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细胞因子与过敏性哮喘
本文摘自李明华教授《哮喘病学》
细胞因子是一组由T淋巴细胞、B淋巴细胞、肥大细胞、巨噬细胞、上皮细胞和血管内皮细胞等免疫效应细胞产生的具有生物学活性的细胞调节蛋白，迄今为止已发现细胞因子有50余种，其中在过敏性哮喘中较为重要并已广泛研究的包括白细胞介素、干扰素、集落刺激因子和肿瘤坏死因子等四大类20余种。这些细胞因子在介导细胞免疫、体液免疫和变态反应的调节中起着重要作用，它们在合成过程、受体的调节和生物学活性等方面彼此促进和相互制约，从而构成了一个作用错综复杂、效应广泛和内涵丰富的细胞因子网络（cytokine network）。目前已知该网络中近20余种细胞因子参与了过敏性哮喘发病机制的调节，这些细胞因子调节淋巴细胞、嗜酸粒细胞、肥大细胞等炎症细胞的分化、发育及成熟过程，并在IgE合成、气道炎症形成过程的调节中发挥重要作用。
一、白细胞介素-1（IL-1）
IL-1是一种分子量为17kd的细胞因子，根据等电点不同分为IL-1α和IL-1β，主要由单核细胞/巨噬细胞产生。释放IL-1是炎症急性期最基本和最主要的免疫反应现象，具有活化T、B淋巴细胞、中性粒细胞和内皮细胞等多种功能。IL-1作用广泛且无特异性，释放后进入血液循环并可作用于任何组织和器官，其在过敏性哮喘气道变应性炎症中的作用主要表现在以下几方面：
（一）启动体内的免疫过程
当过敏原进入体内被巨噬细胞识别后，首先释放IL-1刺激T淋巴细胞，这是启动体内包括肺和气道内细胞免疫反应和体液免疫反应关键步骤，IL-1与IL-6、HLA-DR协同作用激活T淋巴细胞，使其产生大量细胞因子从而开始了体内的一系列免疫调节过程。根据IL-1的上述作用，推测其在启动过敏性哮喘的气道变应性炎症的一系列免疫变化过程中具有重要作用。已有研究表明在抗原侵入机体、巨噬细胞释放IL-1后，在其局部可以诱发严重的气道炎症反应，但IL-1在该过程中担任什么作用尚不清楚。
（二）促进气道炎区的炎性细胞粘附和趋化
IL-1β是一种内皮细胞活化因子，研究证实IL-1β可以促使血管内皮细胞释放细胞间粘附分子-1（ICAM-1），加速嗜酸粒细胞等炎性细胞与内皮细胞的粘附，促进炎性细胞的附壁过程，现已证实IL-1β可以促使嗜酸粒细胞、单核细胞向气道炎区粘附和趋化，在气道变应性炎症的炎性细胞浸润中可能有重要作用。
（三）促进嗜酸粒细胞的活化
已证实IL-1和IL-3、IL-5共同作用促进气道内嗜酸粒细胞的激活，促使其释放颗粒，增加嗜酸粒细胞的细胞毒性。
（四）其它作用
近年研究表明IL-1β可增加豚鼠气道微血管通透性、诱导肺成纤维细胞和平滑肌细胞表达嗜酸粒细胞活化趋化因子、提高活化的巨噬细胞产生IL-8的能力并可破坏气道上皮细胞。
IL-2主要由CD4+T细胞产生，其免疫效应取决于IL-2分子与靶细胞上IL-2受体（IL-2R）的结合。IL-2主要是通过自分泌方式促进T细胞生长，使T细胞由细胞周期G1期进入S期，并可促使B淋巴细胞增殖和分化，合成相应抗体。此外，IL-2尚能诱导多种其它细胞因子的产生以及细胞因子受体的表达，在人体对抗原的免疫应答中起重要作用。研究表明给大鼠体内注射低剂量的IL-2可以诱发大鼠气道的炎症反应，提高气道对过敏原的特异性高反应性。临床研究发现过敏性哮喘患者体内的可溶性IL-2受体水平比正常增加，并可作为判断哮喘疗效和预后的指标。Marini等研究证实在内源性过敏性哮喘患者的支气管肺泡灌洗液中的IL-2较正常人明显增加，并认为内源性哮喘的发生与淋巴细胞释放IL-2有密切关系。近年研究还证实IL-2和IL-5、IL-6一起，在协同IL-4促进体内IgE的合成中起一定作用。
IL-3主要由Th2细胞产生，其生物学活性相当广泛，最主要的是作为一种造血因子促进造血干细胞的定向分化和增殖，作用的靶细胞很广，几乎包括来源于多能造血干细胞的所有各系的处于不同分化阶段的前体细胞，对多种血细胞如巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、肥大细胞等的分化成熟均有一定的促进作用，在过敏性哮喘的发病中有以下作用：
（一）促进嗜碱粒细胞／肥大细胞增殖和活化
IL-3是一种强力的肥大细胞增殖因子，动物实验表明用重组IL-3刺激小鼠脾脏后，可使过敏性哮喘的主要效应细胞―肥大细胞的数目增加100倍。Hirai发现用重组IL-3可以增强嗜碱粒细胞的组胺释放能力，并证实这种作用是IL-3与嗜碱粒细胞表面的IL-3受体结合的结果。从上述研究结果我们可以推测肥大细胞的IL-3受体的过度表达可能是导致过敏性哮喘患者体内肥大细胞增殖过度或分泌功能亢进的主要原因之一。研究表明IL-3促进嗜碱粒细胞／肥大细胞增殖和活性的作用还依赖IL-4、IL-10和IL-16的参与。
（二）增强嗜酸粒细胞活性
Metcalf等证实给小鼠注射重组IL-3，1周后可使外周血嗜酸粒细胞数目增加9倍，近年研究进一步证实IL-3不仅可以增加人类外周血嗜酸粒细胞的数目，还可促使嗜酸粒细胞的ADCC功能和释放能力。IL-3的这些功能可能在过敏性哮喘的气道变应性炎症的嗜酸粒细胞浸润中起一定作用。Allakhverdi Z等研究发现，在大鼠的过敏性哮喘模型中，以反义寡核苷酸阻滞IL-3、IL-5、GM-CSF受体的共同β链可抑制抗原诱导的气道嗜酸粒细胞增多和气道高反应性。
IL-4又称B细胞刺激因子-1（BSF-1），是主要由CD4+T淋巴细胞分泌的一种促进B细胞分化、增殖和活化的细胞因子，在刺激B细胞合成IgE方面具有重要的调节功能，是人体内产生IgE，并使IgE维持一定浓度的重要的细胞因子，并在Th1和Th2细胞因子网络中居中心地位。在过敏性哮喘发病中的作用如下：
（一）诱导IgE产生
特应性患者区别于非特应性患者的基本特点是对于外源蛋白产生IgE抗体的能力。而过敏性哮喘的一个重要特征就是IgE的增高。增强支气管反应性的机制之一是IgE依赖性肥大细胞脱颗粒。通过与高亲和力和／或低亲和力的IgE受体交联，IgE能结合几种炎症细胞，并且过敏原能诱导这些细胞释放出形形色色的前炎症介质和支气管收缩介质。
IL-4在IgE的合成中至关重要。在IL-4基因缺失（IL-4-/-）的小鼠体内，不论是过敏性气管炎症还是支气管反应性，过敏原诱导IgE的升高都强烈依赖于IL-4的存在。小鼠体外实验证实，IL-4是B细胞产生IgE所需要的唯一必需因子。IL-4-/-小鼠的体内实验显示，尽管其B、T细胞发育正常，但不能产生IgE。在人类，除了IL-4外，IL-13也能诱导IgE的产生。Coffman等首先在小鼠实验中证实IL-4可以诱导小鼠B细胞合成IgE。随后Prete等证实IL-4在IL-5、IL-6的协同作用下可以显著增强人类外周血B细胞IgE合成能力的，同时证实INF-γ、INF-α可以显著抑制由IL-4诱导的人类B细胞合成IgE的过程，证实了IgE的合成受到了多种细胞因子的调控。IL-4诱导体内IgE合成的机理尚不清楚，体外研究表明IgE合成需要以下条件：①T淋巴细胞、B淋巴细胞的存在和相互作用；②CD4+细胞（主要是Th2）产生的IL-4；③IL-5、IL-6的参与；④单核/巨噬细胞也参与了IgE合成的调节。Hehir等在对尘螨过敏的过敏性哮喘患者研究中证实，无论是特异性T细胞克隆还是非特异性T细胞克隆，只有表达IL-4 mRNA才能在无外来IL-4的情况下诱导B淋巴细胞的IgE合成。
（二）提高CD23的表达
CD23，即IgE低亲和力受体FcεRⅡ，是一个45kDa的糖蛋白，有两种分子形式：FcεRⅡa和FcεRⅡb，分别由B细胞和单核细胞表达。CD23可插入IgE结合因子（一个可溶性片段）组成多功能分子，调控IgE的合成、B细胞的自分泌生长和胸腺的成熟。研究表明人体IgE的合成主要与B淋巴细胞表面FcεRⅡ的表达增强和sFcεRⅡ的产生过多有关。IL-4除可以增强B淋巴细胞表达FcεRⅡ外，还可加强对FcεRⅡmRNA的转录，促使sFcεRⅡ的合成，从而使体内IgE合成增加。
（三）调节单核吞噬细胞释放细胞因子
单核吞噬细胞参与哮喘发生的基础过程―炎症过程。单核细胞和气管巨噬细胞通过一个IgE特异性的机制被活化并释放出大量的介质以启动和维持支气管的炎症反应。有研究发现，IL-4在体内外均能抑制单核巨噬细胞的功能，抑制单核细胞产生IL-1和TNF-α的水平及其基因表达。Yanagawa等还发现在正常人中，肺泡巨噬细胞产生的前炎症因子IL-6及其mRNA均被IL-4抑制。在过敏性哮喘患者，IL-4对于脂多糖（LPS）激活的单核细胞产生适度的负调节，但对于LPS激活的肺泡巨噬细胞（AM）则不产生作用。
对于正常人的研究显示，IL-4能降低从单核巨噬细胞中产生细胞因子（如IL-1、IL-6、和TNF-α）、氧自由基和金属蛋白酶的水平。这种抑制发生在转录水平，由于细胞的存活力未变，因而抑制作用不是细胞毒作用的结果。
（四）调控Th2细胞的分化及定型
IL-4决定Th2细胞亚群的定型并对Th2细胞因子的产生至关重要。由幼稚T细胞（Th0）向Th2型细胞分化的过程称为定型过程，IL-4是调控该过程的唯一重要的细胞因子。IL-4促进Th2的发育分化，并抑制Th1的效应功能。
（五）诱导血管细胞粘附分子的表达
细胞粘附分子（CAM）近来被认为在过敏性哮喘的炎症过程中发挥重要作用。在诸如哮喘的气管炎症疾病中，吸入的过敏原导致肥大细胞和Th2细胞的活化并释放相关的细胞因子，后者依次诱导气管内皮细胞增加CAM的表达，而CAM潜在地介导白细胞移行、白细胞活化和白细胞-间质细胞的相互作用，特别是嗜酸粒细胞进入气管。IL-4可以提高内皮细胞表面的血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）的表达，以诱导人的嗜酸粒细胞和BAS对内皮细胞的粘附作用。
总之，IL-4在过敏性哮喘发生的各个主要环节均起着重要作用。从分子免疫学角度来看，过敏性哮喘的发生是由于过敏原进入机体激活T细胞，促进T细胞自分泌IL-4。IL-4表达水平的增加，一方面激活B细胞，产生IgE使机体致敏；另一方面决定Th2细胞亚群的定型，促进Th2的分化发育，诱导Th2细胞因子产生；抑制Th1的效应功能，阻碍Th1细胞因子的形成；Th2细胞因子作用于各种炎症细胞，使之产生和释放各种炎症介质，最终导致过敏性哮喘的发生。
IL-4已成为哮喘治疗的靶目标，动物实验显示抗IL-4抗体可减轻气道高反应性，目前也在开发人化抗IL-4抗体，但最有发展前途的是可溶性IL-4受体拮抗剂，已有研究证实可溶性IL-4受体阻断IL-4治疗哮喘是有效而安全的，有望成为哮喘治疗的一个新途径。
IL-5（IL-5）主要由CD4+T细胞产生，其作用靶细胞谱相对较广，主要为B细胞、T细胞和嗜酸粒细胞（嗜酸粒细胞）。目前的研究证实，IL-5在过敏性哮喘发病中具有极为重要的作用，突出表现在以下三个方面：①协同IL-4刺激B细胞合成IgE；②诱导嗜酸粒细胞的终末期分化、移行及活化；③抑制嗜酸粒细胞凋亡，延长其存活期。哮喘发作时气道粘膜中表达IL-5细胞数显著高于正常水平，并与浸润粘膜组织的嗜酸粒细胞数呈明显的正相关关系。有资料显示，哮喘症状发作时BALF中的IL-5水平增高，而当症状缓解后IL-5即随之下降。急性发作期及缓解期过敏性哮喘患者血清IL-5水平明显高于正常对照组，发作期明显高于缓解期。并且IL-5与嗜酸粒细胞阳离子蛋白（ECP）水平和可溶性IL-2受体均有显著的正相关。这些结果说明IL-5可激活嗜酸粒细胞，参与哮喘急性发作过程，并可能与哮喘气道慢性炎症的持续存在有关。
（一）IL-5对嗜酸粒细胞的作用
Shi等为了研究IL-5对气道内嗜酸粒细胞浸润的影响，采用局部气管滴入重组IL-5，滴入前后进行支气管肺泡灌洗和粘膜活检，发现滴入IL-5后BALF和活检组织中嗜酸粒细胞显著增加；IL-5使嗜酸粒细胞活性明显增强，抗IL-5和GM-CSF单抗均可部分阻断嗜酸粒细胞活力，两种单抗同时应用时可完全阻断嗜酸粒细胞活性，过敏性哮喘患者外周血和痰中嗜酸粒细胞活性增加依赖于IL-5和GM-CSF的共同作用；过敏原刺激使过敏性哮喘患者支气管粘膜、BALF及外周血单核细胞IL-4、IL-5和GM-CSF的mRNA的表达增加，IL-5mRNA表达与哮喘严重程度和末梢血嗜酸粒细胞计数、ECP水平呈正相关。哮喘急性发作时，外周血单个核细胞IL-5mRNA增加时，血清ECP浓度也增加，糖皮质激素治疗后症状缓解，最大呼气流速恢复，IL-5mRNA表达和ECP水平下降；IL-5促进嗜酸粒细胞产生过氧化物阴离子，特别是IL-5使低密度的嗜酸粒细胞产生过氧化物阴离子明显增加，IL-5作用于哮喘者的造血系统促使骨髓嗜酸粒细胞成熟并释放入外周血；轻度过敏性哮喘患者经过敏原刺激后6小时，在支气管活检组织和BALF中嗜酸粒细胞活化趋化因子mRNA的表达均增加。
（二）IL-5对气道炎症的影响
Nakajima等研究了致敏小鼠气道迟发相变态反应过程中，CD4+细胞和IL-5对抗原引起嗜酸粒细胞浸润的影响。他们发现当小鼠预先注射抗L3T4单抗去除体内CD4+细胞后，抗原刺激所引起的气道嗜酸粒细胞浸润大为减少；而以同样的方法用抗Lyt-2单抗去除CD8+细胞则对气道嗜酸粒细胞浸润毫无影响。而抗IL-5单抗也强烈抑制嗜酸粒细胞的浸润作用，IL-5对气道嗜酸粒细胞浸润具有明显的调节作用，不仅仅反映在抗IL-5单抗的抑制作用，而且在致敏小鼠腹腔注射重组mIL-5后可导致气道中大量嗜酸粒细胞浸润。在过敏性哮喘患者，当其呼吸道给予抗原刺激48小时后即可于BALF中检测到大量的IL-5和嗜酸粒细胞，而且IL-5水平与嗜酸粒细胞数及其释放的多种毒性蛋白呈明显的正相关；而正常人给予相似的抗原刺激后BALF中IL-5和嗜酸粒细胞均无增加。这些资料提示，哮喘迟发相变态反应使嗜酸粒细胞聚集到气道，释放颗粒蛋白，引起气道损伤，导致气道高反应性，嗜酸粒细胞活化后还可以释放血小板活化因子等脂类介质。这些脂类介质除了能趋化多种炎性细胞聚集到气道外，还能直接导致气道高反应性。IL-5还可以激活其它炎症细胞，促使其释放炎性介质。
IL-6（IL-6）亦称B细胞刺激因子-2（BSF-2）或B细胞分化因子（BDF）。现已证实IL -6是一种具有广泛生物学活性的多功能的细胞因子，主要由T淋巴细胞、单核／巨噬细胞、内皮细胞产生，其在过敏性哮喘发病中的主要功能是促进B淋巴细胞的后期成熟过程中起重要调节作用，是诱导B淋巴细胞分泌IgM、IgG、IgE和IgA的必需细胞因子之一。研究表明IL-6本身不能单独促进B淋巴细胞的增殖，但可以作用于分化成熟的B淋巴细胞，协同IL-4、IL-13、IL-5促进人体内IgE合成的调节过程。Vercali等发现应用IL-6拮抗剂或抗IL-6抗体均可以显著地抑制由IL-4诱导的B淋巴细胞IgE合成过程，提示了IL-6在IL-4依赖性的IgE合成中起重要作用。国内陈萍等研究证实在变应性哮喘的发作期，外周血单个核细胞中的IL-6mRNA表达水平显著增强，同时嗜酸粒细胞活化增加，肺通气功能检测证实，气道阻塞的程度与体内的IL-6基因转录增强有关。研究表明，IL-4、IL-5、IL-6、IL-13在促进B淋巴细胞分泌IgE的过程中各自担任了不同的作用。Kishimoto在总结了大量的资料后认为IL-5主要参与了促进B淋巴细胞的分化和增殖，促使已接受抗原信息的B淋巴细胞分化成抗体合成细胞；IL-4和IL-13的主要功能是激活B淋巴细胞（抗体合成细胞），并特异性的启动IgE合成的早期信号（Early IgE specific switching signal）；IL-6增强B淋巴细胞的终末分化，放大IgE合成的信号，促使B淋巴细胞成熟为高效合成IgE的细胞，并最终分泌IgE。
IL-8（IL-8）是属于趋化因子家族的细胞因子，过去曾称为粒细胞趋化蛋白（CCP）和中性粒细胞激活因子（NAF），分子量为8～10kDa。产生IL-8的细胞很多，主要由单核／巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸粒细胞、T淋巴细胞、内皮细胞、上皮细胞和成纤维细胞等。IL-1α、β，肿瘤坏死因子（TNF-α、β），脂多糖（LPS），植物血凝素（PHA）均可诱导IL-8的产生，但不同的细胞对各种诱生剂的反应不同。IL-8通过靶细胞上的特异性IL-8受体对靶细胞产生生物学效应。中性粒细胞、嗜酸粒细胞、T淋巴细胞、单核细胞、嗜碱粒细胞表面均有IL-8受体表达。IL-8趋化上述细胞到达炎症部位引起炎症和变态反应。
有研究报道，过敏性哮喘患者痰液、鼻腔灌洗液及支气管肺泡灌洗液中IL-8水平明显高于正常人和过敏体质而无哮喘者，且近期常发作者高于近期少发作者；正在发作者高于处稳定期者；过敏体质组与正常组无明显区别。臭氧和鼻病毒感染诱发哮喘症状时，肺泡灌洗液中IL-8浓度明显升高，说明IL-8与哮喘关系密切。过敏性哮喘患者体内IL-8主要来源于支气管上皮细胞、肺泡巨噬细胞、肥大细胞及嗜酸粒细胞。IL-8引起气道反应性增高及哮喘发作的机制主要有：①趋化中性粒细胞及T淋巴细胞在气道粘膜聚集。②激活中性粒细胞发生脱颗粒及呼吸爆发反应。③趋化嗜酸粒细胞在气道粘膜聚集、浸润。④具有组胺释放因子的作用。⑤引起呼吸膜的B透性增加。
IL-9（IL-9）主要由活化的CD4+T细胞产生，近年来多项研究证实IL-9在哮喘的发病中起着重要作用。Temann UA等证实，IL-9转基因小鼠肺组织淋巴细胞、嗜酸粒细胞浸润、气道上皮细胞增生、粘液分泌增加、肥大细胞增生。低表达IL-9的B6小鼠经气管滴入IL-9后其BAL中嗜酸粒细胞数及血清中IgE明显升高，且IL-9可在体内外诱导IL-5Rα表达。Shimbara A等研究发现，过敏性哮喘患者气道表达的IL-9mRNA较慢性支气管炎、结节病、特应性及正常对照者明显增高，过敏性哮喘患者IL-9免疫活性细胞数较其它组增多。尽管各组表达的IL-9R mRNA水平无差别，过敏性哮喘患者IL-9R免疫反应性较对照组明显增高。并且IL-9mRNA表达水平与FEV1和气道反应性明显相关。McLane MP等研究发现，与对照组相比，过敏原刺激后IL-9转基因鼠表现较强的嗜酸粒细胞气道炎症、血清总IgE升高及气道高反应性。IL-9刺激气道上皮细胞释放T细胞化学趋化因子IL-16及RANTES，促进粘液合成及分泌，并以剂量依赖式刺激中性粒细胞释放IL-8。IL-9还可诱导气道上皮细胞表达CC趋化因子，趋化嗜酸粒细胞聚集，上调气道上皮细胞粘蛋白基因的表达。但也有研究结果显示，IL-9在致敏小鼠对过敏原诱导的Th2细胞反应不是必需的。该研究证实，IL-9敲除小鼠和相应的野生型小鼠出现相同程度的嗜酸粒细胞炎症和气道高反应性。杯状细胞增生和IgE的产生也未受影响。并且，两者支气管肺泡灌洗液中IL-4、IL-5、IL-13的水平也相当。IL-9在过敏性哮喘发病中的作用还有待更深入的研究。
人IL-10（hIL-10）是一种具有多功能、作用强的免疫抑制因子，主要由CD4+T细胞（Th0、Th1、Th2）以及CD8+T细胞、单核／巨噬细胞、激活的B淋巴细胞产生。目前研究认为IL-10是一种抗炎因子，在过敏性哮喘发病机制的调节中具有对机体有利的作用，可以直接或通过对抗原递呈细胞的抑制来控制过敏原导致的特异性免疫反应的早期阶段。而IL-10水平降低则可诱导哮喘发病。研究证实，过敏性哮喘患者支气管肺泡灌洗液中IL-10的浓度及其mRNA表达均低于正常人，用过敏原激发过敏性哮喘患者后，发现过敏性哮喘患者痰中细胞IL-10表达显著减少,且表达量与痰中嗜酸粒细胞计数呈负相关。IL-10的生物学为活性包括：
（一）抑制细胞因子的合成
IL-10对细胞因子合成抑制的现象首先是在小鼠T细胞的研究中发现，研究证实这种抑制活性主要针对经抗原提呈（antigen presentation, AP）而激活的T细胞的细胞因子的分泌，体外研究表明mIL-10可抑制Th1类细胞因子IL-2、IL-3、LT、IFN-γ、GM-CSF。而hIL-10除可抑制Th1细胞因子的分泌外，还可抑制AP或mAb3所致的Th0、Th1、Th2淋巴细胞克隆增殖和细胞因子分泌。其机制与IL-10可抑制单核细胞／巨噬细胞膜表面的组织相容性Ⅱ类抗原表达进而抑制AP过程有关。
（二）对炎性细胞的直接抑制作用
IL-10对炎性细胞如单核细胞／巨噬细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞的激活、细胞因子释放有直接抑制作用。IL-10可有效抑制单核细胞／巨噬细胞在LPS或IFN-γ刺激下产生的IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF、G-CSF等前炎因子的释放，增加抗炎因子IL-1ra的表达，外源性IL-10还可抑制内源性IL-10的生成和释放。IL-10对IFN-γ、IL-13、IL-4诱导的单核细胞／巨噬细胞膜表面蛋白MHCⅡ、ICAM-1、B7.1（CD80）、B7.2（CD86）表达有抑制作用；体外研究发现IL-10可抑制肥大细胞激活和释放TNF-α和IL-6。IL-10可抑制嗜酸粒细胞在LPS诱导下的活化和细胞因子分泌，抑制IL-2诱导的NK细胞分泌IL-2、TNF-α。
IL-10主要在以下几个方面对过敏性哮喘气道炎症的发展起着负调节作用：①抑制AP：T细胞活化增殖需由MHC分子提供的抗原片段与TCR／CD3结合产生的第一活化信号及B7与CD28结合产生的第二信号。IL-10对MHCⅡ和B7在抗原诱导下的表达均有较强的抑制作用，进而抑制AP和T细胞活化、增殖、CD25表达和细胞因子分泌。②诱导T细胞不应答：③对过敏性哮喘患者气道主要炎症细胞的直接抑制作用：IL-10对单核细胞／巨噬细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞的激活、细胞因子释放有直接抑制作用。
IL-12（IL-12）主要由单核－巨噬细胞、B淋巴细胞、肥大细胞及树突状细胞产生，是由相对分子量分别为35kDa和40kDa的两个亚基通过二硫键连接起来的异源二聚体，相对分子量为70kDa。IL-12的主要功能是促使Th0（CD4+）细胞向Th1细胞分化，抑制其向Th2细胞分化。体外实验表明，过敏原可导致CD4+细胞分化为Th2细胞，分泌高水平的IL-4和低水平的IFN-γ。而过敏原与IL-12共同作用使CD4+细胞分化为Th1细胞，分泌高浓度的IFN-γ，不分泌IL-4。用半抗原-蛋白结合物免疫小鼠，再用IL-12处理，可抑制IL-4诱导的Th2细胞的生成和抗体的产生，同时分泌IFN-γ的Th1细胞数增加，而抗IL-12抗体可抑制这种反应。IL-12通过促进纯真型T细胞分化为Th1细胞；在对特异性抗原进行应答过程中，发挥协同刺激功能，诱导分化后的Th1细胞产生大量的IFN-γ；促进IFN-γ产生型的记忆Th1细胞的分化等作用而激发机体的Th1型细胞免疫应答。IL-12诱导Th1细胞的产生能力通过IFN-γ的作用而得到加强，IL-12本身又能诱导IFN-γ的产生，故而在此形成一个正反馈调节，加强了Th1的细胞应答反应，抑制了Th2型的体液免疫应答。
IL-12在过敏性哮喘的发病机制中起重要作用，研究表明过敏性哮喘患者血清IL-12水平显著低于健康者，支气管粘膜中IL-12mRNA＋细胞数也显著少于健康者，伴随支气管肺泡灌洗液中嗜酸粒细胞增加，并与血清中IgE水平呈负相关。激素治疗后，对激素敏感的患者在临床症状改善的同时支气管粘膜中IL-12mRNA＋细胞数较治疗前及未治疗组显著增加，并与肺功能的改善相关，而激素抵抗型患者IL-12mRNA＋细胞数无改变。过敏性哮喘患者PBMC经抗原刺激后IL-12的生成量也显著低于健康者。众多研究表明Th1／Th2细胞间的失衡，Th1型细胞因子如IFN-γ的减少，Th2型细胞因子IL-4、IL-5、IL-13的增多是哮喘发病的关键机制。说明过敏性哮喘患者体内IL-12生成不足是哮喘发病的重要原因之一。
由于过敏性哮喘患者体内IL-12水平降低并与哮喘发病有关，许多研究探讨IL-12用于治疗哮喘的可行性并取得较好的结果。研究表明，无论在致敏同时还是致敏后给予rIL-12，均可抑制过敏原或乙酰胆碱诱发的AHR，并呈剂量依赖性。不同剂量IL-12均可使气道内嗜酸粒细胞数显著降低及巨噬细胞显著升高，且不受给予IL-12时间早、晚的影响。高剂量可使气道内淋巴细胞和中性粒细胞减少。气道内给予IL-12亦可使过敏原激发的AHR降低，气道炎症减轻，而无明显的不良反应。IL-12抑制嗜酸粒细胞向气道浸润的机制一方面是通过抑制其趋化因子如IL-5的产生，另一方面通过直接抑制嗜酸粒细胞的活性及抑制血管内皮细胞上粘附分子的表达，阻止嗜酸粒细胞与血管内皮细胞粘附。致敏小鼠经IL-12处理后，再经过过敏原激发，其外周血及BAL中IL-4、IL-5水平显著降低，IFN-γ水平升高，伴随肺组织中IL-4mRNA＋、IL-5mRNA＋细胞数减少，IFN-γmRNA＋细胞数增加，且与IL-12的剂量呈正相关。高剂量的IL-12还可降低致敏小鼠血清中特异性IgE和特异性IgG1，特异性IgG2α水平显著升高。其机制可能为在致敏同时给与IL-12可使过敏原诱导B细胞向分泌IgG2α方向转化。
十一、IL-13
IL-13为多效性细胞因子，分子量为12kD，主要由Th2细胞产生，Th1细胞也可合成。特异性抗原或多克隆刺激剂均可诱导其合成，IL-13的生物学作用与IL-4相似，但不能引起T细胞和B细胞反应，IL-13可独立于IL-4参与IgE合成的调节，并在过敏性哮喘发病的其它环节中起重要作用。
（一）IL-13在IgE合成中的作用
IL-13在人B细胞增殖分化和分泌免疫球蛋白中发挥作用，促进抗IgM或抗CD40激活的人B细胞脱氧核苷酸合成，引起细胞增殖，强烈诱导B细胞表达CD23，上调MHCⅡ类抗原sIgM和CD72的表达，在激活CD4+T细胞的存在下诱导IgM、IgG的产生，诱导免疫球蛋白重链的类型转换到IgG4、IgE，抗IL-4抗体不能阻断其诱导活性。在速发型过敏反应的儿童，其血浆凝胶特异性IgE抗体和IL-13mRNA水平明显较非速发型过敏反应的对照组高。转染IL-13片段的IL-4基因敲除大鼠的血浆IgE水平是对照组10～100倍，而其它Ig亚型无差异，提示IL-4在IL-13的IgE诱导合成活性中是不必要的。
（二）IL-13在哮喘中的作用
通过建立IL-13转基因阳性小鼠发现其肺泡灌洗液中IL-13及肺组织中IL-13mRNA含量升高，大小气道及周围组织出现炎症反应，嗜酸粒细胞大量聚集、单核细胞浸润，气道上皮细胞增生，酸性和中性粘液过度分泌，气道上皮下层纤维化显著，嗜酸粒细胞趋化因子（eotaxin）蛋白及其mRNA大量出现，出现显著的气道阻塞及气道高反应性，提示IL-13参与过敏性哮喘的病理生理过程。非致敏小鼠每天气道给予rIL-13，72h后出现气道高反应性，肺泡灌洗液中嗜酸粒细胞增多，血清总IgE增加，气道粘液分泌增多等症状。在实验性小鼠哮喘模型中，阻滞IL-4并不能充分抑制哮喘症状的发展，而阻滞IL-13完全取消小鼠气道高反应的形成。
Humbert发现过敏性哮喘及非过敏性过敏性哮喘患者气道粘膜组织均有IL-13mRNA高表达，与β-肌动蛋白、气道粘膜下单位面积嗜酸粒细胞计数显著正相关。糖皮质激素依赖或抵抗型患者气道IL-13mRNA表达阳性细胞数较糖皮质激素敏感型明显增高，且治疗前后IL-13mRNA水平无明显改变。IL-13通过以下机制参与哮喘发病：①促进IgE的合成，已如前述；②诱导T细胞向Th2细胞分化，支持Th2细胞因子（IL-4、IL-5、IL6等）的表达，并抑制Th1细胞IL-12、IFN-γ的产生；③促进嗜酸粒细胞聚集，IL-13通过增加血管内皮细胞粘附分子ICAM-1的表达，导致支气管粘膜嗜酸粒细胞的选择性聚集。IL-13还可通过刺激eotaxin的产生发挥作用；刺激肺成纤维细胞增殖，参与气道重建。有研究发现，所有成纤维细胞均表达不同形式IL-13受体，与IL-13结合后引起自身β1-整合素、VCAM-1、IL-6、MCP-1、eotaxin、IL-8等因子的分泌增加，引起炎性细胞的募集、归巢、活化及纤维细胞增生，参与哮喘发病和气道重建；哮喘气道炎症时杯状细胞增生的标志之一是粘液素mRNA及其蛋白的表达，IL-13在此表达过程中起着极为重要的作用。IL-13还可引起NF-κB、活化蛋白-1的过度表达，诱导人外周血单核细胞糖皮质激素受体数目增加而亲和力降低，使细胞对激素产生的免疫抑制作用不敏感，参与糖皮质激素依赖或抵抗型哮喘的发病。
基于IL-13在哮喘发病中的作用，Blease K等研究发现，抗IL-13抗体中和IL-13的作用可明显减轻过敏原诱导的小鼠气道高反应性、胶原沉积及杯状细胞增生，相同时间内中和IL-4的作用未能取得相同的结果，显示IL-13可作为哮喘治疗的靶目标。
十二、IL-16
IL-16（IL-16）主要由活化T细胞产生，是仅有的一种组胺刺激后外周血淋巴细胞可以分泌的淋巴细胞趋化粘附分子。此外，支气管上皮细胞可表达IL-16mRNA及蛋白，组胺、IL-1β、TNF-α刺激后24小时呈剂量依赖性增加。嗜酸粒细胞与GM-CSF共育24小时后也可释放IL-16。研究发现该因子除对CD4+T细胞有趋化作用外，对CD4+单核细胞、嗜酸粒细胞也有趋化作用，并能诱导人静止T淋巴细胞表达IL-2R及上调MHCⅡ类分子，参与哮喘发病极早期调节，调节时段早于IL-4、IL-5、IL-13等其它细胞因子，在哮喘防治中具有重要作用。
（一）IL-16在过敏性哮喘中的作用
有研究发现，卵白蛋白（OVA）致敏后小鼠气道上皮即开始表达IL-16，反复吸入OVA激发可使气道组织中IL-16明显升高，并在肺泡灌洗液中出现。激发时使用IL-16单抗，可明显抑制OVA特异性IgE的上升及气道高反应性发生，对气道或BALF中嗜酸粒细胞数无明显影响，显示IL-16参与小鼠哮喘模型中气道高反应性的产生和IgE的上调。Cruikshank等研究发现过敏性过敏性哮喘患者经过敏原激发6小时，BALF中主要的淋巴细胞化学趋化因子是IL-16，其产生的时间点早于其它来源于CD4+T细胞的Th2型细胞因子如IL-4、IL-5等，提示IL-16参与了哮喘发病极早期的调节。另有研究发现，过敏性哮喘患者气道内表达的IL-16较正常人与过敏性非哮喘组明显上升。即使在哮喘稳定期，气道内IL-16阳性细胞数也明显增多，说明这种上调不是过敏特有，而与哮喘密切相关。
（二）IL-16参与哮喘发病的机理
慢性气道炎症是过敏性哮喘的基本病理改变，其基本特征是气道大量CD4+细胞浸润，包括CD4+T淋巴细胞、CD4+单核细胞、CD4+嗜酸粒细胞等，浸润的程度与气道高反应性及其它哮喘症状密切相关。IL-16的受体就是CD4分子，10-12～10-11mmol/L的IL-16与CD4分子结合就可诱导CD4+细胞包括T淋巴细胞、嗜酸粒细胞、单核细胞游走应答，导致CD4＋细胞的迁移，反应程度与细胞表面表达的CD4的数量相关。IL-16除直接引起CD4+细胞在气道内聚集外，还可作为生长因子刺激CD4+T细胞进入G1期，促进其繁殖，诱导CD4+细胞IL-2R、MHCⅡ表达，从而驱动CD4+细胞对IL-2的应答，使其活化，释放多种细胞因子如IL-4、IL-5等在哮喘炎症反应的发生发展过程中发挥重要作用。另一方面，当嗜酸粒细胞、CD4+T细胞被募集到过敏性哮喘患者的呼吸道之后，又成为IL-16的重要来源，显然具有一种循环效应。
根据目前的推测，过敏原的侵入首先可以诱发气道内CD8+T淋巴细胞、支气管上皮细胞分泌IL-16，然后进一步引起气道内CD4+的细胞趋化和活化，导致气道炎症形成，参与哮喘发病极早期的调节，其调节时段早于IL-4、IL-5、IL-13等其它细胞因子，从而在哮喘的发病机制中具有重要作用。已有研究报道，使用IL-16抗体成功抑制了哮喘小鼠气道高反应的发生。抗IL-16单抗能明显抑制局部CD4+T、巨噬细胞等炎性细胞的浸润聚集，从而为哮喘治疗提供了一个新的靶目标。
十三、IL-18
IL-18又名γ干扰素诱导因子，分子量为18～19kDa，可由巨噬细胞、T细胞、B细胞产生。诱导IFN-γ的产生是IL-18最重要的生物学作用。IL-18与IL-12的协同作用，可提高鼠Th1克隆细胞的IFN-γ的产生。其机理是IL-12可促进IL-18受体的表达，而只有在其受体表达后IL-18才有诱导IFN-γ产生的生物学作用。此外，IL-12与IL-18可能有共同的胞内信号通道，尤其是在影响IFN-γ基因mRNA转录这一水平上，IL-12可能参与了转导激活因子（STAT）信号传导通道的激活。IL-18在哮喘中的作用包括：
（一）IL-18在哮喘中的保护作用
有研究发现，IL-18和IL-12合用可抑制过敏性哮喘小鼠的血清IgE水平、气道高反应性和气道嗜酸粒细胞浸润。IL-18和IL-12合用对IgE的高度抑制作用和降低气道嗜酸粒细胞浸润是通过IFN-γ依赖的机制来调节的，而降低气道高反应性则与降低Th2细胞产生IL-4和IL-5有关。IL-18和IL-12协同抑制气道炎症的原因可能为：①虽然IL-18本身不能诱导Th1细胞表型的分化，但可提高IL-12诱导的Th1细胞的分化和抑制Th2细胞的免疫应答；②IL-18可增加IL-12诱导的IFN-γ的产生；③IL-12可上调IL-18R的表达，从而刺激IL-18介导的反应。Kodama J研究发现，IL-18缺陷小鼠的肺中嗜酸粒细胞明显高于对照组的野生型小鼠。IL-18缺陷小鼠腹腔注射重组IL-18可将这些变化降低到对照组一样的水平。
（二）IL-18对哮喘气道炎症的促进作用
而Kumano研究结果与上述结果相反，他发现IL-18对抗原诱导的嗜酸粒细胞聚集有剂量依赖关系。同时IL-18不影响IL-5的产生，但可提高抗原诱导的IFN-γ和TNF-α的产生。抗TNF-α抗体可部分阻止抗原诱导的致敏小鼠粘膜嗜酸粒细胞的募集。实验提示IL-18促进气道粘膜嗜酸粒细胞的聚集部分是通过增加致敏动物的抗原诱导的CD4+T细胞产生TNF-α来实现的。
&&&&&&& &&&&&&&十四、IL-19 、IL-20、IL-22、IL-24和IL-26
IL-19、IL-20、IL-22、IL-24和IL-26等是一组与IL-10相关的细胞因子，这些细胞因子与IL-10均有一定的同源性，这些细胞因子将在过敏性哮喘的治疗中担任不同角色。此外IL-25也参与了过敏性哮喘的发生机制的调节。有关这些细胞因子的详细资料可参见免疫药理学一章。
十五、趋化因子
趋化因子是一系列分子量为8～10kD的可溶性蛋白，根据趋化因子氨基酸序列中前2个半胱氨酸残基的排列方式，将趋化因子分为C、CC、CXC、CX3C四个亚家族，目前已发现了50余种人类的趋化因子，其中CXC和CC亚族与哮喘发病关系较为密切。根据1999年召开的Keystone Chemokine大会上提出的新的命名方案，将4类趋化因子分别命名为CCL1-CCL27、CXCL1-CXCL14、CX3CL1、XCL1和XCL2。CXC趋化因子，又称α趋化因子，它的两个半胱酸残基被另一个氨基酸分隔，含CXCL1（GRO-1）、CXCL8（IL-8）、CXCL4（PF4）、CXCL2（MIP-2α）、CXCL3（MIP-2β）、CXCL10（IP-10）等成员。CC趋化因子亦称β趋化因子，在其结构中有2个相邻的半胱氨酸残基，β亚家族已发现的成员有CCL2（MCP-1）、CCL-8（MCP-2）、CCL7（MCP-3）、CCL3（MIP-1α）、CCL4（MIP-1β）、CCL5（RANTES）、CCL1（eotaxin）及CCL1（I-309）等。单核细胞和组织巨噬细胞是CC趋化因子的主要来源，可分泌eotaxin、MDC、MCP-1等。淋巴细胞是RANTES、I-309、MIP-1α、MIP-1β的细胞来源，嗜酸粒细胞表达MIP-1αmRNA。培养的人气道平滑肌细胞可分泌RANTES、eotaxin。内皮细胞受TNF-α、IL-1β和IFN-γ刺激时，可释放eotaxin，成纤维细胞则分泌RANTES、eotaxin。
趋化因子受体蛋白为G蛋白偶联蛋白，趋化因子与受体结合后，活化的受体通过G蛋白的α亚单位催化GDP生成GTP，导致α亚单位βγ的解离，再由βγ亚单位活化磷酸肌酸特异的磷脂酶C，引起IP3和二酰基甘油在胞内积聚，这些物质分别引起Ca2+浓度的迅速升高、内流和PKC瀑布式活化，从而诱发一系列生理病理反应。趋化因子可通过受体介导引起粒细胞、单核／巨噬细胞及淋巴细胞的趋化性迁移和活化，在广泛的急慢性炎症反应和免疫调节中发挥重要作用。
（一）趋化因子的生物学效应
趋化因子在激活淋巴细胞、嗜酸粒细胞，诱导其迁移、粘附和建立化学趋化梯度的过程中起着重要作用。MIP-1α已经被定位于淋巴结中的内皮层，与内皮层的蛋白多聚分子结合，触发T细胞，特别是CD8+T细胞与VCAM-1粘附，使之能粘附于内皮层并迁移。RANTES对嗜酸粒细胞的趋化功效为MIP-1α的2～3倍，RANTES和MIP-1α诱导细胞松弛素B处理的嗜酸粒细胞释放阳离子蛋白。将RANTES注入狗的皮肤，可诱导嗜酸粒细胞和单核细胞浸润，它能上调嗜酸粒细胞膜上CD11b／CD18的表达，表现出呼吸爆发效应。eotaxin和eotaxin-2、MCP-2、MCP-3、MCP-4是嗜酸粒细胞的选择性趋化剂，诱导后者表达α4和β1整合素。IL-5与RANTES、eotaxin协同作用，在过敏性反应中促进嗜酸粒细胞从骨髓中释放，而局部释放RANTES和eotaxin则募集嗜酸粒细胞到组织中。
RANTES是记忆T细胞的体外趋化剂，MIP-1α为CD8+T细胞的趋化因子，MIP-1β不但对CD4+T细胞有趋化作用，而且促进CD8+T细胞粘附于VCAM-1，MCP-1～4能诱导T细胞迁移，IP-10可作用于单核细胞。CC类趋化因子MIP-1α、RANTES、eotaxin、MCP-1、MCP-3与MCP-2刺激人嗜碱粒细胞脱颗粒，释放高水平的组胺、白三烯。
IL-8是中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸粒细胞及单核细胞的趋化因子和激活剂，诱导中性粒细胞形态改变，细胞内储存的颗粒中的酶及蛋白出胞。IL-8亦可激活5-脂质加氧酶，生成LTB4和5-HETE。中性粒细胞与2mM的嗜酸性颗粒主要碱性蛋白（MBP）共同孵育1小时后，上清液中IL-8的蛋白含量明显增加伴IL-8 mRNA的稳定性延长。MBP的促IL-8释放的活性可被放线菌素D阻断，提示MBP是促中性粒细胞释放IL-8的选择性趋化因子，在转录及转录后水平发挥作用。
（二）趋化因子在哮喘中的作用
气道嗜酸粒细胞、T细胞等炎性细胞浸润是过敏性哮喘的基本病理特征，CC趋化因子eotaxin、RANTES、MCPs、MIP-1及MDC在趋化炎性细胞到气道的过程中具有重要作用。小鼠受过敏原刺激后eotaxin mRNA在肺部表达明显增加，且eotaxin的含量与肺组织中的嗜酸粒细胞数量成正比。使豚鼠吸入eotaxin的气雾剂，可见其气道中有大量嗜酸粒细胞浸润。破坏小鼠eotaxin基因可以抑制过敏原介导的早期嗜酸粒细胞聚集；用特异性抗体封闭eotaxin亦可明显减少嗜酸粒细胞对肺部的浸润。过敏性哮喘患者支气管活检组织eotaxin mRNA表达增加，且BALF和痰液中的eotaxin含量高于正常人。可溶性eotaxin亦能在过敏性哮喘患者血清中检测出，且其浓度与疾病的严重程度尤其是哮喘急性发作密切相关。RANTES是一种强大的嗜酸粒细胞趋化因子，过敏性哮喘患者BALF中RANTES水平比正常人高，且其高低与BALF中嗜酸粒细胞数量成正比，RANTES的受体拮抗剂能显著抑制淋巴细胞和嗜酸粒细胞聚集。体外实验发现RANTES能使嗜酸粒细胞表达CD11b/CD18上升并促进嗜酸粒细胞阳离子蛋白分泌，并引起嗜酸粒细胞呼吸爆发。MCP-1在哮喘气道上皮和BALF中高表达，能趋化、激活嗜碱粒细胞和肥大细胞，促进其释放大量组胺和白三烯，可能参与哮喘的速发相变态反应。MCP-4是一种嗜酸粒细胞、单核细胞、T细胞和嗜碱粒细胞的趋化因子，新近发现MCP-5亦是一种嗜酸粒细胞趋化因子。MIP-1α主要趋化CD8+T细胞而MIP-1β主要趋化CD4+T细胞。MIP-1α同时还是一种嗜酸粒细胞趋化因子，该作用较弱。它还能诱导嗜酸粒细胞阳离子蛋白分泌。MDC除能趋化巨噬细胞外，还是嗜酸粒细胞和Th2细胞趋化因子。MDC的特异性抗体能抑制气道高反应和嗜酸粒细胞对肺间质的浸润，但对气道腔内的嗜酸粒细胞无影响。
CXC亚族趋化因子IL-8能强烈趋化中性粒细胞，过敏性哮喘患者在接受局部抗原激发时，IL-8水平与中性粒细胞相关联。过敏性哮喘患者气道上皮层中IL-8与GM-CSF共表达增强，在重症过敏性过敏性哮喘患者血清中可检测到游离的IL-8，而在正常对照组及轻～中度过敏性过敏性哮喘患者中却未检测出，提示IL-8可能是重度哮喘的标志之一。有实验发现IL-8也是一种嗜酸粒细胞趋化因子，在哮喘嗜酸粒细胞气道炎症中起协调放大作用。
十六、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子
粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）是一种能在干细胞、祖细胞、和成熟细胞等不同层次增强中性粒细胞、单核-巨噬细胞、嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞的增殖、趋化和吞噬功能的造血因子。已经证实人类中性粒细胞、嗜酸粒细胞、单核-巨噬细胞、嗜碱粒细胞和骨髓的各种造血细胞均可以表达GM-CSF受体。近年来发现GM-CSF在过敏性哮喘的免疫学发病机制中具有重要作用，是参与气道变应性炎症调节的重要细胞因子。
GM-CSF主要通过延长嗜酸粒细胞的存活参与哮喘气道炎症的形成，有研究显示，GM-CSF在延长嗜酸粒细胞存活中起主要作用。GM-CSF除可以刺激嗜酸粒细胞的增殖和延长嗜酸粒细胞的寿命外，还可促进嗜酸粒细胞表达GM-CSF mRNA和诱导嗜酸粒细胞活化，并促使嗜酸粒细胞释放气道上皮毒性物质和炎性介质参与气道变应性炎症的调控。Kato等的研究证明，给过敏性哮喘患者吸入过敏原并诱发哮喘反应后，支气管肺泡灌洗液中的GM-CSF浓度较激发前和正常人明显增高，同时气道内的嗜酸粒细胞数目也明显增加，两者呈正相关。GM-CSF还可协同VCAM-1活化嗜酸粒细胞，促进超氧阴离子的产生。
近年来的研究提示GM-CSF对单核－巨噬细胞、中性粒细胞和嗜碱粒细胞的作用也参与了过敏性哮喘的调节。GM-CSF可以刺激单核-巨噬细胞表达CD23，提示了GM-CSF可能借助单核－巨噬细胞的低亲和力IgE受体参与了变应性炎症。GM-CSF还可促进单核－巨噬细胞合成多种细胞因子和ADCC效应。GM-CSF对中性粒细胞的作用是多重性的，包括刺激增生、延长寿命、引起炎区的趋化、增强ADCC活性、增加细胞表面粘附分子的表达和促进释放多种炎性介质及细胞因子。已知中性粒细胞可以释放血小板激活因子、LT、前列腺素，这些炎性介质均在哮喘的发病机制中有重要作用。
十七、组胺释放因子
组胺释放因子（HRF）是一组较为重要的可促进嗜碱／肥大细胞释放的细胞因子，其中趋化因子家族是最主要的组胺释放因子，其在过敏性哮喘的发病机制中具有较为重要的作用。动物实验证明，豚鼠、兔子、大白鼠和狗的淋巴细胞均具有合成组胺释放因子的能力。初期研究认为人的组胺释放因子仅由T淋巴细胞产生，近年来逐渐发现B淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、血小板、血管内皮细胞和RPMI细胞均可合成释放组胺释放因子，其中B淋巴细胞的释放量最大。
（一）理化特征
由于组胺释放因子可来自不同的细胞，推测其具有异质性，实验也表明，中性粒细胞释放的组胺释放因子和单核细胞释放的组胺释放因子的生物活性并不相同。Batza等已成功地从单核细胞的培养液中分离出三种构造不同的组胺释放因子，其分子量分别为8～10kD、15～17kD和40kD，其中8～10kD的组胺释放因子活性最强，因此也研究得较为详细，最初发现这种8～10kD的组胺释放因子与分子量为9kD的结缔组织激活肽－Ⅲ（CTAP-Ⅲ）及其分解产物中性粒细胞激活肽－2（NAP-2）极为相似，现在发现CTAP－Ⅲ和NAP-2仅是这种低分子量组胺释放因子的一部分，IL-3、IL-8、PF-4、MIP-2、IP-10、Gro/MGSA、MCP-1、RANTES、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、NAP-1和MIP-1均属于组胺释放因子。
（二）组胺释放因子的生物学活性
1.促进嗜碱／肥大细胞释放活性介质& 这是组胺释放因子的主要生物学活性。早在1979年就证实了人类单核细胞可以产生组胺释放活性，这些活性在近年被证实与组胺释放因子有关。将组胺释放因子与嗜碱粒细胞共同孵育，在温度适宜的条件下，1～5分钟即可使嗜碱粒细胞最大限度的释放组胺。
2.吸引嗜碱粒细胞和B淋巴细胞向变应性炎区趋化& 研究证实当给与较低浓度的组胺释放因子仅可使嗜碱粒细胞向变应性炎区趋化，而高浓度则可诱发嗜碱粒细胞的组胺释放活性，从而提示了组胺释放因子具有嗜碱粒细胞趋化和激活的双重效应。近年研究还证实组胺释放因子可吸引B淋巴细胞向变应性炎区聚集。组胺释放因子对嗜碱粒细胞和B淋巴细胞趋化作用在迟发相哮喘反应中具有重要作用。
3.促进其它炎性细胞的释放活性& 组胺释放因子除可以诱发嗜碱／肥大细胞的释放活性外，还可诱发嗜酸粒细胞、肺内巨噬细胞和中性粒细胞释放组胺和LT，尤其重要的是近年发现组胺释放因子与变应性炎区炎性细胞的二次释放有关，而炎性细胞的二次释放与迟发相哮喘反应有密切的关系。
（三）组胺释放因子与过敏性哮喘的关系
大量研究证实组胺释放因子与过敏性哮喘的气道变应性炎症有着密切的关系，80年代初就已证实在过敏性哮喘患者的支气管腔内存在着组胺释放因子，Alam等最近通过支气管肺泡灌洗术发现过敏性哮喘患者的支气管肺泡灌洗液中的组胺释放因子均值较正常人明显增高，在过敏性哮喘患者之间组胺释放因子含量也有较大差异，同时发现过敏性哮喘患者支气管肺泡灌洗液中的组胺释放因子含量与过敏性哮喘患者气道变应性炎症的严重程度和气道反应性高低呈正相关。他们在另一项研究中证实，无论是何种类型的过敏性哮喘患者，其体内的单核细胞均比正常人产生更多的组胺释放因子，并进一步发现过敏性哮喘患者气道高反应性的发生与气道内的组胺释放因子浓度呈正相关。当过敏性过敏性哮喘患者接触到某种相应过敏原后可以促使体内合成组胺释放增加，如季节性的对花粉过敏的过敏性哮喘患者在出现气道高反应性的同时常常伴有季节性组胺释放因子的升高。上述均证实了组胺释放因子与过敏性哮喘患者的气道变应性炎症和气道高反应有着密切关系。
另一项研究还证实来自过敏性过敏性哮喘患者的外周血嗜碱粒细胞受到组胺释放因子的刺激后通常比正常人的嗜碱粒细胞释放更多的组胺，提示过敏性过敏性哮喘患者的嗜碱粒细胞对组胺释放因子呈敏感状态。从支气管肺泡灌洗液中获得的肺泡巨噬细胞释放的组胺释放因子可以选择性地作用于过敏性过敏性哮喘患者的嗜碱粒细胞，表明组胺释放因子对嗜碱粒细胞的作用具有选择性。
（四）组胺释放因子及其抑制剂
由于组胺释放因子在过敏性哮喘气道变应性炎症、气道高反应性和迟发相哮喘反应的发生机理中具有重要作用，因此推测通过抑制组胺释放因子的活性可能对治疗过敏性哮喘具有重要作用。
1.组胺释放抑制因子& 经多年研究，现已发现了一种可以抑制组胺释放因子的细胞因子，称其为组胺释放抑制因子。组胺释放抑制因子的分子量与IL-8非常接近，均为8kD，其表面结构和特异性均与IL-8相似，目前仍未能确切证实两者是否为同一物质。这两者物质的细胞来源主要是T淋巴细胞、B淋巴细胞和单核细胞，以B淋巴细胞的合成量为最大。
Alum等首先证实了豚鼠的脾细胞可以合成组胺释放抑制因子，并可以非特异性地抑制豚鼠肺内肥大细胞释放炎性介质，随后又在人单核细胞合成了组胺释放抑制因子，并验证组胺释放抑制因子可以强力地阻断嗜碱粒细胞和肺内肥大细胞对组胺释放因子的反应，提示组胺释放抑制因子具有抑制组胺释放因子的作用。组胺释放抑制因子与IL-8非常相似，Grant等观察了IL-8抑制组胺释放的作用，证实IL-8可特异性地抑制组胺释放因子的组胺释放活性。但上述两种物质在过敏性哮喘的防治中效果尚未证实。
2.特异性免疫治疗& 近年来许多研究证实特异性免疫治疗具有抑制组胺释放因子的作用，Kuna等采用双盲法观察了对过敏性过敏性哮喘患者特异性免疫治疗前后的组胺释放因子的变化，证实了特异性免疫治疗的疗效与组胺释放因子的下降程度有关，其疗效越明显的患者其体内单核细胞合成组胺释放因子的数量越少。Brant等对27例花粉症患者进行了特异性免疫治疗前后的组胺释放因子检测，结果证实在改善临床的同时，其季节性的组胺释放因子增高也受到限制，该研究的结果认为可以把组胺释放因子的降低作为特异性免疫治疗成功的标志之一。
十八、γ-干扰素
γ-干扰素（IFN-γ）是一种调节细胞功能的小分子多肽，也称免疫干扰素，与其它两种干扰素（IFN-α、IFN-β）的产生及蛋白质水平无关。在正常机体中，产生IFN-γ的主要来源是所有CD8+T淋巴细胞和某些CD4+T淋巴细胞。IFN-γ的主要生物活性为：①抑制由IL-4诱导的小鼠B淋巴细胞增殖、抑制B细胞分泌IgG1和IgE及抑制FcεRⅡ表达增强；②诱导单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、皮肤纤维细胞、血管内皮细胞和星状细胞等表面MHCⅡ类抗原的表达，从而调节这些细胞参与抗原递呈和特异性免疫识别过程；③促进经脂多糖体外刺激的小鼠B细胞分泌IgG2a并减少IgG1、IgG2b、IgG3和IgE的产生；④促进SAC诱导的人B细胞的增殖并与IL-2协同诱导和增强LAK细胞活性等。
过敏性哮喘是一种慢性气道炎症性疾病。多种免疫细胞和炎性细胞（包括T淋巴细胞、肥大细胞和嗜酸粒细胞等）及其细胞因子参与其发病过程。Th细胞活化后产生的多种细胞因子与哮喘的发病密切相关，活化的Th1细胞产生IFN-γ，活化的Th2细胞产生IL-4，二者以相互拮抗的方式调节IgE的生成与分泌，前者抑制B细胞产生IgE，而后者则增强B细胞产生IgE。IFN-γ可抑制IL-4 mRNA的转录水平，并抑制IL-4诱导的B淋巴细胞表达FcεRⅡ和分泌sFcεRⅡ。Th2分泌的IL-4和IL-10不但使IFN-γ蛋白质分泌减少，而且还能抑制IFN-γmRNA表达并使其稳定性降低。过敏性哮喘患者IFN-γ降低，而Th2细胞因子IL-4、IL-5、IL-6和IL-10则有明显升高。特应性过敏性哮喘患者BALF中IL-4和IL-5也较正常人高，而IL-2、IFN-γ浓度则低得多。因此，Th1分泌的IFN-γ和Th2分泌的IL-4、IL-10间的相互拮抗及其平衡失调引起的免疫病理改变在哮喘的发病中起着重要作用。
对特应性过敏性哮喘患者研究表明，患者体内IFN-γmRNA水平下降，提示体内IFN-γ合成能力降低，因此从理论上推测通过给予IFN-γ可以提高过敏性哮喘体内的IFN-γ水平，借助抑制IL-4的活性来降低体内IgE的水平，抑制或阻断过敏性哮喘的早期发病过程，从而预防和改善过敏性哮喘临床症状。临床上使用IFN-γ治疗特应性哮喘和特应性皮炎等过敏性疾病已取得一定疗效。有研究发现，IFN-γ雾化吸入及腹腔注射可减少豚鼠哮喘模型气道CD4+T淋巴细胞和嗜酸粒细胞聚集，该作用可能是IFN-γ使IL-4和IL-10等分泌减少从而间接抑制了IgE、IgG1的合成。过敏性哮喘患者经IFN-γ雾化吸入7次，治疗剂量从第一天50μg递增至第十九天的500μg，治疗后发现BALF中IL-1、IL-8和嗜酸粒细胞明显下降，临床症状几乎消失。INF-γ在治疗中重度过敏性哮喘时疗效却并不令人满意，原因尚不明确，但采用INF-γ治疗哮喘的研究方向无疑是正确的，因此应进一步从基础研究方面探索其疗效欠佳的原因，希望不久的将来在治疗重度哮喘取得理想疗效。
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