Gut：胰周脂肪坏死而非胰腺坏死通过增加人胰腺坏死组织中不饱和脂肪酸水平而加重急性胰腺炎
胰周脂肪坏死而非胰腺坏死通过增加人胰腺坏死组织中不饱和脂肪酸水平而加重急性胰腺炎
背景和目的：胰周脂肪坏死经常发生于坏死性胰腺炎中。发现和识别重症急性胰腺炎（SAP）的介质标记物十分重要，因为针对介质的靶向可能改善急性胰腺炎（AP）的预后。我们在人胰腺坏死组织积聚、假性囊肿和胰腺囊腺瘤中检测了SAP潜在的介质，并应用胰腺腺泡细胞，外周血单核细胞和AP动物模型以进一步验证。
方法：我们检测了在胰腺坏死组织和假性囊肿中升高的介质所诱导的腺泡细胞和外周血单核细胞的损伤。在雨蛙肽诱导的AP中，予单用IL-1&、角质趋化因子/生长相关性癌基因、三油酰甘油酯，或再联合应用脂肪酶抑制剂奥利司他，进一步评估AP的结局和严重程度。
结果：胰腺坏死组织较其它液体含有更高的脂肪酸、IL-8和IL-1&成分。不饱和甘油三酯的分解及其所产生的不饱和脂肪酸和亚油酸诱导的坏死-凋亡低于于胰腺坏死组织所诱导的一半；但其它介质则是超过两倍于胰腺坏死组织。细胞因子与雨蛙肽共同作用导致比单用雨蛙肽更强的胰腺和肺的炎症，但仅三油酰甘油酯作用导致胰周脂肪溶解和更高的高细胞因子和不饱和脂肪酸水平，多器官功能衰竭和97%的动物死亡率，且上述现象能被脂肪酶抑制剂奥利司他阻断。
结论：不饱和脂肪酸、IL-1&和IL-8水平在胰周坏死组织中发生升高。然而，胰周脂肪溶解产生的不饱和脂肪酸可加重炎症和多器官功能衰竭，导致AP由轻症向重症胰腺炎转化。
摘自：Gut. 2014 Dec 10. doi: 10.1136/gutjnl-.
（译：-倪建波，胡国勇）
上海交通大学附属第一人民医院消化内科
Background and aims&Peripancreatic fat necrosis occurs frequently in necrotising pancreatitis. Distinguishing markers from mediators of severe acute pancreatitis (SAP) is important since targeting mediators may improve outcomes. We evaluated potential agents in human pancreatic necrotic collections (NCs), pseudocysts (PCs) and pancreatic cystic neoplasms and used pancreatic acini, peripheral blood mononuclear cells (PBMC) and an acute pancreatitis (AP) model to determine SAP mediators.
Methods&We measured acinar and PBMC injury induced by agents increased in NCs and PCs. Outcomes of caerulein pancreatitis were studied in lean rats coadministered interleukin (IL)-1& and keratinocyte chemoattractant/growth-regulated oncogene, triolein alone or with the lipase inhibitor orlistat.
Results&NCs had higher fatty acids, IL-8 and IL-1& versus other fluids. Lipolysis of unsaturated triglyceride and resulting unsaturated fatty acids (UFA) oleic and linoleic acids induced necro-apoptosis at less than half the concentration in NCs but other agents did not do so at more than two times these concentrations. Cytokine coadministration resulted in higher pancreatic and lung inflammation than caerulein alone, but only triolein coadministration caused peripancreatic fat stranding, higher cytokines, UFAs, multisystem organ failure (MSOF) and mortality in 97% animals, which were prevented by orlistat.
Conclusions&UFAs, IL-1& and IL-8 are elevated in NCs. However, UFAs generated via peripancreatic fat lipolysis causes worse inflammation and MSOF, converting mild AP to SAP.
From：Gut. 2014 Dec 10. doi: 10.1136/gutjnl-.
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p38 MAPK抑制剂SB203580对雨蛙肽诱导的小鼠胰腺组织损伤的影响
发布时间： 10:14:56
来源：创新医学网医学编辑部
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p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)信号通路在炎症、细胞分化、细胞凋亡、应激反应方面发挥着重要的调节作用[l]。p38MAPK最初作为脂多糖(LPS)刺激产生的酪氨酸磷酸蛋白而被鉴定出[2],与其它MAPK信号通路相同,p38MAPK信号通路也是由一套进化上保守、顺序激活的二级激酶组成[3]。各种细胞外刺激,包括紫外线、生长因子、细胞因子、炎症介质和G蛋白偶联受体的配体等均可激活p38MAPK[4]。活化后的p38MAPK可以人核,激活多种转录因子,进而调节各种细胞因子的表达以及细胞凋亡。此外,p38MAPK还能激活细胞内的一些蛋白激酶,进而激活低分子量的热休克蛋白,参与细胞应激反应[5]。SB20358gO(SB)是p38MAPK的特异性抑制剂,许多研究表明它可以抑制炎症性疾病时的炎症介质的表达[6]。本实验通过观测SB对雨蛙肽(CAE)诱导的小鼠离体胰腺组织损伤的影响,探讨p38MAPK信号通路是否参与了该病理过程及其可能的作用机制。材料和方法1&&动物及分组体重18-22gC57BL小鼠20只,雌雄各半,购自第二军医大学实验动物中心。实验前小鼠禁食不禁水16h,随机将小鼠分为4组(每组小鼠5只):生理盐水对照组(NS组)、CAE处理组(CAE组)、单用SB组(SB组)及CAE+SB组。2&&小鼠胰腺组织块的分离和培养参照Jaffrey等[7]的方法,在无菌条件下,将小鼠断颈处死,迅速取出胰腺组织,将其放入HEPES缓冲液中,仔细清除组织上的血管、系膜及脂肪,再用HEPES缓冲液清洗2遍。将胰腺组织放入1mL培养液中剪碎至直径小于0.5mm×0.5mm×0.5mm碎片,静置1min,弃上清,加人新鲜培养液12mL,混匀后均匀分到24孔培养板上并置于5%C02培养箱培养。3&&小鼠胰腺组织刺激后各项指标的检测根据前期的实验结果[8],胰腺组织块在培养48h过程中存活状况及功能状况良好,此次实验选取基础培养4h后的胰腺组织,用药物进行刺激,CAE终浓度g/mol/L[8],SB终浓度g/mol/L[6],并以NS组作为对照。在药物刺激后1h、4h分别收胰腺组织和培养上清,对以下指标进行检测。3.1&&胰腺组织活力的检测&&用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测(南京凯基生物科技发展有限公司),同时用蛋白定量试剂盒(BCA,碧云天生物技术研究所)测定胰腺组织中的蛋白量,计算得出每毫克组织蛋白的组织活力,以此来判断组织损伤情况。3.2&&检测组织培养上清液淀粉酶、脂肪酶、白细胞介素6(IL-6)和细胞因子诱导的中性粒细胞化学趋化因子1(CINC-1)的水平&&淀粉酶和脂肪酶活性按照相关生化试剂盒(南京建成生物科技有限公司)说明书介绍的步骤检测。IL-6和CINC-1水平按照相关ELISA试剂盒(R&D)说明书介绍的步骤检测。3.3&&胰腺组织中热休克蛋白60(heat-shock&&protein60,HSP60)和HSP70水平的检测&&&HSP60和HSP70的检测按照相关ELISA试剂盒(R&D)说明书介绍的步骤检测,同时用蛋白定量试剂盒(BCA,碧云天生物技术研究所)测定胰腺组织中的蛋白量,计算得出每毫克组织中的相关蛋白含量。3.4&&检测胰腺组织中p38&MAPK及p-38&MAPK蛋白的表达取胰腺组织加入蛋白裂解液(组成:HEPES&25mmol/L,EDTA&1mmol/L,NaCl2&150mmol/L,MgCl2&10mmol/L,PMSF&1mmol/L,蛋白酶抑制剂10mg/L,1%NP-40,2%丙三醇,pH7.5),匀浆,使之充分裂解,离心取上清,检测样品蛋白浓度(BCA,碧云天生物技术研究所),之后在等浓度样品中加人5×上样缓冲液(碧云天生物技术研究所),95℃煮沸10min使蛋白变性。之后按照参考文献[9]完成SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳和蛋白转膜操作,上样样品量为40ug。转膜后用5%脱脂牛奶封闭1h,TBST洗涤后将NC膜分别与各个I抗:p38MAPK多克隆抗体,p-p38MAPK多克隆抗体孵育过夜,以GAPDH单克隆抗体(Santa&&Cruz,1:1000稀释)作为内参照。TBST洗膜,室温下与辣根过氧化物酶(HRP)标记的Ⅱ抗(SantaCmz,1:5OO0稀释)孵育2h。ECL化学发光法显色,化学发光成像分析仪曝光、采集图像。用ImageJ分析蛋白条带的光强度,将p38MAPK和p-p38MAP蛋白与内参照光强度的比值进行半定量分析。4&&统计学处理数据用均数±标准误(mean±SEM)表示,用软件SPSS13.0进行统计学分析,先用Levene方法进行方差齐性检验,若样本`总体符合方差齐性要求,则对其进行单因素方差分析(ANOVA),若样本`总体的方差不齐,采用非参数检验,以P&0.05为差异有统计学意义。结果1&&离体胰腺组织活力水平的改变如图1所示,CAE刺激小鼠离体胰腺组织后1h,胰腺组织的活力与对照组比较稍有降低(P&0.05);CAE刺激4h后胰腺组织活力明显降低(P&0.05),而CAE+SB组较CAE组明显升高(P&0.05),但较NS组仍较低(P&0.O5)。2&&培养上清液中淀粉酶和脂肪酶活性的改变刺激后1h,与NS组比较,CAE组培养上清液中的淀粉酶和脂肪酶活性明显升高(P&0.05);而CAE+SB组中,两者的活性与CAE相比显著降低(P&0.05),与NS组比较仍处于较高水平(P&0.05);SB组与NS组比较无明显差异(P&0.05),见图2。3&&培养上清液中IL-6和CINC-1活性的改变刺激后Ih,与NS组比较,CAE组培养上清液中的IL-6和CINC-1活性均明显升高(P&0.O5);而CAE+SB组中,IL-6和CINC-1的活性与CAE组相比显著降低(P&0.05),与NS组相比基本相当(P&0.05);SB组与NS组比较无明显差异(P&0.05),见图3。刺激后4h与刺激后1h结果表现趋势一致。4&&胰腺组织中HSP60和HSP7O蛋白的表达刺激后1h,与NS相比较,CAE组中胰腺组织HSP60和HSP70蛋白表达水平有所升高(P&0.05),而CAE+SB组中,HSP60和HSP70蛋白表达水平与CAE组相比有所降低(P&0.05),与NS组相比基本相当(P&0.O5);SB组与NS组比较无明显差.&5&&胰腺组织中p38和p-p38MAPK蛋白的表达刺激后1h,与Ns组比较,CAE组中胰腺组织p38和p-p38MAPK蛋白表达水平明显升高(P(0.O5);而CAE+SB组中,p38和p-p38MAPK蛋白表达水平与CAE组相比显著降低(P(0.O5),与Ns组相比基本相当(P&0.05);SB组与NS组比较无明显差异(P&0.05),见图5。刺激后4h与刺激后1h结果表现趋势一致。讨论急性胰腺炎是一种始发于胰腺,易于向远隔器官累及的急性炎症性疾病。其病理生理过程复杂,与多种因素相关,包括胰酶的激活、炎症介质、细胞因子等[10]。雨蛙肽是胆囊收缩素(CCK)的类似物,有研究表明它可引起胰酶分泌,大剂量可诱导AP发生[11],目前广泛被应用于AP实验研究。本课题组进行了大量的实验研究证实雨蛙肽可引起胰腺组织的损伤,用雨蛙肽进行在体实验时[9],胰腺病理切片可见组织重度水肿、中性粒细胞浸润等,此外血清淀粉酶、脂肪酶活性升高,促炎细胞因子水平也升高。本实验采用雨蛙肽刺激离体的胰腺组织,同样观测到胰腺组织的损伤,表现为胰腺组织活力下降,同时培养上清液中淀粉酶、脂肪酶、IL-6和CINC-1水平均明显升高。本实验的结果与前期在体实验[9]的结果相一致。在AP的发生发展过程中,NF-κB的激活占有重要的地位,而p38MAPK信号通路参与了这一调节[12]。p38MAPK的下游蛋白激酶Mn磷酸化后可激活并触发NF-κB的激活和放大[13]。我们以前的研究证实,在小鼠急性胰腺炎模型中,M彩基因敲除鼠的局部和全身炎症反应的表现都较野生鼠减轻[14]。本实验发现,CAE刺激后的小鼠离体组织中p38和p-p38MAPK蛋白表达增高,表明CAE可激活p38MAPK,而p38MAPK特定的抑制剂SB20358O可抑制CAE诱导的p38MAPK的激活,并减弱炎症反应和细胞因子的释放,这进一步证明了∮8MAPK信号通路参与了AP的炎症过程。这一结果与小鼠在体实验结果相一致(结果未发表)。热休克蛋白是在从细菌到哺乳动物中广泛存在的一类热应急蛋白质,多具有分子伴侣活性。按照蛋白的大小,热休克蛋白共分为5类,分别为HSP1OO、HsP90、HSP90和Hs%0以及小分子热休克蛋白[15]。研究表明,热休克蛋白有抗凋亡、参与炎症反应等作用[16]。本课题组的前期研究发现,用RNA干扰技术(Hs%0RN如)抑制胰腺组织HS%0的表达,胰腺组织对损伤因子的敏感性增加,促炎细胞因子水平明显高于非干扰组,表明HS%0对胰腺组织具有保护作用[17]。也有学者看到,p38MAPK和HSP90在体内外都会相互影响,认为HSP,0是核易位p38潜在的伴侣因子[18]。在本实验中,CAE刺激小鼠离体胰腺组织后,HSP60和HSP70的表达增加,而使用SB干预后,可使HS%0和HS刀0的表达在一定程度上降低,提示p38MAPK可能参与了热休克蛋白Hs%0和HsP90合成的调节。而HSP60和HSP70的变化是因为炎症反应减轻而使细胞应激程度降低所致,还是失去了p38MAPK的调控作用所致还有待进一步研究。总之,本次实验的结果显示,在离体小鼠胰腺组织培养中,SB可减轻雨蛙肽造成的损伤,其机制可能与其对炎症介质和细胞因子的抑制有关。本实验进一步证实了p38MAPK信号通路在炎症中的作用,为AP发生机制的阐明和AP的治疗提供了新的思路。[参考文献][1]Han&J,Lee&JD,Bibbs&L.&AMAP&kinase&targeted&by&endotoxin&and&hyperosmolarity&in&mammalian&cells[J].Science,):808-811.[2]Brewster&JL,de&Valoir&T,Dwyer&ND.&An&osmosensing&signal&transduction&pathway&in&yeast[J].Science,):.[3]Zarubin&T,Han&J.&Activation&and&signaling&of&the&p38&MAP&kinase&pathway[J].Cell&Research,-18.[4]Haddad&EB,Birrell&M,McCluskie&K.&Role&of&p38&MAP&kinase&in&LPS-induced&airway&inflammation&in&the&rat[J].British&Journal&of&Pharmacology,15-1724.[5]McGinn&S,Ssad&P,Pomnnik&P.&High&glucose-mediated&effects&on&endothelial&cell&proliferation&occur&via&p38&MAP&kinase[J].Am&J&Physicol&Endocrinol&Metab,2003,(04):E708-E717.
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