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骆驼来源单域抗体在免疫治疗中的研究进展
摘 要：近几年多种单克隆抗体药物已成功上市并用于治疗人类多种疾病,但因单克隆抗体的复杂结构和高昂的生产成本,限制了其在临床上的广泛应用。随着生物技术的进步,使抗体朝着小型化的基因工程单域抗体发展。20世纪末,
【题　名】骆驼来源单域抗体在免疫治疗中的研究进展
【作　者】苏幼红 李江伟
【机　构】新疆大学生命科学与技术学院新疆生物资源基因工程重点实验室 乌鲁木齐830046
【刊　名】《生物技术通报》2010年 第6期 27-32页　共6页
【关键词】骆驼 VHH单域抗体 重链抗体 免疫治疗
【文　摘】近几年多种单克隆抗体药物已成功上市并用于治疗人类多种疾病,但因单克隆抗体的复杂结构和高昂的生产成本,限制了其在临床上的广泛应用。随着生物技术的进步,使抗体朝着小型化的基因工程单域抗体发展。20世纪末,在骆驼科动物（camelidae）和护士鲨（nurse shark）体内发现一种天然缺失轻链的重链抗体（heavy chain antibody,HCAb）,这种特殊抗体的抗原结合位点仅由单一结构域构成。该结构域在骆驼中称为VHH,经基因重组修饰易于进行工程表达,产物即称为VHH单域抗体,具有分子量小,可溶性好,稳定性高及组织穿透力强等优势,在调节免疫功能方面的应用前景更加广阔。就目前国际上对骆驼来源的VHH单域抗体在免疫治疗应用研究的进展情况进行综述,为基因工程单域抗体改造提供新思路。
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骆驼,VHH单域抗体,重链抗体,免疫治疗
上一篇：暂无什么原因让野骆驼具有惊人的生存能力（神秘的地球插图）
据亚心网：血糖浓度比其他反刍动物高2倍，盐摄入量是牛的8倍，却没有糖尿病和高血压的任何症状，反而能在缺水少食、昼夜温差很大的恶劣环境中生存。
是什么原因让野骆驼具有如此惊人的生存能力？近日，记者通过采访双峰驼基因组测序与分析课题组负责人、上海交通大学教授孟和了解到，目前，国内的科研人员根据野骆驼和家骆驼身上提取的样本，已经完成了双峰驼全基因组序列图谱绘制和解析工作，这项科研成果不仅破解了双峰驼极端生存密码，而且还有望帮助人类找到治疗肿瘤、糖尿病、心血管疾病的方法。
据孟和教授介绍，这项研究成果是由内蒙古农业大学、上海交通大学、中国科学院上海生命科学研究院、南开大学、上海生物信息技术研究中心等研究机构的科研人员合作完成，科研人员在对一峰8岁的野生雌性双峰驼和一峰6岁的阿拉善双峰驼进行研究，在全基因组序列测定和系统分析时发现，经过长期自然选择，野骆驼具有了其他动物都不具备的生理特性，“体温能在34℃至41℃之间自然调节，血糖浓度比其他反刍动物高2倍，却没有糖尿病的任何症状；盐的摄入量是牛的8倍；从没有心血管方面的疾病。”他说，野骆驼还有自我解毒的能力，有一种叫狼毒草的植物，牛和马吃下去就中毒，但骆驼吃完却安然无恙。
据介绍，野骆驼之所以具有这些独特的生理特性，和它能量存储和自我保护相关代谢通路中的基因正处于加速进化状态有很大的关系。
“野骆驼能耐受高血糖的部分原因是基因发生变异，这些基因变异特征同人类的II型糖尿病很像。其中调节胰岛素信号途径的基因属于双峰驼部分快速进化基因的一类。”该课题组一位科研人员说。
“而它之所以能够耐受血液中高盐水平，是因为CYP2J基因控制血压升高，抑制它会导致高血压，骆驼具有这一基因的多个拷贝，能帮助它将血压维持在低水平。”孟和这样解释。
据介绍，双峰驼课题组在此项研究中，还发现了骆驼不惧怕饥渴的秘密，“骆驼体内一个维持红细胞形状的蛋白质功能发生了突变，这个突变可能使骆驼的红细胞快速膨胀，因此能携带更多的水分，这也使得骆驼在沙漠中不吃不喝仍能存活4-5天，并保持正常的生理功能。”课题组一位研究人员这样解释。
孟和说，骆驼还有一个奇特之处，就是它拥有独特的免疫模式，它的免疫球蛋白是四价重链抗体构成，而很多高等生物的免疫球蛋白都是由两条重链和两条轻链构成的。为什么骆驼会产生这样独特的抗体形式，其他高等生物却没有？他说，这至今还是骆驼的一个未解之谜。
据介绍，目前，骆驼这一独特的抗体形式已引起医药界很大的关注，有科学家受骆驼的启示，已将重链抗体一段基因转到大肠杆菌中，开发出了纳米抗体。这种抗体耐性和稳定性非常好。在恶劣条件下，正常抗体会失效或分解，而纳米抗体仍然可以使用。它的亲和力也很高，是其他抗体的N倍。
据了解，正是因为纳米抗体的这些特性，使它有望成为医药界开发治疗肿瘤、血栓、老年痴呆等疾病的新方法。据了解，关于野骆驼的生存之谜，学术界一直存有这样两种争论，其一，野骆驼是家骆驼野化形成的种群。其二，野骆驼是家骆驼的祖先。
然而，此次课题组的系统发育分析结果却显示，在已完成基因组测序的物种中，野骆驼与家骆驼遗传基因并不相同，而是与同属偶蹄目的牛的遗传关系最近，科研人员据此推测，牛和野骆驼分化时间大约在5500万-6000万年前。这一分析结果同在北美首次发现骆驼科化石证据的时间（5000万年）基本吻合。
课题组在对双峰驼线粒体DNA基因组的研究还证明，现在的双峰野骆驼也不是家骆驼的直接祖先，家骆驼可能来自远古野生骆驼的一个分支，并推测野生双峰驼和家养双峰驼在进化上的分歧时间为700万年前。(神秘的地球)骆驼被冤枉的根本原因
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骆驼重链抗体的出现及演化机制
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