胆碱酯酶复活药_百度百科
胆碱酯酶复活药
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胆碱酯酶复活药是一种恢复活性的药物
胆碱酯酶复活药碘解磷定
碘解磷定（pyraloximemethoiodide）简称派姆（PAM），为最早应用的胆碱酯酶复活药。水溶性较低，水溶液不稳定，久置可释放出碘。
氯磷定（pyraloximemethylchloride'PAM-CI）的药理作用和用途与碘解磷定相似，但水溶性高，溶液较稳定，可肌内注射或静脉给药。特别适用于农村基层使用和初步急救。氯磷定经肾排泄也较快，生物t1/2约1.5小时。副作用较碘解磷定小，偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐等。由于氯磷定给药方便，不良反应较小，现已逐渐取代了碘解磷定。
企业信用信息乙酰胆碱酯酶抑制剂的计算机辅助药物设计--《首都师范大学》2014年硕士论文
乙酰胆碱酯酶抑制剂的计算机辅助药物设计
【摘要】：由于近年来技术的不断进步,计算化学和计算机辅助药物设计(computer aided drug design, CADD)作为自动化平台,能够对疾病治疗过程的限制因素提供快速追踪。计算机辅助药物设计使用计算机虚拟技术作为一种可供选择的药物化学技术辅助手段,研究候选药物结构并预测其生物活性,不仅能提高药物发现速度还能降低药物研发成本,该技术已经成为大型药物公司不可或缺的软件。
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一种进行性神经系统退行性脑疾病,主要症状是痴呆、认知障碍和记忆缺失。目前治疗AD病的主要方法是通过增加大脑胆碱能神经传递抑制乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase, AChE)活动。他克林是一个通过美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)认证的用来治疗AD病的乙酰胆碱酯酶抑制剂,由于其肝毒性而使其应用受到限制。尽管如此,他克林仍被作为骨架广泛的应用于开发除了AChE抑制作用以外还具有其它生物特性的多功能药物。由于阿尔茨海默病的多种发病机理,目前治疗AD病的一种策略是开发具有多种效能的新型抗AD病药物。近年来,许多研究把重点放在了通过连接他克林与其他活性单位的方式达到AChEIs抑制作用、清除氧自由基和减少Ap聚集的组合效应。
本论文的第一章主要对计算机辅助药物设计的研究方法、进展及其应用,以及研究体系乙酰胆碱酯酶及其抑制剂进行了综述。
本论文的第二章,应用传统比较分子力场分析法(comparative molecular field analysis, CoMFA)和比较分子相似性指数法(comparative molecular similarity indices analysis, CoMSIA)方法,分别对乙酰胆碱酯酶抑制剂分子进行了三维定量构效关系(three-dimensional quantitative structure-activity relationship,3D-QSAR)的建模研究。化合物的活性构象是通过一系列他克林二联体化合物与AChE晶体结构进行对接而获得的,以此进行建模分析,建立结构与活性之间的三维定量构效关系。得到交叉验证相关系数q2分别为0.510和0.702,非交叉验证相关系数r2分别为0.998和0.988,预测相关系数r2pred分别为0.750和0.742。表明两个3D-QSAR模型均具有良好的稳定性和预测能力。
本论文的第三章,使用Topomer CoMFA方法构建三维定量构效关系模型。CoMFA方法在基于配体的药物设计中做出了重要的贡献。然而该方法具有一些局限性,主要表现在小分子配体输入过程,该方法要求每个配体都应具有典型的三维结构,并且需要将所有的分子有效的叠合在数据库中。这些过程会消耗大量的时间,具有较高的主观性和低重现性。基于碎片的Topomer CoMFA方法为第二代的CoMFA方法,该方法可以克服以上的缺陷。使用Topomer CoMFA所得模型的交叉验证系数为0.571,非交叉验证系数为0.794,预测相关系数r2pred为0.766,所得模型具有良好的预测性。Topomer CoMFA方法与传统CoMFA和CoMSIA方法相比,所得统计结果说明这些模型具有较好的稳定性和预测性,并为设计新的高活性抑制分子提供理论基础。
本论文的第四章,使用Topomer Search方法对ZINC数据库进行虚拟筛选并结合分子对接方法以期获得高活性和高选择性的抑制剂分子。在本章中,首先使用Topomer search对ZINC数据库中的125909分子进行虚拟筛选,得到891个具有潜在AChE抑制活性的分子。然后,对这891个分子进行分子对接,观察分子与晶体结构的结合情况,筛选得到66个具有高选择性的双位点AChE抑制剂分子。
本论文具体研究内容概括为三个方面：(1)使用传统比较分子力场分析法CoMFA和比较分子相似性指数法CoMSIA方法,分别对乙酰胆酯酶抑制剂分子进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)的研究,为指导设计高活性的抑制剂分子提供理论基础。(2)使用Topomer CoMFA方法构建三维定量构效关系模型,为指导设计高活性和高选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂分子提供理论基础。(3)使用TopomerSearch结合分子对接方法对ZINC数据库进行虚拟筛选获得一系列具有高活性和高选择性的潜在抑制剂分子。通过以上三方面的研究,希望能够指导分子优化设计和虚拟筛选出来高活性、高选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂分子,减少在AD疾病治疗中乙酰胆碱酯酶抑制剂可能引起的副作用。
【关键词】：
【学位授予单位】：首都师范大学【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2014【分类号】：TQ460.1【目录】：
摘要4-6Abstract6-12第一章 绪论12-32 1.1 计算机辅助药物设计简介12-13 1.2 定量构效关系13-21
1.2.1 活性参数13
1.2.2 结构参数13-14
1.2.3 QSAR研究中参数选择方法14-15
1.2.3.1 逐步回归法14
1.2.3.2 遗传算法14
1.2.3.3 线性判别分析14-15
1.2.3.4 变量最优子集回归15
1.2.4 QSAR研究中的建模方法15-18
1.2.4.1 主成分回归16
1.2.4.2 多元线性回归16
1.2.4.3 偏最小二乘法16-17
1.2.4.4 启方式方法17
1.2.4.5 人工神经网络17
1.2.4.6 广义回归神经网络法17
1.2.4.7 支持向量机法17-18
1.2.4.8 聚类分析18
1.2.5 定量构效关系的研究方法18-21
1.2.5.1 二维定量构效关系18-19
1.2.5.2 三维定量构效关系19-21
1.2.5.3 多维定量构效关系21 1.3 分子对接21-22 1.4 高通量虚拟筛选22-24
1.4.1 药效团搜索23-24
1.4.2 分子对接计算24
1.4.3 Topomer Search24 1.5 乙酰胆碱酯酶抑制剂24-25 1.6 立题依据与展望25-26 参考文献26-32第二章 传统CoMFA和CoMSIA方法对他克林派生物的乙酰胆碱酯酶抑制剂32-51 2.1 引言32-34 2.2 研究方法34-41
2.2.1 化合物及活性数据34-37
2.2.2 分子三维结构的构建37-38
2.2.3 分子对接和活性构象38
2.2.4 分子叠合38-39
2.2.5 CoMFA和CoMSIA方法39-40
2.2.6 偏最小二乘法40-41 2.3 结果与讨论41-46
2.3.1 分子对接41
2.3.2 CoMFA41-42
2.3.3 CoMSIA42-44
2.3.4 三维等势图44-46 2.4 结论46 参考文献46-51第三章 使用Topomer CoMFA对他克林派生物的乙酰胆碱酯酶抑制剂进行定量构效关系研究51-57 3.1 引言51-52 3.2 研究方法52-53
3.2.1 化合物及活性数据52
3.2.2 分子三维结构的构建52-53
3.2.3 Topomer CoMFA参数设置53 3.3 结果与讨论53-55
3.3.1 Topomer CoMFA结果53-54
3.3.2 三维等势图54-55 3.4 结论55-56 参考文献56-57第四章 使用Topomer Search和分子对接相结合的虚拟筛选方法57-63 4.1 引言57-58 4.2 研究方法58-61
4.2.1 化合物及活性数据58-60
4.2.2 分子三维结构的构建60
4.2.3 Topomer search60-61
4.2.4 分子对接61 4.3 结果与讨论61-62 4.4 结论62 参考文献62-63攻读硕士学位期间发表及待发表的论文63-64致谢64
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胆碱酯酶抑制剂药物与哪些药物不能同时使用？
胆碱酯酶抑制剂药物与哪些药物不能同时使用？应注意ChEIs可能与其他药物发生药效学相互作用。抗胆碱作用的药物（如阿米替林、苯甲托品）可使ChEIs的疗效降低，并使认知、行为等功能恶化。一些抗精神病药具有潜在的抗胆碱作用，与ChEIs合用可引发锥体外系反应。反之，使用胆碱受体激动剂等拟胆碱药物可与ChEIs产生协同作用，加重恶心、呕吐等不良反应。ChEIs可延长琥珀酰胆碱的肌松作用，麻醉时需注意。&ChEIs与其他药物的代谢性相互作用药物特点举例他克林经CYP1A2代谢，可能受CYP1A2诱导剂和抑制剂影响而抑制CYP1A2活性，使受CYP1A2代谢药物代谢减慢吸烟诱导CYP1A2活性,吸烟患者他克林浓度下降1/3,西米替丁抑制CYP1A2活性，同服他克林浓度升高，AUC增大64%,与茶碱同服,茶碱浓度升高两倍多奈哌齐经CYP3A4和CYP2D6代谢，受CYP3A4和CYP2D6诱导剂或抑制剂作用而影响CYP3A4和CYP2D6活性苯巴比妥、卡马西平、利福平、苯妥英钠等3A4诱导剂减少多奈哌齐的浓度,氟西汀、西米替丁、奎尼丁等2D6抑制剂和酮康唑、红霉素等3A4抑制剂可能增加多奈哌齐的浓度,同服地高辛、华法令、茶碱、西米替丁、酮康唑、利醅酮、硫利达秦、舍曲林时,这些药物药动学不受多奈哌齐影响利斯的明通过胆碱酯酶水解,代谢不易受其他药物影响利斯的明与地高辛、华法令、安定、氟西汀无相互作用加兰他敏经CYP3A4和CYP2D6代谢，受CYP3A4和CYP2D6诱导剂或抑制剂作用而影响CYP3A4和CYP2D6活性苯巴比妥、卡马西平、利福平、苯妥英钠等3A4诱导剂减少加兰他敏的浓度,氟西汀、西米替丁、奎尼丁等2D6抑制剂和酮康唑、红霉素等3A4抑制剂可能增加加兰他敏AUC增加10%～40%。石杉碱甲经过CYP1A2代谢,可能受CYP1A2诱导剂和抑制剂影响尚无资料&那类患者适合使用胆碱酯酶抑制剂，那类不适合？ChEIs的临床注意事项&注意类型使用ChEIs潜在的危险使用建议胃肠道系统有溃疡病史患者合用非甾体抗炎药患者可引起胃酸分泌增多,增加此类患者发生溃疡的危险性慎用中枢神经系统可引起大发作慎用心血管系统病态窦房结综合征心脏传导阻滞合用β-受体阻断剂或地高辛的患者可能增强迷走神经的作用,减慢心率,致心动过缓,心脏传导阻滞等不良反应慎用呼吸系统有病史患者阻塞性史患者ChEIs的拟胆碱作用,可能引起分泌物增多,支气管痉挛等反应,甚至加重或诱发慎用泌尿系统尿潴留患者可能引起膀胱排尿受阻慎用其他对ChEIs药物过敏患者使用琥珀酰胆碱类药物的麻醉病人可能引起过敏反应可能增强琥珀酰胆碱的肌松作用禁用慎用&
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