METHODS OF SYNTHESIZING AMIDE OR AMINE SALTS
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Methods of synthesizing amide or amine salts formed by acid and the compounds shown by general formula (XI), especially the method of synthesizing cinacalcet hydrochloride shown by formula (I), solvates or hydrates thereof are provided. The compounds shown by formula (II) or (IV), solvates or hydrates thereof react with HCl to obtain cinacalcet hydrochloride of formula (I), solvates or hydrates thereof. Compared with prior methods, the present methods are more suitable for large scale industrial production.
Inventors:
WEI, Yanjun (No.469 Yinxi Road, Songjiang High-tech Park, Shanghai 5, 201615, CN)
魏彦君 (中国上海市松江高科技园区寅西路469号, Shanghai 5, 201615, CN)
YU, Xiangda (No.469 Yinxi Road, Songjiang High-tech Park, Shanghai 5, 201615, CN)
Application Number:
Publication Date:
05/19/2011
Filing Date:
11/16/2009
Export Citation:
SHANGHAI VIWIT PHARMACEUTICAL CO., LTD. (No.469 Yinxi Road, Songjiang High-tech Park, Shanghai 5, 201615, CN)
上海威智医药科技有限公司 (中国上海市松江高科技园区寅西路469号, Shanghai 5, 201615, CN)
WEI, Yanjun (No.469 Yinxi Road, Songjiang High-tech Park, Shanghai 5, 201615, CN)
魏彦君 (中国上海市松江高科技园区寅西路469号, Shanghai 5, 201615, CN)
International Classes:
C07C209/70; C07C211/30
View Patent Images:
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Domestic Patent References:
WOA2N/AWOA2N/AWOA2N/A
Attorney, Agent or Firm:
DING & ASSOCIATES PATENT TRADEMARK & LAW (No. 13, Lane 1000 Zhangheng Road,Zhang Jiang High-Tech Zone, Shanghai 3, 201203, CN)
权利要求书
一种如通式（XI)所示化合物与酸形成的氨或胺盐的合成方
其中： 为任选取代的脂族基、 芳基或杂芳基基团；
R2为氢或任选取代的脂族基、 芳基或杂芳基基团；
R3为氢或任选取代的脂族基、 芳基或杂芳基基团；
所述方法包括如下步骤：
( 1 ) 提供一个包括通式 （XII ) 所示化合物或其溶剂化物、 或其 水合物和 HC1的混合物；
其中， P为氨基或胺基的封闭基团；
(2)将上述混合物进行反应， 得到通式（XI)所示的化合物与酸 形成的氨或盐酸盐或其溶剂化物、 或其水合物。
2、 一种结构式 （ I ) 所示盐酸西那卡塞的药物活性成分或其 溶剂化物、 或其水合物的合成方法，
( I ) 包括如下步骤：
(1)提供一个包括通式 （II) 化合物或其溶剂化物、 或其水合 物和 HC1的混合物； 其中， P为氨基或胺基的封闭基团；
(2)将上述混合物进行反应， 得到结构式 （ I )所示的盐酸西 那卡塞的药物活性成分或其溶剂化物、 或其水合物。
3、如权利要求 2所述的一种结构式（ I )所示盐酸西那卡塞的 药物活性成分或其溶剂化物、 或其水合物的合成方法， 其特征在于， 所 3/4 通式（Π)化合物具有非常高的对映纯度， 此时通式（II)化合 物为通式 （IV)所示化合物： 其中， P为氨基或胺基的封闭基团。
4、如权利要求 1或 2或 3所述的合成方法， 其特征在于， 步骤 (1) 中 P是可分离的保护基团。
. 5、 如权利要求 4所述的合成方法， 其特征在于， P是烷氧羰基、 垸基、 酰基或磺酰基。
6、 如权利要求 5所述的合成方法， 其特征在于， P是叔丁氧羰 基、 苄氧羰基或苄基。
, 7、 如权利要求 2或 3所述的一种结构式 （ I ) 所示盐酸西那卡 塞的药物活性成分或其溶剂化物、或其水合物的合成方法，其特征在 于， 所述步骤 （2 ) 中得到的结构式 （ I .) 所示的盐酸西那卡塞药物 活性成分纯度大于 99%。
8、 如权利要求 2或 3所述的一种结构式 （ I ) 所示盐酸西那卡 塞的药物活性成分或其溶剂化物、或其水合物的合成方法， 其特征在 于， 所述步骤 （2) 的反应温度为 -50?100°C。
9、 如权利要求 2或 3所述的一种结构式 （ I ) 所示盐酸西那卡 塞的药物活性成分或其溶剂化物、或其水合物的合成方法， 其特征在 于， 步骤 （1 ) 中所述混合物还包括溶剂， 该溶剂包括醇类溶剂、 醚 类溶剂、 酮类溶剂、 酯类溶剂、 碳氢溶剂、 酰胺类溶剂、 二氯甲垸、 氯仿、 短链的有机酸、 无水酸、 无机酸水溶液和水， 所述醇类溶剂包 括甲醇、 乙醇和异丙醇， 所述醚类溶剂包括四氢呋喃、 乙醚、 甲基叔 丁基醚、 异丙醚和 1， 4-二氧六环， 所述酮类溶剂包括丙酮、 2-丁酮 和 4-甲基二戊酮， 所述酯类溶剂包括乙酸乙酯、 醋酸异丙酯、 醋酸 异丁酯和醋酸甲酯， 所述碳氢溶剂包括石油醚、 正己垸、 正庚垸、 甲 基环己烷和甲苯， 所述酰胺类溶剂包括甲酰胺和 N, N-二甲基甲酰胺。
10、 下述通式 （Π ) 所示化合物， 或者通式 （IV ) 所示化合物： 或其溶剂化物、 或其水合物， 其中， P为氨基或胺基的封闭基团,
Description:
氨或胺盐的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种氨或胺盐的合成方法，尤其涉及包括盐酸西那卡 塞 （Cinacalcet hydrochloride) 的药物活性成分 ( Active Pharmaceutical Ingredients ) 在内的盐酸盐的合成方法。 背景技术：
许多氨或胺与酸形成的胺盐具有生物学活性，例如包括依来曲普 坦氢溴酸盐 (Eletriptan hydrobromide)、硫酸阿巴卡韦 (Abacavir sulfate )& 盐酸西那卡塞 (Cinacalcet hydrochloride ) 、 盐酸雷尼 替丁（Ranitidine hydrochloride) 等药物都是胺与酸形成的盐。 盐 酸西那卡塞是胺与盐酸形成的盐， 它是安进公司 （Amgen) 在美国上 市的商品名为 Sensipar的新药和在欧洲上市的商品名为 Mimpara、 Parareg 新药 的 国 际非专利药 品 名 称 （ International Nonproprietary Name )。 盐酸西那卡塞的药物活性成分 （Active Pharmaceutical Ingredients ) 的化学结构式如 （ I ) 所示： 它获准的适应症为： 用于治疗慢性肾病 （CKD) 行透析病人的继发性 甲状腺功能亢进和用于治疗甲状旁腺癌患者的钙水平升高（高血钙）。 盐酸西那卡塞及其同系物的生物活性被 NPS Pharmaceuticals 公司 申请的发明专利公开 【 Bradford C. Van Wagenen et al. , U. S. Pat. No. 6, 211， 244】， 但是该专利中就盐酸西那卡塞及其同 系物的合成只是公开了实验室的一般合成方法， 不能用于工业生产。 现有专利所公开的盐酸西那卡塞合成方法采用的是由西那卡塞自由 碱 （结构式 （III) 所示） 合成盐酸西那卡塞， 参考专利文献如下： W ， EP 1, 990, 333 ， U. S. Pub. No.
， U. S. Pub. No. ， W0， W ， 用现有技术首先要合成结构式（III)所示的西那卡塞自由碱， 再 与氯化氢源作用才能得到合成的盐酸西那卡塞。由于仲胺的不稳定性 等问题导致现有技术在大规模生产时有一定的局限性。 发明内容：
本发明要解决的技术问题是提供一种氨或胺盐的合成方法，尤其 涉及包括盐酸西那卡塞 （Cinacalcet hydrochloride)在内的盐酸盐 合成方法。 应用本发明所述方法操作简单， 适用于大规模工业生产。 为解决上述技术问题， 本发明提供一种如通式（XI )所示化合物 与酸形成的氨或胺盐的合成方法： R;
其中： 为任选取代的脂族基、 芳基或杂芳基基团；
R2为氢或任选取代的脂族基、 芳基或杂芳基基团；
R3为氢或任选取代的脂族基、 芳基或杂芳基基团；
所述方法包括如下步骤：
( 1 ) 提供一个包括通式 （XII ) 所示化合物 （或其溶剂化物、 或 其水合物） 和 HC1的混合物；
其中， P为氨基（或胺基）的封闭基团，本发明中术语 "氨基（或 胺基） 的封闭基团"是指任何可用于衍生化氨基 （或胺基） 的基团， "氨基（或胺基） 的封闭基团"包括但不限于， 通常用于有机合成的 保护基。 例如参见， Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1999。 "氨基（或胺基） 的封闭基团"例如包括垸氧羰基、 垸基、 酰基和磺 酰基部分。 在一些实施例中， P优选为可分离的保护基团， 可分离的 保护基团包括但是不局限于， 叔丁氧羰基 （Boc)、 苄氧羰基 （Cbz)， 苄基 （Bzl )。
(2)将上述混合物进行反应， 得到结构式（XI)所示的化合物与 酸形成的氨或盐酸盐 （或其溶剂化物、 或其水合物） ， 可以由路线 A R3
(XII) (XI)
盐酸西那卡塞是一种结构式（ I )所示的盐酸盐， 因此， 本发明 所述的方法也是一种合成盐酸西那卡塞或其溶剂化物、或其水合物的 方法，
包括如下步骤：
( 1 )提供一个包括通式（Π )所示化合物（或其溶剂化物、 或其 水合物） 和 HC1的混合物；
其中， P与上文中定义相同。
(2 )将上述混合物进行脱保护基反应， 得到结构式（ I )所示的 盐酸西那卡塞的药物活性成分或其溶剂化物、或其水合物， 可以由路 线一表示：
在一些实施例中， 本发明涉^：的通式（Π )所示化合物（或其溶 剂化物、或其水合物）优选为具有手性， 更优选为具有非常高的对映 纯度。 此时， 本发明涉及的通式（Π )所示化合物选自具有如下通式 (IV) 所 ： 其中 P的定义与上文相同。此时本发明所述的结构式（ I )所示的盐 酸西那卡塞的药物活性成分或其溶剂化物、或其水合物的合成方法可 以由路线二表示： 本发明所用的术语 "脂族基 "是指直链、 支链或 d-12的烃， 其完 全饱和或包含一个或多个不饱和单元， 但并非芳族。例如， 合适的脂 族基基团包括取代或未取代的直链、支链或环垸基、烯基、炔基及其 混合物， 例如 （环垸基） 烷基、 （环烯基） 烷基或 （环垸基） 烯基。 在不同的实施方案中，所述脂族基基团有 1?12、 1?8、 1?6，或 1? 4个碳原子。 单独使用或作为较大基团一部分使用的术语"垸基"、 "烯基"和 "炔基"是指具有 1到 12个碳原子的直链和支链脂族基基团， 其任 何被一个、 两个或三个取代基取代。对于本发明来说， 当缚在脂族分 子上的碳原子是饱和碳原子时使用术语 "烷基"， 然而， 烷基可以包 括其它不饱和碳原子。 因此， 垸基包括但不局限于， 甲基、 乙基、 丙 基、 烯丙基、 炔丙基、 丁基、 戊基和已基。
对于本发明来说， 术语 "烯基"是指相对于分子中其他碳原子来 说连接到所述脂族基基团上的碳原子形成碳 -碳双键的一部分。 烯基 基团包括但不局限于， 乙烯基、 1-丙烯基、 1-丁烯基、 1-戊烯基和 1 -己烯基。 对于本发明来说， 术语 "炔基"是指相对于分子中其他碳 原子来说连接到所述脂族基基团上的碳原子形成碳-碳三键的一部 分。 炔基基团包括但不局限于， 乙炔基、 1-丙炔基、 1-丁炔基、 1 - 戊炔基和 1-已炔基。
单独使用或作为较大基团一部分适应的术语 "环垸基"、 "碳环"、 "碳环的"、 "碳环"或 "碳环的"是指具有 3到 14个环原子的饱和 或部分不饱和的脂族环系， 其中所述脂族环系任选被取代。环垸基包 括但不局限于， 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环戊烯基、 环已基、 环已 烯基、 环庚基、 环庚烯基、 环辛基、 环辛烯基和环辛二烯基。 在一些 实施方案中， 所述环垸基具有 3-6个碳原子。 所述术语 "环垸基"、 "碳环"、 "碳环"、 "碳环"或 "碳环的"也包括稠合一或多个芳环或 非芳环的脂族环， 例如， 十氢萘或四氢萘， 其中所述自由基或连结点. 在所述脂族环上。 术语 "卤代垸基"、 "卤代烯基"、 和 "卤代垸氧基"是指可被一 或一个以上卤原子取代的垸基、烯基或垸氧基。如本文所述，术语"卤 素"或"卤"是指氟、氯、溴或碘。除非特别指明， 所述术语"垸基"、 "烯基 "和 "垸氧基 "包括卤代烷基、 卤代烯基和卤代垸氧基， 特别 包括含有 1-5个氟原子的那些。
单独或作为较大基团一部分使用的术语 "芳基"和 "芳"， 例如， "芳烷基"、 "芳垸氧基"或 "芳氧基垸基"， 是指包括一至三个芳环 的 C6-14的芳香基团， 其任选被取代。 优选地， 所述芳基为 C6 1。芳基。 芳基包括但不局限于， 苯基、 萘基和蒽基。 本文所用的术语 "芳基" 还包括， 稠合一或多个非芳环的那些芳环， 例如， 茚满基、 菲啶基或 四氢萘， 其中自由基或连结点在所述芳环上。 所述术语"芳基"可与 术语 "芳环"交替使用。
"芳烷基"或 "芳基烷基"包括， 共价连接于垸基的芳基， 所述 垸基和芳基各自任选被取代。 优选地， 所述芳垸基为 。芳基 d-6烷 基， 其包括但不局限于， 苄基、 苯乙基和萘甲基。
单独或作为较大基团已部分例如， "杂芳垸基 "或 "杂芳烷氧基，，， 使用的术语 "杂芳基"和 "杂芳"， 是指那些具有 5至 14个环原子， 优选 5、 6、 9或 10个环原子的基团； 环上具有 6、 10或 14个 π电子 的基团； 和具有除碳原子外， 1至 4个选自氮、 氧或硫的杂原子的基 团。 杂芳基包括但不局限于， 噻吩基、 呋喃基、 吡咯基、 咪唑基、 吡 唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 噻唑基、 异 噻唑基、 噻二唑基、 吡啶基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 吲哚基、 异 氮杂茚基、 苯噻嗯基、 苯并呋喃基、 二苯并呋喃基、 吲唑基、 苯咪唑 基、 苯噻唑基、 嘌呤基、 喹啉基、 异喹啉基、 肉啉基、 酞嗪基、 喹喔 啉基、 萘啶基、 碟啶基、 咔唑基、 吖啶基和吩嗪基、。 本文所用的术 语 "杂芳基"和 "杂芳"还包括， 稠合一或多个非芳香环的那些杂环， 其中自由基或连结点在所述杂环上。 非限制性实施例包括四氢喹啉 基、 四氢异喹啉基和吡啶并 [3， 4-d]嘧啶基。 术语 "杂芳基"可与术 语 "杂芳环"或术语 "杂芳基的"交替使用， 上述任一术语包括任选 取代的环。 术语 "杂芳烷基"是指被杂芳基取代的垸基， 其中所述垸 基和杂芳基部分各自任选被取代。
本文所用的术语 "杂 ^环"、 "杂环的"或 "杂环基"是指稳定的 5 至 7元单环或 7至 10二环杂环基团，二者是饱和的或部分不饱和的， 和除碳原子外， 还具有一或多个， 优选一至四个， 选自氮、 氧和硫的 杂原子， 其中所述氮和硫杂原子任选被氧化且所述氮原子任选季铵 化。所述杂环可在任一杂原子或碳原子上连接到其侧基， 由此得到稳 定的结构， 且任一环原子任选被取代。这类饱和或部分不饱和杂环基 的例子包括但不局限于， 四氢呋喃基、 四氢噻嗯基、 吡咯垸基、 吡咯 垸酮基、 哌啶基、 吡咯啉基、 四氢喹啉基、 四氢异喹啉基、 十氢喹啉 ' 基、 噁唑垸基、 哌嗪基、 二噁烷基、 二噁茂垸基、 二氮杂草、 噁西平 基（oxazepinyl )、 噻西平基（thiazepinyl)和吗啉基。本文使用的术 语 "杂环"、 "杂环的"和 "杂环基"还包括稠合到一或多个芳香或非 芳环的含非芳香杂原子的环， 例如二氢吲哚基、 苯并二氢吡喃基、 菲 啶基、或四氢喹啉基， 其中所述自由基或连结点在含非芳香杂原子的 环上。 所述术语 "杂环垸基"是指被杂环取代的烷基， 其中所述烷基 和杂环基各自任选被取代。
本文所用的术语 "部分不饱和的"是指环原子间至少包括一个双 键或三键的环基团。 术语 "部分不饱和的"意图包括具有一个或多个 不饱和位置的环， 但不意图包括芳基或本文定义的杂芳基。
本文所用的术语 "取代"是指指定基团上的一或多个氢原子被取 代， 只要该取代能够得到稳定的或化学上可用的化合物。稳定的化合 物或化学上可用的化合物是指，在不存在水分或其它化学反应条件的 情况下， 当温度为 40°C或更低时， 其化学结构至少一个星期基本上 不改变的化合物，或能够足够长时间保持其完整性直至用于本发明合 成方法的化合物。 本文所用的短语 "一个或多个取代基"是指， 基于 可用连接位一个至最大数目取代的若干个取代基，只要其满足上述稳 定性和化学性可用性条件。
芳基（包括芳垸基、 芳垸氧基、 芳氧垸基和其类似物在内的芳基 部分）或杂芳基（包括杂芳垸氧基和其类似物在内的杂芳基部分）可 包括一个或多个取代基。芳基或杂芳基不饱和碳原子上适合的取代基 的例子包括： -卤素、 - N02， -CN, - Ra， -0Ra, _SRb， _N(Re)2， -NRcC(0)Ra, -NRcC(0)N(Rc)2, -NRcC02Rb, -0- C02 Ra， - 0- C(0) Ra, _C02 Ra， _C(0) Ra， - C(0)N(Rc)2， - S(0) 2Rb， -S02N(Rc)2, - S(0)Rb 和 _NRC SO諫 c)2， 但 不仅限于此。.每一个 IT可以独立的从如下组中选择： Ra， -C(0) Ra和 -C02 Ra或两个 IT在同一个氮原子上和氮原子一起形成一个 5?8元芳 环或非芳环， 该环除所述的氮原子外， 还含有 0?2个选自氮、 氧和 硫的杂原子。 每一个 Ra各自独立地为氢或任选取代的脂族基、 芳基、 杂芳基或杂环。 每一个 Rb各自独立地为任选取代的脂族基或芳基基 团。
脂族基还可被一或多个取代基取代。脂族基或非芳香杂环上饱和 碳的合适取代的例子包括但不局限于，上述所列芳基或杂芳基不饱和 碳上的取代基。
本发明中术语 "立体异构体"、 "对映异构体"、 "手性中心" "手 性部分"属于本领域技术人员的公知常识。 因此， "立体异构体"是 具有相同的原子连接， 但原子空间排列不同的化合物。 "对映异构体" 是具有镜像关系的立体异构体， 也就是说， 在所有相应的手性中心上 立体化学的构型是相反的。 术语 "对映纯度"用来表示 "对映过量"， 其是主要对映异构体比次要对映异构体多的量， 用总量的百分比表 示。 优选为结构式（IV)或结构式（V )化合物手性部分的对映纯度 至少为大约 98%， 更优选为至少大约 99%， 更有选为至少大约 99.5 %和最有选为至少大约 99.9%。
本发明中术语 "包括"定义为 "含有" ， 但不仅限于此之意。 本发明中术语"大约"于此使用修饰一个上下相差 10% 的数值。 本发明所涉及的专利和科技文献对于本领域技术人员建立了知 识。除非另行说明， 本发明涉及的所有的技术和科学术语被本领域技 术人员作为一个正常的技术技巧进行普通的理解。虽然能够使用类似 或者相当于本发明专利所述的方法和材料来实践或者测试本发明专 利所述，但本发明专利所公开的是优选的方法和材料。本发明所提及 的任何公开案、专利和专利申请案都是以全文引用的方式并入， 其引 用程度就如同将每一个别公开案、专利或专利申请案特定且个别地以 全文引用的方式并入。存在不一致的情况下， 本发明、包括定义具有 解释权。 此外， 本发明所述材料、 方法和实施例是说明性的， 而不是 限制本发明专利的范围。
此外， 本发明还提供合成盐酸西那卡塞方法的原料： 通式 （Π ) 所示化合物， 或通式 （IV) 所示化合物：
或其溶剂化物、或其水合物，其中 P的定义与上文相同， P为氨基（或 胺基） 的封闭基团。
本发明中通式（11 )、 （IV)所示的化合物（或其溶剂化物、 或其 水合物）是合成盐酸西那卡塞的原料，对于本领域技术人员能够理解， 通式（11 )、 ( IV)所示的化合物（或其溶剂化物、 或其水合物）可以 由多种方法来合成， 而不受限制。 例如包括如下方法， 通式 （IV) 所示化合物（或其溶剂化物、或其水合物） 由通式（V )和通式（VI) 所示的化合物反应得到， 如路线三表示： 但是并不仅限于此。 其中， P的定义与上文相同， 指氨基 （或胺基） 的封闭基团； X为任何能够被通式 （V ) 化合物中氨基 （或胺基） 亲 核取代的离去基团。本领域技术人员可以用类似的方法合成通式.（ II ) 所示的化合物 （或其溶剂化物、 或其水合物）。
背景技术中提及的由以往的合成路线都是先合成西那卡塞自由 碱， 再由西那卡塞自由碱合成盐酸西那卡塞， 本发明所述的盐酸西那 卡塞合成工艺是一种新合成方法， 本发明所述的合成工艺使用的原 料： 通式 （II ) 或 （IV) 所示化合物 （或其溶剂化物、 或其水合物） 的工业应用性优于西那卡塞自由碱， 比西那卡塞自由碱更稳定， 更适 合工业化大量生产。所有的已知合成西那卡塞自由碱的方法中， 可以 总结如下 （路线四、 五、 六）：
( K ) (VII ) Cinacalcet base (ΙΠ) 路线五:
Cinacalcet base (ΙΠ) 路线六:
(Villi ) Cinacalcet base (ΙΠ) 比较路线三、 四、 五和六， 我们不难发现通过通式 （Π )、 ( IV) 所示的化合物（或其溶剂化物、 或其水合物）来合成盐酸西那卡塞与 现有技术明显不同。
根据上述说明，本发明所述的盐酸西那卡塞合成工艺是一种新合 成方法， 明显在成本上和工业应用性方面不同于以往的技术。
优选的， 本发明步骤 （1 ) 中混合物还包括溶剂， 所述的溶剂包 括所有适用于步骤（2 ) 脱保护基反应的溶剂， 例如参见， Green and Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1999。 例如， 并不限于， 甲醇、 乙醇、异丙醇等醇类溶剂， 四氢呋喃、 乙醚、 甲基叔丁基醚、异丙醚、 1， 4-二氧六环等醚类溶剂， 丙酮、 2-丁酮、 4-甲基二戊酮等酮类溶 剂， 乙酸乙酯、 醋酸异丙酯、 醋酸异丁酯、 醋酸甲酯等酯类溶剂， 石 油醚、 正己垸、 正庚烷、 甲基环己垸、 甲苯等碳氢溶剂， 二氯甲垸， 氯仿等，甲酰胺、 N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类'溶剂， 短链的有机酸， 无水酸、 无机酸水溶液， 水。
本发明所述的一种结构式（ I )所示盐酸西那卡塞的药物活性成 分或其溶剂化物、或其水合物的一种新合成方法， 所述一个包括结构 式 （Π ) 或 （IV) 所示化合物 （或其溶剂化物、 或其水合物） 和 HC1 的混合物包括所有理论上可能的比例， 在一些实施例中， 作为优选条 件， 为了能够提高产率， 降低精制难度， 混合物中 HC1摩尔数量不低 于通式（II )或（IV )所示化合物（或其溶剂化物、 或其水合物）摩 尔数量的 0. 5倍。
适合本发明所述工艺的反应温度选自一 100?160 °C， 优选为 -80?120°C， 最优选为 -50?100°C。
在一些实施例中， 本发明所述的一种结构式（ I )所示盐酸西那 卡塞的药物活性成分或其溶剂化物、 或其水合物的一种新合成方法， 优选为分离得到纯度大于 99%的结构式 （ I ) 所示盐酸西那卡塞的 药物活性成分。 具体实施方式：
下面用实施例来进一步说明本发明， 但本发明并不受其限制 实施例 1 :
向反应容器中加入结构式（IVa)所示的化合物 44. 7 g， 钯碳（5 )干重 2. 1 g， 乙醇 100毫升， 盐酸 12. 1 g， 反应温度大约 25°C， 压力 3 X 105帕斯卡 （Pa) 氢化。 通过硅藻土过滤除去钯碳。 旋转蒸 发除去部分乙醇， 降温至 0°C左右。 过滤， 得到盐酸西那卡塞固体。 对制得的盐酸西那卡塞进行如下分析：
高效液相色谱 （HPLC) 分析纯度为 99. 5 % ; 熔点： 178?179°C;
质谱（ESI) [M-HC1+1]= 358；
核磁共振氢谱 NMR (300MHz, 氘代二甲亚砜 DMS0_d6) ： δ 9.74 (br s, 1H) , 9.20 (br s, 1H)， 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03— 7.94 (m, 3H), 7.66?7.46(m， 7H), 5.32 (m, 1H) ,2.98 (br s， 1H)， 2.78 (br s, 1H)， 2.72 (m, 2H)， 1.98 (m, 2H), 1.67(d， J = 6.6 Hz, 3H) o
向反应容器中加入结构式（IVa)所示的化合物 44.7g， 钯碳（5 %) 干重 2.1 g， 乙醇 100毫升， 盐酸 12.1 g, 反应温度大约 100 °C， 压力 3X105帕斯卡 （Pa) 氢化， 至全部转化成盐酸西那卡塞。 通过硅藻土过滤除去钯碳。旋转蒸发除去部分乙醇， 降温至 0°C左右。 过滤， 得到盐酸西那卡塞固体。
向反应容器中加入结构式 （Wb)所示的化合物 44.7g， 乙酸乙 酯 100毫升， HC1 4.0 g， 0?15°C反应至全部转化成盐酸西那卡塞。 过滤得到白色固体盐酸西那卡塞。
实施例 4: 向反应容器中加入结构式（IVb)所示的化合物 44.7g， 乙酸乙 酯 100毫升， HC14.0 g， -50°C反应。 过滤得到白色固体盐酸西那卡 塞。
向反应容器中加入结构式（IVb)所示的化合物 44.7g， 乙酸乙 酯 100毫升， HC1 4.0 g， 40°C反应至全部转化成盐酸西那卡塞。 过 滤得到白色固体盐酸西那卡塞。
向反应容器中加入结构式 （Wb)所示的化合物 44.7 g, 1， 4- 二氧六环 100毫升， HC14.0 g， 0°C反应至全部转化成盐酸西那卡塞。 过滤得到白色固体盐酸西那卡塞。
上述实施例中， 结构式（IVa)、 (IVb)所示的化合物可以由多种 方法来合成， 而不受限制。 参考文献如下：
(1) Journal of Organic C 58; 17;
(2) Organic Magnetic R 21; 9; 1983； 573 - 575; (3) Journal of Medicinal C E 43; 12; 2000;
参照包括上述参考文献所述方法在内的方法合成结构式 （IVb) . 所示化合物：
将 2.7g 结构式（Vb)所示化合物（可以从市场上购买），与 1.0 g氢化钠和 2.2 g 结构式（Vlb)所示的化合物（可以从市场上购买) 作用， 得到结构式 （IVb) 所示的化合物。
对制得的结构式 （IVb) 所示的化合物进行如下分析：
核磁共振氢谱
NMR (300MHz, 氘代二甲亚砜 DMS0-d6) ： δ 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96?7.87(m， 2H), 7.55?7.40(m， 6H), 7.01 (m, 2H) , 6.02 (m, 1H) , 2.92 (m, 1H)， 2.76 (m, 1H) ， 2.15 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.55(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.41(s, 9H) , 1.14 (m, 1H),0.67 (m, 1H)。
& 2004-. All rights reserved.两种对甲氧基苄基腺嘌呤类化合物的合成及表征--《现代化工》2009年S1期
两种对甲氧基苄基腺嘌呤类化合物的合成及表征
【摘要】：以对甲酚为原料,经对甲苯甲醚、对甲氧基苄基溴,再与腺嘌呤缩合,合成了N6,N9-二(对甲氧基苄基)腺嘌呤和N6,N6,N9-三(对甲氧基苄基)腺嘌呤,利用红外光谱、核磁共振和质谱等检测手段对化合物的结构进行了表征,用萝卜子叶增重法测定了化合物的细胞分裂素活性,证明了2种对甲氧基苄基腺嘌呤类化合物都具有生物活性。
【作者单位】：
【关键词】：
【基金】：
【分类号】：S482.8【正文快照】：
腺嘌呤类化合物[1-2]是一种促进型植物激素,它能够促进植物细胞的分裂和变异,延缓叶片衰老,促进侧芽发育,打破顶端优势,诱导愈伤组织,分化成不同器官,促进叶绿体的发育和合成。为寻找更好的植物生长调节剂,在结合前人研究[3-5]的基础上,根据活性叠加原理,以对甲酚为原料,合成
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