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硬化-百科介绍
一种非炎症性病变，可使血管壁增厚、变硬，失去弹性、管腔狭小。引起动脉硬化的原因中最重要的是高血压、高血脂症、抽烟三大危险因子。其他诸肥胖如肥胖、糖尿病、运动不足、紧张...
大家还关注正确认识曲美他嗪
正确认识曲美他嗪
&宋立刚（天津市药品不良反应监测中心）
2014年11月24日下午，一条“孙杨5月全国冠军赛药检阳性”的新闻出现在网页上，引起社会广泛关注。国家体育总局反兴奋剂中心在其官方网站上公布了2014年二、三季度兴奋剂检查数据，在“二季度兴奋剂检查违规情况”表中，4个人中有孙杨的名字。数据显示，孙杨在5月17日参加在青岛举行的全国冠军赛1500米自由泳赛决赛赛后的尿检结果A瓶呈阳性，阳性物质是曲美他嗪，这种物质在2014年1月被世界反兴奋剂组织列位违禁药物。
据了解，曲美他嗪属于赛内禁用的特定物质，2014年1月才被列入世界反兴奋剂机构（WADA）赛内禁用。从医学角度看，含有曲美他嗪的药物在临床上是预防心绞痛的处方类药物，可以提高心肌细胞能量，改善心脏功能。而孙杨此前心脏不适，自2008年以来就在吃药，按照医生的建议服用“万爽力”（盐酸曲美他嗪片）。
为了使各位更加了解曲美他嗪，根据国家药品不良反应监测数据信息评价情况，结合欧盟药品管理局发布的监管措施，国家食品药品监督管理总局建议和修改说明书的情况，曲美他嗪仅用于对一线抗心绞痛疗法控制不佳或无法耐受的稳定型心绞痛患者的对症治疗，不再用于耳鸣、眩晕的治疗；帕金森病等运动障碍禁用和严重肾功能损害患者禁用。为使广大医务人员和患者了解该药品的使用风险，现将该药的有关情况汇总如下。
一、曲美他嗪基本情况
曲美他嗪作为抗心绞痛药物，具有对抗肾上腺素、去甲肾上腺素及加压素的作用，能降低血管阻力，增加冠脉及循环血流量，促进心肌代谢及心肌能量的产生，同时能降低心肌耗氧量，从而改善心肌氧的供需平衡。适应症有（1）临床用于心绞痛发作的预防性治疗；（2）眩晕和耳鸣的辅助性对症治疗。国外适应症还包括血管原因导致的视力下降和视野障碍的辅助性治疗。
1978年，法国施维雅药厂研制的曲美他嗪在法国获得上市许可，目前曲美他嗪在全球90多个国家上市。
2000年，曲美他嗪在我国上市，目前有片剂（20 mg）、缓释片剂（35 mg）和胶囊（20
mg）三种剂型，涉及生产企业12家。
2014年8月4日国家食品药品监督管理总局发布药品不良反应信息通报（第62期）
，限制曲美他嗪适应症并警惕其引起的运动障碍等安全性风险。
二、欧盟对曲美他嗪的风险评估以及采取的监管措施
(一)有效性评估证据
欧盟于2011年4月启动了对曲美他嗪风险/获益进行再评价，目前已完成了对现有安全性和有效性的数据评价，具体如下：
1、用于心绞痛的治疗
CHMP评估了曲美他嗪治疗心绞痛的所有研究项目：TRIMPOL-Ⅱ研究1、Sellier的研究2以及来自VASCO研究3，这些数据都支持曲美他嗪在治疗心绞痛患者中具有疗效，在β-受体阻断剂的基础上附加使用曲美他嗪时也具有疗效。此外，Manchanda展开的两项研究和其他四项小样本研究4-5结果显示，在钙通道阻滞剂（CCB）的基础上附加使用曲美他嗪时同样具有疗效。CHMP认为曲美他嗪可以作为一种附加治疗药与一线抗心绞痛药物联合使用，特别是那些因为血流动力学不耐受性或心率变时性功能不全而无法使用其他抗心绞痛药物单独治疗的患者。
2、用于耳、鼻、喉科的治疗
CHMP评估了曲美他嗪在耳鼻喉科适应症方面的九项临床研究（Wayoff，1984年6；Sterkers，2001年；Vitte，2002年7；Haguenauer，1980年8；Kluyskens，1990年9；Martini，1990年10；Morgon，1990年11；Coyas，1990年12；法国耳蜗研究），纳入这些研究的大部分患者都存在多种严重程度不同的疾病，且未对这些疾病进行病理学分层，治疗时间非常有限（2至3个月），不符合这些疾病必需长期治疗的要求。这些数据无法支持曲美他嗪对患有耳鸣、眩晕或听力下降症状的患者的临床治疗中获益。CHMP认为应该删除曲美他嗪在耳鼻喉科方面的适应症。
3、用于眼科的治疗
CHMP评估了曲美他嗪在眼科适应症方面的九项临床研究（Guillaumat，1982年13；Millara，1988年14；Nowak，2007年15；Couderc，1984年；Aron-Rosa，1988年；法国ARMD
2，2008年；Cornand，1982年16；Cordella,1982年17；Perdriel，1988年18），其中八项研究纳入的患者存在多种复杂的严重程度不同的疾病，且未对这些疾病进行病理学分层，治疗时间短（2至6个月之间），不符合这些疾病需要长期治疗的要求。CHMP认为这些数据不足以支持曲美他嗪在辅助治疗血管原因所致的视力下降和视野障碍方面的临床有效性，建议删除。
(二)安全性的评估证据
欧盟还对曲美他嗪的安全性进行了评估，结果如下：
CHMP认为含曲美他嗪类药物应禁用于帕金森综合征、震颤、不安腿综合征以及其他相关运动障碍的患者，并对说明书进行修改，添加曲美他嗪可能引起帕金森综合征的警告事项。
已有的文献中报道：曲美他嗪撤药之后，帕金森症状呈去激发阳性（撤除曲美他嗪后症状减轻或消失）和再激发阳性（再次使用曲美他嗪后症状再次出现）；曲美他嗪组与抗帕金森氏病药物联合使用时不良反应率明显高于对照组；与对照组相比，服用曲美他嗪之后，开始服用抗帕金森氏病药物的患者人数明显增多。
老年患者可能由于肾功能降低使得曲美他嗪暴露量增加，具有较高曲美他嗪血浆药物浓度，发生严重不良事件的频率更高（Emeriau PK研究），CHMP认为含曲美他嗪类药品应禁用于严重肾功能不全患者（肌酐清除率&30 ml/min），对于中度肾功能损害（肌酐清除率[30-60]ml/min）的患者应降低日剂量。此外风险管理计划还纳入了新的、罕见的不良反应，包括血小板减少症、粒细胞缺乏症和肝脏疾病，并添加到说明书的【不良反应】中。CHMP还要求开展上市后安全性研究，监测所有重要的、潜在的已识别风险，特别是帕金森氏病。
(三)采取的监管措施
对全部现有数据进行评估后，欧盟药品管理局发布消息，建议限制曲美他嗪适应症的使用，仅用于对一线抗心绞痛疗法控制不佳或无法耐受的稳定型心绞痛患者的对症治疗。对于该药的其他的适应症（眩晕、耳鸣和视觉障碍），CHMP认为临床有效性证据不足，建议删除这些适应症。
欧盟还对与曲美他嗪有关的运动障碍进行了评估，包括帕金森综合征、不安腿、震颤和走路不稳等，CHMP建议在产品说明书中增加新的禁忌症和警告以降低使用该药可能引起的运动障碍的风险，医生不应将曲美他嗪处方给有帕金森氏症状、不安腿、震颤和走路不稳等运动功能障碍的患者。老年患者可能由于肾功能降低使得曲美他嗪暴露量增加，具有较高曲美他嗪血浆药物浓度，发生严重不良事件的频率更高，CHMP认为含曲美他嗪类药品应禁用于严重肾功能不全患者（肌酐清除率&30 ml/min），对于中度肾功能损害（肌酐清除率[30-60]ml/min）的患者应降低日剂量。此外，CHMP建议在说明书中纳入了新的、罕见的不良反应，包括血小板减少症、粒细胞缺乏症和肝脏疾病。
三、国内药品不良反应监测情况　　(一)总体情况
截至2013年12月31日，国家药品不良反应数据库中共收到曲美他嗪不良反应/事件报告1609例，其中严重报告21例，占报告总数的1.3%，无死亡病例。
(二)用药原因分析
1609例不良反应/事件报告中，用于治疗心脑血管疾病的有1367例，占所有病例报告的84.9%，其中用于治疗心绞痛的645例，用于治疗其他心脑血管疾病（包括高血压、冠心病、心功能不全、脑梗塞等）的722例；用于治疗耳鸣、眩晕的有143例，占所有病例报告的8.88%。
(三)不良反应表现分析
曲美他嗪的不良反应表现共计2270例次，主要累及系统-器官为胃肠系统损害（65.24%）、皮肤及其附件损害（12.60%）、中枢及外周神经系统损害（8.19%）、全身性损害（4.41%）、心血管系统损害（1.98%）。
不良反应主要表现为恶心、呕吐、皮疹、胃肠道不适、瘙痒、头晕、头痛、心悸等。其中有20例运动功能障碍，表现为震颤（14例次）、步幅减小（3例次）、运动障碍（2例次）和舌麻痹（1例次）；2例次肝功能异常；未收到血小板减少症、粒细胞缺乏症的不良反应/事件报告。
四、WHO药品不良反应监测情况
　　截至2013年12月31日，WHO共收到曲美他嗪的不良反应报告1193例，涉及1642例次，主要累及系统-器官为皮肤及其附件损害（17.05%）、中枢及外周神经系统损害（16.14%）、胃肠系统损害（13.21%）等。其中运动功能障碍45例次，占2.74%；血液淋巴系统损害97例，占5.91%；肝胆系统损害61例，占3.71%。
五、根据国家药品不良反应监测系统数据库信息分析情况及欧盟评估结果，国家食品药品监督管理总局建议
(一)曲美他嗪仅用于对一线抗心绞痛疗法控制不佳或无法耐受的稳定型心绞痛患者的对症治疗，不再用于耳鸣、眩晕的治疗。
(二)帕金森病、帕金森综合征、震颤、不安腿综合征、以及其他相关的运动障碍禁用和严重肾功能损害（肌酐清除率&30 ml/min）者禁止使用曲美他嗪。
　　(三)使用曲美他嗪治疗，应密切关注曲美他嗪导致的帕金森综合征（震颤、运动不能、张力亢进），步态不稳，不安腿综合征，其他相关运动障碍以及粒细胞缺少症、血小板减少症、血小板减少性紫癜、肝炎等不良反应
　　(四)中度肾功能损害（肌酐清除率30-60 ml/min）患者和老年患者，用药剂量需适度调整。
　　(五)相关药品生产企业应将用药风险及时告知医务人员和患者，加强药品不良反应监测工作，采取有效措施最大限度地保障患者的用药安全。
六、国家食品药品监督管理总局修订曲美他嗪制剂说明书情况
为适应科学用药需要，保障公众用药安全，国家食品药品监督管理总局于2014年8月8日决定对盐酸曲美他嗪片及盐酸曲美他嗪胶囊说明书进行修订，修订内容涉及【适应症】、【用法用量】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【孕妇及哺乳期妇女用药】、【儿童用药】、【老年用药】、【药物相互作用】、【药物过量】、【临床试验】、【药理毒理】和【药代动力学】项下相关内容（详见附件）。
盐酸曲美他嗪片说明书修订要求
【适应症】
曲美他嗪适用于在成年人中作为附加疗法对一线抗心绞痛疗法控制不佳或无法耐受的稳定型心绞痛患者进行对症治疗。
【用法用量】
口服，一次20mg（1片），一日3次，进餐时服用。3个月后评价治疗效果，若无治疗作用可停药。
肾功能损害的患者：
对于中度肾功能损害（肌酐清除率30&60 ml/min)患者（参见【注意事项】和【药代动力学】)，推荐剂量为每次服用20mg（1片），一日2次，即早、晚用餐期间各服用1片。
【不良反应】
不良反应，即被认为至少可能与曲美他嗪治疗相关的不良事件，按以下常规频率列表如下：
很常见（≥1/10）；
常见（≥1/100 至＜1/10）；
不常见（≥1/1,000至＜1/100）；
罕见（≥1/10,000至＜1/1,000）；
极罕见（＜1/10,000）；
未知（无法通过已有数据估算）。
1.对药品任一组分过敏者禁用。
2.帕金森病、帕金森综合征、震颤、不宁腿综合征以及其他相关的运动障碍者。
3.严重肾功能损害者（肌酐清除率＜30ml/min）。
【注意事项】
曲美他嗪不作为心绞痛发作时的对症治疗用药，也不适用于对不稳定心绞痛或心肌梗死的初始治疗。曲美他嗪不应用于入院前或入院后最初几天的治疗。心绞痛发作时，对冠状动脉病况应重新评估，并考虑治疗的调整（药物治疗和可能的血运重建）。
曲美他嗪可引起或加重帕金森症状（震颤、运动不能、张力亢进），应定期进行检查，尤其针对老年患者。
出现可疑情况时，应由神经科医生进行适当检查。发生运动障碍时，如帕金森症状、不宁腿综合征、震颤、步态不稳，应彻底停用曲美他嗪。
这些事件发生率低，且停药后通常是可逆的。多数患者停用曲美他嗪后4个月内恢复。如果停药后帕金森症状持续4个月以上，则应征询神经科医生的意见。
可能会出现与步态不稳或低血压相关的跌倒，特别是对于服用抗高血压药物的患者（参见【不良反应】）。
对于预期暴露量会增加的患者，开具曲美他嗪处方时应谨慎：
中度肾功能损害（参见【用法用量】和【药代动力学】）
超过75岁以上的老年患者（参见【用法用量】）。
本品含有日落黄FCF S (E110)及胭脂红A（E124），可能会引起过敏反应。
对驾驶和使用机器能力的影响
临床研究显示曲美他嗪对血液动力学没有影响，然而上市后已观察到头晕和嗜睡病例（参见【不良反应】），这可能会影响驾驶和使用机器的能力。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
无孕妇使用曲美他嗪的数据。动物研究未显示在生殖毒性方面直接或间接的有害影响（参见【药理毒理】）。从安全的角度考虑，最好避免在妊娠期间服用该药物。
曲美他嗪及其代谢产物是否经母乳排出尚不清楚。不能排除对新生儿/婴幼儿的风险。哺乳期间不应服用曲美他嗪。
生殖毒性研究表明不影响雌性和雄性大鼠的生育能力（参见【药理毒理】）。
【儿童用药】
尚未确定曲美他嗪在18岁以下人群中的安全性和疗效。无可用数据。
【老年用药】
由于存在肾功能与年龄相关的下降，老年患者的曲美他嗪暴露量可能增加（参见【药代动力学】）。在中度肾功能损害（肌酐清除率30&60 ml/min）患者中，推荐剂量为每日两次，每次1片，即在早晚用餐时各服用一片。
老年患者剂量增加时应谨慎（参见【注意事项】）。
【药物相互作用】
尚未观察到药物相互作用。
【药物过量】
有关曲美他嗪药物过量的可用信息有限。应进行对症治疗。
【临床试验】
国外文献：
单用或其他抗心绞痛药物疗效不足时联用曲美他嗪治疗慢性心绞痛患者的疗效和安全性已经得到临床研究证实。
在一项有426名患者参与的随机、双盲、安慰剂对照研究（TRIMPOL-Ⅱ）中，与安慰剂相比，曲美他嗪（60mg/天）联用美托洛尔100mg/天（50mg/次，2次/日）12周，可显著提高运动试验参数和临床症状：总运动时间：+20.1s，p＝0.023；总工作量：+0.54
METs，p＝0.001；达到ST段压低1-mm的时间：+33.4s，p＝0.003；出现心绞痛发作时间：+33.9s，p＜0.001；心绞痛发作次数/周：-0.73，p＝0.014；短效硝酸酯消耗量/周：-0.63，p＝0.032，无血液动力学变化。
在一项223名患者参与的随机、双盲、安慰剂对照研究（Sellier）中，35mg曲美他嗪缓释片（2次/日）联用50mg阿替洛尔（o.d.）8周，与安慰剂相比，在亚组患者中（n＝173），服药12小时后，运动试验中达到ST段压低1-mm的时间显著增加（+34.4s，p＝0.03）。研究还发现出现心绞痛发作的时间有显著差异（p＝0.049）。在各组间未发现其他次要终点（总运动时间，总工作量和临床终点）的显著差异。
在一项为期3个月、有1962名患者参与的随机、双盲研究（Vasco研究）中，在服用阿替洛尔50mg/天的基础上，试验了两个曲美他嗪剂量（70mg/天和140mg/天）组与安慰剂对照。在总人群中，包括无症状和有症状的患者，曲美他嗪未能证明在功能测试（总运动持续时间，出现
1mm ST时间，出现心绞痛发作时间）和临床终点方面的获益。然而，事后分析表明，在有症状的患者亚组（n＝1574）中，曲美他嗪（140mg）显著改善总运动时间（+23.8s对比安慰剂+13.1s；p＝0.001）和出现心绞痛发作的时间（+46.3s对比安慰剂+32.5s；p＝0.005）。
【药理毒理】
曲美他嗪通过保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢，阻止细胞内ATP水平的下降，从而保证了离子泵的正常功能和透膜钠－钾流的正常运转，维持细胞内环境的稳定。
曲美他嗪通过阻断长链3-酮酯酰CoA硫解酶抑制脂肪酸的-氧化，从而促进葡萄糖氧化。在缺血细胞中，相比于-氧化过程，通过葡萄糖氧化获得能量需要较低的耗氧量。增强葡萄糖氧化可以优化细胞的能量过程，从而维持缺血过程中适当的能量代谢。
药效学作用
在缺血性心脏病患者中，曲美他嗪作为一种代谢剂，可保持心肌细胞内高能磷酸盐水平。实现抗心肌缺血作用的同时未影响血液动力学。
通过犬（5&40
mg/kg/天）和大鼠（5&<span STYLE="FonT-siZe: 14 FonT-FAMiLY: 仿宋_GB mg/kg/天）口服给药进行了慢性毒性研究，显示出良好的安全性特征。
在小鼠和家兔试验中，未发现胚胎-胎儿毒性作用和致畸性。一项三代大鼠的繁殖和胚胎研究未显示任何异常。在体外研究（包括致突变和致畸变可能性的评价）和体内研究中，已对潜在遗传毒性进行了全面评估。所有研究结果均为阴性。
【药代动力学】
口服给药后，曲美他嗪吸收迅速且完全，2小时内即达到血浆峰浓度。口服单剂曲美他嗪20毫克后，血浆峰浓度约为55ng/ml。重复给药后，24&36小时达到稳态浓度。
表观分布容积为4.8升/千克，蛋白结合率低（16%）。
曲美他嗪主要通过尿液大部分以原型清除。清除半衰期平均为6小时。
单剂量给药最高达100mg之后，曲美他嗪药代动力学参数与剂量呈线性关系。多次给药后，曲美他嗪药代动力学参数与时间呈线性关系。
肾功能损害：与肾功能正常的健康青年志愿者相比，轻度至中度肾功能损害（肌酐清除率在35&90 ml/min之间）患者的曲美他嗪暴露量平均增加2倍。与一般人群相比，在此人群中未观察到安全性问题。
儿科：尚未在儿科人群（＜18岁）中进行曲美他嗪的药代动力学研究。
盐酸曲美他嗪胶囊说明书修订要求
【适应症】
曲美他嗪适用于在成年人中作为附加疗法对一线抗心绞痛疗法控制不佳或无法耐受的稳定型心绞痛患者进行对症治疗。
【用法用量】
口服，一次20mg（1粒），一日3次，进餐时服用。3个月后评价治疗效果，若无治疗作用可停药。
肾功能损害的患者：
对于中度肾功能损害（肌酐清除率30&60 ml/min）患者（参见【注意事项】和【药代动力学】），推荐剂量为每次服用20mg（1粒），一日2次，即早、晚用餐期间各服用1粒。
【不良反应】
不良反应，即被认为至少可能与曲美他嗪治疗相关的不良事件，按以下常规频率列表如下：
很常见（≥1/10）；
常见（≥1/100 至＜1/10）；
不常见（≥1/1,000至＜1/100）；
罕见（≥1/10,000至＜1/1,000）；
极罕见（＜1/10,000）；
未知（无法通过已有数据估算）。
1.对药品任一组分过敏者禁用。
2.帕金森病、帕金森综合征、震颤、不宁腿综合征以及其他相关的运动障碍者。
3.严重肾功能损害者（肌酐清除率＜30ml/min）。
【注意事项】
曲美他嗪不作为心绞痛发作时的对症治疗用药，也不适用于对不稳定心绞痛或心肌梗死的初始治疗。曲美他嗪不应用于入院前或入院后最初几天的治疗。心绞痛发作时，对冠状动脉病况应重新评估，并考虑治疗的调整（药物治疗和可能的血运重建）。
曲美他嗪可引起或加重帕金森症状（震颤、运动不能、张力亢进），应定期进行检查，尤其针对老年患者。
出现可疑情况时，应由神经科医生进行适当检查。发生运动障碍时，如帕金森症状、不宁腿综合征、震颤、步态不稳，应彻底停用曲美他嗪。
这些事件发生率低，且停药后通常可逆。多数患者停用曲美他嗪后4个月内恢复。如果停药后帕金森症状持续4个月以上，则应征询神经科医生的意见。
可能会出现与步态不稳或低血压相关的跌倒，特别是对于服用抗高血压药物的患者（参见【不良反应】）。
对于预期暴露量会增加的患者，开具曲美他嗪处方时应谨慎：
中度肾功能损害（参见【用法用量】和【药代动力学】）
超过75岁以上的老年患者（参见【用法用量】）。
本品含有日落黄FCF S (E110)及胭脂红A（E124），可能会引起过敏反应。
对驾驶和使用机器能力的影响
临床研究显示曲美他嗪对血液动力学没有影响，然而上市后已观察到头晕和嗜睡病例（参见【不良反应】），这可能会影响驾驶和使用机器的能力。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
无孕妇使用曲美他嗪的数据。动物研究未显示在生殖毒性方面直接或间接的有害影响（参见【药理毒理】）。从安全的角度考虑，最好避免在妊娠期间服用该药物。
曲美他嗪及其代谢产物是否经母乳排出尚不清楚。不能排除对新生儿/婴幼儿的风险。哺乳期间不应服用曲美他嗪。
生殖毒性研究表明不影响雌性和雄性大鼠的生育能力（参见【药理毒理】）。
【儿童用药】
尚未确定曲美他嗪在18岁以下人群中的安全性和疗效。无可用数据。
【老年用药】
由于存在肾功能与年龄相关的下降，老年患者的曲美他嗪暴露量可能增加（参见【药代动力学】）。在中度肾功能损害（肌酐清除率30&60 ml/min）患者中，推荐剂量为每日两次，每次1粒，即在早晚用餐时各服用1粒。
老年患者剂量增加时应谨慎（参见【注意事项】）。
【药物相互作用】
尚未观察到药物相互作用。
【药物过量】
有关曲美他嗪药物过量的可用信息有限。应进行对症治疗。
【临床试验】
国外文献：
单用或其他抗心绞痛药物疗效不足时联用曲美他嗪治疗慢性心绞痛患者的疗效和安全性已经得到临床研究证实。
在一项有426名患者参与的随机、双盲、安慰剂对照研究（TRIMPOL-&#8545;）中，与安慰剂相比，曲美他嗪（60mg/天）联用美托洛尔100mg/天（50mg/次，2次/日）12周，可显著提高运动试验参数和临床症状：总运动时间：+20.1s，p＝0.023；总工作量：+0.54
METs，p＝0.001；达到ST段压低1-mm的时间：+33.4s，p＝0.003；出现心绞痛发作时间：+33.9s，p＜0.001；心绞痛发作次数/周：-0.73，p＝0.014；短效硝酸酯消耗量/周：-0.63，p＝0.032，无血液动力学变化。
在一项223名患者参与的随机、双盲、安慰剂对照研究（Sellier）中，35mg曲美他嗪缓释片（2次/日）联用50mg阿替洛尔（o.d.）8周，与安慰剂相比，在亚组患者中（n＝173），服药12小时后，运动试验中达到ST段压低1-mm的时间显著增加（+34.4s，p＝0.03）。研究还发现出现心绞痛发作的时间有显著差异（p＝0.049）。在各组间未发现其他次要终点（总运动时间，总工作量和临床终点）的显著差异。
在一项为期3个月、有1962名患者参与的随机、双盲研究（Vasco研究）中，在服用阿替洛尔50mg/天的基础上，试验了两个曲美他嗪剂量（70mg/天和140mg/天）组与安慰剂对照。在总人群中，包括无症状和有症状的患者，曲美他嗪未能证明在功能测试（总运动持续时间，出现1mm ST时间，出现心绞痛发作时间）和临床终点方面的获益。然而，事后分析表明，在有症状的患者亚组（n＝1574）中，曲美他嗪（140mg）显著改善总运动时间（+23.8s对比安慰剂+13.1s；p＝0.001）和出现心绞痛发作的时间（+46.3s对比安慰剂+32.5s；p＝0.005）。
【药理毒理】
曲美他嗪通过保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢，阻止细胞内ATP水平的下降，从而保证了离子泵的正常功能和透膜钠－钾流的正常运转，维持细胞内环境的稳定。
曲美他嗪通过阻断长链3-酮酯酰CoA硫解酶抑制脂肪酸的-氧化，从而促进葡萄糖氧化。在缺血细胞中，相比于-氧化过程，通过葡萄糖氧化获得能量需要较低的耗氧量。增强葡萄糖氧化可以优化细胞的能量过程，从而维持缺血过程中适当的能量代谢。
药效学作用
在缺血性心脏病患者中，曲美他嗪作为一种代谢剂，可保持心肌细胞内高能磷酸盐水平。实现抗心肌缺血作用的同时未影响血液动力学。
通过犬（5&40
mg/kg/天）和大鼠（5&<span STYLE="FonT-siZe: 14 FonT-FAMiLY: 仿宋_GB mg/kg/天）口服给药进行了慢性毒性研究，显示出良好的安全性特征。
在小鼠和家兔试验中，未发现胚胎-胎儿毒性作用和致畸性。一项三代大鼠的繁殖和胚胎研究未显示任何异常。在体外研究（包括致突变和致畸变可能性的评价）和体内研究中，已对潜在遗传毒性进行了全面评估。所有研究结果均为阴性。
【药代动力学】
口服给药后，曲美他嗪吸收迅速且完全，2小时内即达到血浆峰浓度。口服单剂曲美他嗪20毫克后，血浆峰浓度约为55ng/ml。重复给药后，24&36小时达到稳态浓度。
表观分布容积为4.8升/千克，蛋白结合率低（16%）。
曲美他嗪主要通过尿液大部分以原型清除。清除半衰期平均为6小时。
单剂量给药最高达100mg之后，曲美他嗪药代动力学参数与剂量呈线性关系。多次给药后，曲美他嗪药代动力学参数与时间呈线性关系。
肾功能损害：与肾功能正常的健康青年志愿者相比，轻度至中度肾功能损害（肌酐清除率在35&90 ml/min之间）患者的曲美他嗪暴露量平均增加2倍。与一般人群相比，在此人群中未观察到安全性问题。
儿科：尚未在儿科人群（＜18岁）中进行曲美他嗪的药代动力学研究。
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求各位大神帮验证新买的NBML999AD
跪求大神帮忙鉴定此鞋是否正品！！
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用手机扫条码和鞋舌上的微信看看
这款NB的鞋做为散步鞋还是可以的，但是底子硬，不防滑，做为跑步鞋就不太适合了！
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扫比起！！不知道为什么
这款NB的鞋做为散步鞋还是可以的，但是底子硬，不防滑，做为跑步鞋就不太适合了！ ...
是的！！就是不知道是否正品！599元买的}