALL）和临床Ⅰ期（转移性激素非依赖性前列腺癌）。2003年公司登陆纳斯达克，2012年被Amgen以11.6亿美元收购，溢价率达到133%。公司成功开发了FDA同类首个上市的明星产品Blinatumomab，成熟技术+有效靶点选择促使Blinatumomab成为FDA首个批准上市的双特异性抗体，且目前适应症仍在不断拓展，潜在市场空间不断上升，一举帮助Amgen夺得双特异性抗体霸主地位。 国内双特异性抗体市场：玩家少，市场大，未来空间广。目前国内双特异性抗体领域仍处于萌发期，产品处于临床前状态；参与企业也比较少，先头部队包括丽珠集团、信达生物、武汉友芝友和博生吉。（1）丽珠集团：投资300万美元认购AbCyte 40%股份，进军双特异性抗体领域。2016年2月公司投资300万美元认购美国
AbCyte 公司发行的3千万股A轮优先股，用于针对多种肿瘤适应症的单功能或双功能抗体和细胞治疗产品的研发。（2）信达生物：牵手礼来和Adimab，有望打造国内首个上市双特异性抗体。信达生物是国内较为罕有的高端制药企业，布局肿瘤、类风湿性关节炎、代谢病等重病领域，已有产品IBI301 进入临床Ⅰ期。公司已和Adimab公司、礼来达成合作协议，开发包括IBI302 在内的双特异性抗体。IBI302 主要针对实体瘤及代谢性相关疾病，其中一个靶点为信达自主研发的PD-1。信达和Adimab公司、礼来的合作能够在技术研发和临床试验中取长补短，快速推进IBI302 研发进展，有望打造国内首个双特异性抗体上市药物。（3）武汉友芝友：院士领衔+制药巨头研发高管参与，专注双特异性抗体治疗肿瘤。公司具备国际化的抗体药物研发能力，核心团队由中国个体化医疗奠基人周宏灏院士以及曾在中美冠科生物、辉瑞等任职的周鹏飞博士带领。目前有8个在研的双特异性抗体药物，其中针对乳腺癌的HER2/CD3抗体已完成成药性研究和中试工艺研发，临床试验申请正在评审（）。（4）博生吉：与资本共舞，细胞疗法为主的创新药企。博生吉已经和安科生物合作开发肿瘤细胞疗法。在双特异性抗体方面，博生吉研发的针对多发性骨髓瘤的CD3/CD138
BiTE在细胞水平上展现了骨髓瘤细胞的杀伤作用。我们认为双特异性抗体正是下一个肿瘤疗法的风口之一，CAR-T的今天就是BsAb的明天，巨头高投入和产品技术的成熟也将推动着行业进入黄金时期。而在这样的大背景下，国内的双特异性抗体领域存在巨大的机会；而领域中具备成熟的研发能力和产品线的综合性抗体药企业以及具备行业先发优势的企业必将走在前端。 投资建议：从国外2014年起强生、罗氏、赛诺菲等制药巨头不断加码双特异性抗体领域可以看到，国内A股大型医药公司逐渐开始参与双特异性抗体药物研发将成为必然，未来3-5年内国内双特异性抗体领域逐步开始发展是大概率事件。建议关注成熟型生物药公司的投资研发动态和创新生物技术企业的进展。重点推荐公司：（1）恒瑞医药：国内创新药龙头，具备国际接轨的研发能力，致力于双特异性抗体等BIC/FIC项目研发。（2）丽珠集团：从专科药转型生物药领域，携手海外资源进军双特异性抗体领域。同时建议关注非上市的武汉友芝友、信达生物等创新生物公司在双特异性抗体领域的研发进展。 风险提示：双特异性抗体疗效不及预期的风险，企业研发进展不及预期的风险。
文中涉及到的个股
医药制造最新研究报告
医药制造热门个股评级一览
机构投资评级（近六个月）
医药制造个股未来3年盈利预测
3.6964.5575.706 3.6054.5755.723 3.2933.8214.497 2.9393.3113.762 2.4362.7773.236 2.1742.7763.502 1.8172.2372.743 1.6481.2451.577 1.4661.6661.905 1.4301.4901.800 1.4071.7140.000 1.3711.5991.878 1.3501.5401.760 1.3281.5611.917 1.2901.4861.702
医药制造个股财务指标排行榜
每股净资产
净资产收益率
净利润增长率
每股未分配利润
销售毛利率
营业收入同比
热门行业追踪【原创】血友病治疗在研项目深度解读系列之Emicizumab（一）：血友病治疗会迎来变革吗？_业界动态_新闻中心_苏州康宁杰瑞生物科技有限公司
---- 友情链接 ----
【原创】血友病治疗在研项目深度解读系列之Emicizumab（一）：血友病治疗会迎来变革吗？
文章来源：生物制药小编
本文为深度解读血友病治疗在研项目系列文章的开篇之作，本系列将主要从临床需求、市场潜力和技术研发历程等方面进行解读。血友病是凝血因子表达基因缺陷导致的一种遗传性出血疾病，其发病概率约为5-10/10万，全球预计超过40万人，中国预计接近10万人。生物药占据血友病市场的绝对主导地位，目前采用来源于血浆的提取凝血因子和重组凝血因子进行替代治疗。
近年来，生物技术突飞猛进，治疗血友病的在研药物形式也正在多样化，包括抗体、基因治疗、长效凝血因子等项目正处于各期临床阶段。本文将解读Roche子公司Chugai Pharmaceutical（中外制药）在研A型血友病治疗药物双特异性抗体Emicizumab。
一、血友病简介
人体内的凝血级联反应非常精妙复杂，包括内源性途径（也叫接触活化途径）、外源性途径（也叫组织因子途径）和共有途径。通过多种凝血因子、抗凝血酶、血小板、纤维蛋白、组织因子及其抑制物、活性蛋白C等共同作用，在人体受伤出血时止血而又不会过度止血引起血栓。如果缺乏凝血过程相应的组分，就会导致凝血功能障碍，出现出血或者血栓症状。
血友病是公众比较熟知的一种缺乏内源性途径中相应凝血因子导致凝血功能障碍的遗传疾病，按照缺乏的凝血因子不同可分为A型（甲型）、B型（乙型）和C型（丙型），其中A型和B型血友病是X染色体隐性遗传疾病，一般传男不传女，而丙型为常染色体隐性遗传疾病，非常罕见。
血友病的发病率约为5-10/10万，因此预计全球约有40万患者，中国约有10万。血友病联盟（World Federation of Hemophilia, WFH）对2014年的血友病人数调查显示，全球为17.85万人（调查覆盖全球91%的人口），而中国仅有11108人登记在册（2012年数据，缺乏2014年数据）。中国每万人口的血友病人数仅为0.08，而欧洲发达国家约为1，美国为0.54，同为亚洲国家的日本和韩国约为0.45，印度为0.14，也远低于全球平均水平的0.27，因此中国的血友病诊断和治疗覆盖率还存在很大差距。
二、未满足的临床需求
A型血友病是最为常见的血友病类型，发病原因在1950年代被发现，1960年代开始进行血液提取进行治疗，1970年代实现患者在家自我注射治疗，1980年代爆发了患者感染肝炎病毒和HIV病毒事件，1990年代开始采用重组凝血因子替换血浆来源的凝血因子，从2000年代开始对重度血友病患者推荐日常预防性治疗。时至今日，欧美发达国家的重组凝血因子市场份额已经超过80%，且通常采用日常预防性治疗和按需治疗相结合的方式，而中国目前还不能生产重组凝血因子，进口产品从新世纪初陆续进入中国，2015年市场份额占比不到60%。
对于没有产生凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病患者，采用凝血因子Ⅷ（重组和血浆来源）替代疗法；而对于有凝血因子Ⅷ抑制物的甲型血友病患者，则采用旁路途径药物（bypass agents，即重组凝血因子VIIa和凝血酶原复合物（activated Prothrombin Complex Concentrate，aPCC））和长时间大剂量使用凝血因子Ⅷ进行诱导免疫耐受（Immune Tolerance Therapy，ITT），一般对于具有较少抑制物的患者适用，但是花费较大、时间较长。对于重度甲型血友病患者，推荐进行日常预防治疗，使凝血因子Ⅷ水平超过1%，可有效减少关节出血概率。
从1993年FDA批准第一个用于治疗A型血友病的重组凝血因子Ⅷ至今，FDA已经批准了15个用于治疗A型血友病的重组凝血因子产品，再加上来源于血浆的凝血因子，A型血友病患者可选择产品达20种之多。其中Advate（百因止）、Kogenate（拜科奇）、Xyntha（任捷）和Novoseven/Novoseven RT（诺其）已经进入中国，另中国有上海莱士、华兰生物、山东泰邦等8家血浆来源凝血因子Ⅷ。国内重组凝血因子Ⅷ的单价为3.664元/IU，重组凝血因子Ⅶa的单价为6350元/mg,价格约为欧美价格的50%。血浆来源凝血因子Ⅷ的价格最低为1.8元/IU，不到欧美价格的40%。
2015年全球销售额约为80亿美元（重组凝血因子Ⅷ约50亿美元，重组凝血因子VIIa约15亿美元，血浆来源的凝血因子约为15亿美元）。2015年中国样本医院销售额约为3.8亿元人民币。销售额及上市情况等信息请参见“”。
日常预防性治疗可使重度A型血友病患者出血事件的次数减少约90%，对于有抑制物的A型血友病患者使用Feiba可减少约70%的出血事件，日常预防性治疗可极大改善患者的生活质量。有30-50%的美国血友病患者进行日常预防性治疗，而西欧的这一比例为50%，全球的平均水平为25%，日常预防性治疗市场份额占比约为65-75%。考虑到血浆来源产品传染病毒的高风险性和Novoseven的极其昂贵性，无抑制剂的A型血友病患者日常预防性治疗基本采用重组产品，而有抑制物的患者一般采用Feiba。
反观中国，由于医保及收入原因，而且所有产品都没有批准用于日常预防性治疗，进行日常预防性治疗的比例非常低，随着收入提高、医保覆盖等，有望成为下一个增长点。
经过近70年的发展，虽然批准用于A型血友病治疗的产品很多，但是目前的治疗药物存在以下几个痛点：
1.半衰期短
未经修饰的凝血因子Ⅷ（包括血浆来源及重组）的半衰期约为12h,PEG化及Fc融合可适当增加其半衰期，但是也都低于20h，导致临床用药注射频率高（出血事件治疗一般12小时注射一次、日常预防治疗一般每周2-3次）、患者顺应性差并增加经济负担。
2.需要冻干低温保存
凝血因子Ⅷ在常温及溶液状态不稳定，需要制成冻干制剂并低温保存，导致药物的生产、运输、储存和使用成本较高，增加使用复杂性和患者经济负担。
3.长期使用产生抑制物
大约30%的重度甲型血友病患者及10%的中度A型血友病患者长期使用会产生凝血因子Ⅷ的抑制物，导致患者对凝血因子Ⅷ不再有效，对于抑制物滴度较高的患者需要使用极为昂贵的旁路途径药物（最常见的为重组凝血因子VIIa及aPCC）或者采用ITT治疗（耗时长、费用高）。
4.给药途径患者顺应性差
凝血因子的皮下注射生物利用度低，目前的产品都是静脉注射，导致用药不方便、患者顺应性差。
5.治疗成本高昂
血友病患者的出血事件及手术期都需要使用相应缺乏的凝血因子，每次治疗费用视严重程度数千至数万美元不等。日常预防性治疗可降低出血次数，而每年相应的预防费用将超过20万美元，而对于产生抑制物的的A型血友病患者治疗费用更为昂贵。前WFH主席Mark Skinner为治疗他的A型血友病每年都会花去75万美元，由此可见一斑。虽然中国的重组凝血因子价格只有欧美国家的一半，血浆来源的凝血因子更是低廉，但是即使采用血浆来源产品每年按需治疗的费用也在10-20万人民币，预防治疗的费用更是超过30万人民币，即使医保会报销一部分，但是一般家庭难以承受。
综上所述，目前的A型血友病治疗药物存在一系列不足，严重影响血友病患者的生活质量，因此目前的血友病治疗领域还存在巨大的未满足的临床需求。
三、Emicizumab的市场前景
看过前文“”，相信大家对双特异性抗体并不陌生。全球目前有费森尤斯公司(Fresenius)的Removab(catumaxomab,2009)和安进的Blincyto（Blinatumomab，2014）两个双特异性抗体上市，而在研的双特异性抗体中由Roche旗下Chugai Pharmaceutical研发的Emicizumab可能是进展最快的一个。
Emicizumab（ACE910）是一种同时对凝血因子IXa和凝血因子X具有亲和力的IgG4双特异性抗体，与常规双特异性抗体相比显得另类。首先它可能成为血友病治疗领域的首个抗体，而且还是双特异性抗体，因此可以说其治疗领域另类；其次它不像常规双特异性抗体通过双阻断或者招募效应细胞发挥作用，而是通过双亲和作用发挥酶催化反应的辅因子作用，模拟凝血因子Ⅷa，使凝血因子Ⅸa催化凝血因子X形成凝血因子Xa发挥止血作用，因此可以说其作用机制另类。
用双特异性抗体的双亲和作用模拟凝血因子Ⅷa概念上听起来靠谱，那么Emicizumab如何解决现有治疗药物存在的痛点满足临床需求而改变现有的治疗模式？
1.健康成人I期临床试验
2012年8月，中外制药启动了评价Emicizumab安全性、耐受性、PK和PD的单中心、随机双盲、安慰剂对照的1期临床试验（JapicCTI-121934），本次试验招募了在40名日本健康男性成人和24名白人。本次临床试验结果作为特邀论文于2015年12月发表在BLOOD期刊上（Blood. ):，DOI 10.1182/blood-226）。
Emicizumab单针皮下注射血药浓度存在良好的剂量关系，半衰期为28.3-34.4天，远高于目前临床试验药物的半衰期，而且血药浓度在日本人（A）和白人（B）不同人种上没有明显区别。据预测，1mg/kg每周皮下注射一次Emicizumab可以达到约10%正常水平凝血因子Ⅷ，也就是说可以使中重度（&5%正常水平的凝血因子Ⅷ）的A型血友病病情缓解为轻度A型血友病（&5%正常水平的凝血因子Ⅷ），极大的减少出血事件。
Emicizumab单针皮下注射后不会显著改变正常人的部分活化凝血活酶时间（activated Partial Thromboplastin Time， aPTT）（A）和凝血酶生成（Thrombin generation,TG）。也就是说Emicizumab不会使正常人的凝血功能增强，不会导致现有部分凝血因子产品（如Novoseven有产生血栓的黑框警告）的血栓副作用。
那么对于凝血因子Ⅷ缺乏的患者单针皮下注射Emicizumab是否会模拟凝血因子Ⅷa功能，使血液凝血功能达到正常呢？本试验采用向健康人体注射凝血因子Ⅷ抗体模拟缺乏凝血因子Ⅷ的A型血友病患者。结果显示，单针皮下注射Emicizumab可使得日本人（A）和白人（B）的aPTT达到正常水平。
1.3 安全性和免疫原性
试验组不良事件发生率为27.1%与对照组的25.0%没有显著差别，而且这些不良事件除了一例为中度（白人，0.1mg/kg组，鼻咽炎）以外其他的都为轻度。4.2%的试验对象（1日本人，1白人，都为0.1mg/kg组）产生了抗药抗体，但是该例日本人用药之前就存在抗药抗体，而且没有影响Emicizumab的PK和PD，这两例抗药抗体都没有影响各项凝血指标也没有产生过敏反应。抗体抗体的发生率与已经上市的人源化抗体类似（1%-10%）。
2.A型血友病患者I/II期临床试验
有了上述良好的人体安全性、耐受性及PK/PD数据，中外制药在2013年5月至2014年8月招募了18名患有严重A型血友病的日本患者（&12岁，有或者没有抑制物）启动了一项开放标签、非随机的I/II期临床试验（JapicCTI-132195）,临床试验数据于2016年5月发表在NEJM上（N Engl J Med 4-53. DOI:10.1056/NEJMoa1511769）。
本次临床试验分为3个试验组，每组6名，分别为Cohort 1（0.3 mg/kg）、Cohort 2（1 mg/kg）和Cohort 3（3 mg/kg），每周皮下注射一次试验12周，与试验开始前半年内的年化出血事件作为对比指标。
2.1 有效性
试验结果显示Emicizumab显著的降低了重度A型血友病患者的出血次数，73%的无抑制物的A型血友病患者和71%的有抑制物的A型血友病患者的出血事件变为0，不再需要凝血因子治疗。Emicizumab预防结果显著好于凝血因子Ⅷ及旁路途径药物，Cohort 1的中位年化出血事件由32.5降低为4.4，Cohort 2的中位年化出血事件由18.3降低为0，Cohort 3的中位年化出血事件由15.2降低为0。
2.2 安全性和免疫原性
所有试验对象没有发生严重不良事件，而且每组发生不良事件的人数相似，没有剂量相关性。除有两例中度不良事件外（Cohort 2一例上呼吸道感染，Cohort 3一例头痛），其余不良事件都为轻度。除有一例病人在治疗之前就存在抗药抗体外没有患者产生抗药抗体，具有抗药抗体的这例病人的PK及PD没有异常。因此，采用Emicizumab治疗，安全性良好。
3.综合评价
通过Emicizumab的发表的2个临床试验结果，我们关注的是它能否解决目前药物存在的痛点。
3.1 半衰期
Emicizumab的半衰期为28.3-34.3天远高于目前临床应用药物的10-20h，给药频率有望从目前药物的每周2-3次降为每周1次，显著降低患者的用药次数。
3.2 冻干低温保存
Emicizumab为液体制剂，不需要进行冻干，可增加使用方便性并降低生产费用，减少患者的经济负担。
3.3 抑制物
Emicizumab对具有凝血因子Ⅷ抑制物的患者有效，凝血因子Ⅷ抑制物不会对Emicizumab产生抑制。因此，具有凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病患者不需要使用昂贵的旁路途径药物进行日常预防，极大的降低了治疗费用。
3.4 给药途径
Emicizumab为皮下注射剂型，相比目前的静脉注射产品极大的提高了患者的顺应性和使用方便性。
3.5 治疗费用
为方便讨论，仅选取Cohort 2的2-1号患者和Cohort 3的3-1号患者进行使用Emicizumab前后的对比分析。可见Emicizumab的治疗价值可分别达1.55万美元/g和3.58万美元/g，远高于目前主流抗体的售价，除此之外患者还收获了良好的生活质量和相应的工作天数，因此采用Emicizumab进行预防性治疗可减少患者的治疗费用。
因此，总体来说Emicizumab极大的克服了现有药物预防性治疗的缺点，会给患者带来较大的利益。
由于Emicizumab在两个临床中表现的优秀数据，加上后期1年多的优秀随访数据，Emicizumab在2015年9月获得了突破性疗法认证，此前的2014年1月和2013年12月先后获得了FDA和EMA的孤儿药认证。
目前中外制药正在开展两项Ⅲ期临床试验，分别评价对于具有凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病成人（NCT）和儿童（NCT）患者采用或不采用Emicizumab预防性治疗的安全性和有效性，同时准备启动另一项针对没有血因子Ⅷ抑制物的A型血友病患者的临床试验，并计划于2017年提交NDA。当然效果如此好的药物，中外制药也没有放弃中国市场这块蛋糕，已经于2016年6月向CFDA提交了临床试验申请，期待其早日获批，改善中国患者的生活质量。
面对如此好的疗效，市场前景想象空间极大，那么国际血制品巨头是否在颤抖呢？吴承恩《西游记》有言：“这正是树大招风风撼树，人为名高名丧人”。2016年5月百特已经对中外制药的一项针对Emicizumab的生产和使用专利提起法律诉讼。读者可能会注意到目前Emicizumab由于采用皮下注射起效较慢不能满足按需治疗的要求，那么采用静脉注射对按需治疗是否会有临床优势呢？针对这些问题，请期待下期：血友病治疗在研项目深度解读系列之Emicizumab（二）：成功背后的艰辛有谁知？
[1]&& https://en.wikipedia.org/wiki/Coagulation
[2]&& World Federation of Hemophilia. ANNUAL GLOBALSURVEY 2014.
[3]&& Berntorp, E. & Shapiro, A.D. Modern haemophilia care. 2012.
[4]&& All About Inhibitors. Canadian Hemophilia Society.
[5]&& Morningstar Healthcare Observer | January 2013
[6]&& Armstrong..
[7]&& 招商证券，《重组蛋白药物行业深度报告至三：临床需求远未满足临床需求的凝血因子市场》，2014
[8]&& 智研咨询.2016年中国凝血因子行业市场现状及发展趋势.
[9]&& Armstrong. .
[10] Uchida N, Sambe T, Yoneyama K, et al. Afirst-in-human phase 1 study of ACE910, a novel factor VIII–mimetic bispecificantibody, in healthy subjects.
[11] Shima M , Hanabusa H,et al. Factor VIII–MimeticFunction of Humanized Bispecific Antibody in Hemophilia A.
[12] Emicizumab.Thomson Reuters.
[13] Chugai Pharmaceutical官网}