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心力衰竭使用洋地黄进行治疗，为什么不能用葡萄酸钙溶液静滴呢？
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心衰治疗：地高辛还有重要作用
&&&&&&&&&洋地黄类是首个证实具有抗心衰作用的药物，沿用已逾200年。虽被归为正性肌力药物，该药也具有轻度神经内分泌抑制作用，可减少肾素和去甲肾上腺素分泌，并能抑制肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）和交感神经系统的过度兴奋。其中在地高辛用于心衰治疗的临床试验中，长期应用可降低因心衰恶化的住院率（DIG试验，1997年)，如撤除地高辛，病情会恶化(RADIANCE试验和PROVED试验，1993年)。
洋地黄类是首个证实具有抗心衰作用的药物，沿用已逾200年。虽被归为正性肌力药物，该药也具有轻度神经内分泌抑制作用，可减少肾素和去甲肾上腺素分泌，并能抑制肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）和交感神经系统的过度兴奋。其中在地高辛用于的临床试验中，长期应用可降低因心衰恶化的住院率（DIG试验，1997年)，如撤除地高辛，病情会恶化(RADIANCE试验和PROVED试验，1993年)。
然而，2012年欧洲心脏病学会（ESC）心衰指南将地高辛用于收缩性心衰的推荐从Ⅱa类降至Ⅱb类，并在流程图中置于各种药物和器械治疗之后，引起了广泛的争论和讨论。这样做合适吗？应该如何看待ESC指南的观点？如何评价地高辛在心衰治疗中的地位？如何恰当和合理应用这一药物？为此我们邀请柯元南和周京敏两位教授从正反两方面作深入剖析，阐明意见。
&尽管心衰治疗有了很大进展，但是地高辛在心衰治疗中仍有一定的地位。&
&&柯元南教授
洋地黄类药物应用已有超过200年历史，地高辛是最有代表性的一种。自1785年起，它就作为&强心药&被用于治疗浮肿、心律不齐和慢性心衰，并一直作为心衰治疗的主要药物之一。现代心衰病理生理学的深入研究发现，心衰时交感神经系统和RAAS激活是心衰恶化进展的主要原因。一系列大规模随机、双盲临床研究显示，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和&受体阻滞剂可以明显改善心衰患者的临床症状，更重要的是还能改善心衰患者预后和降低死亡率。鉴于此，国内外指南都把这两类药作为慢性心衰治疗的基础。以地高辛为代表的洋地黄类药物在心衰治疗中地位有所下降，但是美国和欧洲旧的心衰指南以及我国2007年心衰指南均将其列为Ⅱa类建议。2012年ESC心衰指南将其降为Ⅱb类建议。我国今年将要对2007年心衰指南进行修改，新指南如何摆放地高辛的位置还有争议。
对心衰具有多方面作用
地高辛一直被当作正性肌力药物，是否也可能像其他正性肌力药物一样，对心衰患者不利？其实不然，从机制看，它是通过抑制心肌细胞膜Na+/K+-ATP 酶活性，使细胞内Na＋水平升高，促进Na＋-Ca2＋交换，使细胞内Ca2＋水平增加，是有正性肌力作用。但是，它也可抑制肾脏的Na＋/K＋-ATP酶，减少肾小管对钠的重吸收、增加钠向远曲小管转移、增加尿量，并导致肾脏分泌肾素减少。所以，地高辛对心力衰竭并非单纯的正性肌力作用，而主要是通过降低神经内分泌系统的活性起治疗作用。
地高辛对衰竭心脏可以增加心输出量、降低肺毛细血管楔压、增加左室射血分数（LVEF）;可以增强迷走神经张力、减慢窦房传导和心房及房室传导，在临床治疗浓度时对心室及浦氏纤维没有影响;可以改善压力感受器敏感性、降低血液中去甲肾上腺素水平、降低肾素血管紧张素系统活性;还可降低细胞因子水平，增加A型和B 型钠尿肽释放，从而有血管扩张和利尿作用。
所以，地高辛对衰竭心脏的作用是多方面的，合适剂量的地高辛不会增加交感活性，反而有抑制交感活性的作用，对衰竭心脏的作用应当是有益的。在上世纪70年代ACEI出现以前，它和利尿剂一直是急性和慢性心衰的主要治疗药物。它的缺点是治疗窗较窄，容易发生洋地黄中毒。近些年临床上不再强调洋地黄化，配合利尿剂、ACEI和&受体阻滞剂，只用较小剂量地高辛（0.125~0.25 mg/d），洋地黄过量和洋地黄中毒已相当少见。
小剂量即可改善心衰症状
DIG研究是一项大规模、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，入选6800例LVEF&45%的窦性心律心衰患者，在利尿剂和ACEI治疗基础上，予地高辛0.125~0.5 mg/d或安慰剂，平均随访37个月。结果显示，地高辛组死亡率34.8%，与安慰剂组（35.1%）相比没有显著差异（P=0.80）。心衰恶化死亡地高辛组降低12%[相对风险（RR）0.88，P=0.06]。心衰恶化的住院率地高辛组明显下降（RR 0.72，P＜0.001）。死亡+心衰恶化住院联合终点地高辛组明显优于安慰剂组（RR 0.85，P＜0.001）。DIG研究包括998例心功能较好的亚组患者，结果与主研究结果相似，提示地高辛也可以改善收缩功能正常心衰患者的临床症状。DIG研究表明，地高辛虽然未能减少全因死亡，但是有益于心衰症状的减轻和临床病情的改善，可减少因心衰恶化的住院。
应当认为DIG研究肯定了地高辛在慢性心衰治疗中的地位。地高辛是正性变力性药物中唯一能抑制交感神经系统的药物，也是唯一不增加心衰总死亡率的正性肌力药物。
然而，该研究的设计还是有一些不足之处。在DIG研究中地高辛初始剂量根据患者年龄、性别、体重和肾功能等情况确定，并允许研究者根据患者以往剂量和合并用药情况调整剂量。该研究在美国和加拿大302个中心进行，参与的医师众多，地高辛用量参差不齐，从0.125 mg/d至0.5 mg/d。而我们临床上应用地高辛剂量一般只有0.125~0.25 mg/d。DIG研究中，虽然治疗1个月时88.3%的被监测者地高辛浓度在0.5~2.0 ng/ml，但是仍有部分患者（男性2.3%，女性3.4%）地高辛浓度＞2.0 ng/ml。这些患者很可能发生地高辛过量或中毒，从而可能抵消一部分死亡率方面的获益。所以，DIG研究可能低估了地高辛在预后方面的获益。根据DIG研究，4种地高辛剂量0.125 mg/d、0.25 mg/d、0.375 mg/d和0.5 mg/d，在1个月时监测的血清地高辛浓度分别为0.76 ng/ml、0.89 ng/ml、0.88 ng/ml和0.88 ng/ml。后3种剂量地高辛，到1个月达到稳态浓度时几乎一致。
在临床实际应用时，我们没必要使用＞0.25 mg/d的剂量。如果我们吸取DIG研究的教训，只使用较小剂量地高辛（0. mg/d），可以尽量减少和避免地高辛过量和中毒。
撤药研究反证地高辛在心衰治疗中的作用
两项地高辛撤药研究反证了地高辛在维持心衰患者病情稳定方面的作用。
第一项是RADIANCE研究，它是一项小规模、随机、双盲、安慰剂对照研究，在43家中心178例LVEF＜35%、NYHAⅡ~Ⅲ级、窦性心律收缩性心衰患者中评估中断地高辛治疗的风险。这些患者首先进入8周地高辛单盲导入期，同时给予ACEI（卡托普利或依那普利）和利尿剂，导入期结束时血清地高辛浓度0.9~2.0 ng/ml，患者病情平稳。这时将患者随机分组，一组维持地高辛原治疗方案（85例），另一组停用地高辛，改用安慰剂（93例），随访12周。结果中断地高辛治疗组心衰恶化23例，而维持地高辛治疗组仅2例，中断地高辛治疗使心衰恶化发生率增加了5.9倍（RR 5.9，P＜0.001）。此外，中断地高辛治疗组活动平板极限量运动能力和次极限量运动能力降低（分别P=0.01和P=0.019）、生活质量评分降低（P=0.04）、LVEF降低（P=0.001）、心率增加（P=0.001）、体重增加（P＜0.001）。
另一项小规模、多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的地高辛撤药研究是PROVED研究。86例年龄&18岁、窦性心律收缩性心衰患者，用地高辛和利尿剂治疗8周使病情稳定。导入期结束后随机、双盲治疗观察期12周。结果显示，与继续用地高辛治疗组相比，中断地高辛治疗组最大运动时间缩短（P=0.003）、心衰恶化增加（P=0.039）、体重增加（P=0.044）、心率增加（P=0.003）且LVEF 降低（P=0.016）。
这两项研究虽然并非&硬终点&研究，但是也有力地证明地高辛在改善心衰症状方面的作用。
综上，我的建议是：①对于心衰患者，在充分使用利尿剂、ACEI、&受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂的同时，根据体重、年龄、肾功能及是否合并使用与地高辛有相互作用的药物等情况使用小剂量地高辛（0. mg/d），有助于进一步改善心衰症状。必要时监测地高辛浓度（范围0.5~1.0 ng/ml）；②心衰合并快室率的房颤、房扑、房性心动过速及交界性心动过速等情况，可与&受体阻滞剂合用或单用（禁用&受体阻滞剂时）。
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