微纳金属3D打印技术应用：AFM探针？

点击联系发帖人 时间：2022-07-16 17:52

3d打印可以打印金属吗

骨相关疾病由于其复杂性和特异性而对人类健康造成了严重威胁。幸运的是，由于具有高含水量和功能特性的独特3D网络结构，新兴的水凝胶被认为是骨组织工程（如修复软骨损伤，颅骨缺损和关节炎）最有希望的候选者之一。最近，复旦大学邓勇辉/上海大学苏佳灿教授团队在《Advanced Functional Materials》上发表了题为Recent Advances Engineering的综述。该文介绍了各种设计策略和合成方法（例如3D打印技术和纳米颗粒复合策略），以制备具有可调节的机械强度，良好的生物相容性和优异的生物活性的植入水凝胶支架，以用于骨骼再生。基于生物相容性材料（例如胶原蛋白，透明质酸，壳聚糖，聚乙二醇等）的可注射水凝胶在微创手术中具有许多优势，包括可调节的理化特性，填充不规则形状的缺损部位，按需释放药物或生长响应不同刺激的因素（例如，pH，温度，氧化还原，酶，光，磁等）。此外，该文还讨论了基于微/纳米凝胶的药物递送系统，并简要介绍了其在骨疾病（例如类风湿性关节炎，骨关节炎，软骨缺损）的应用中使用的众多有前途的设计。特别地，在这篇综述中还总结了可诱导骨组织再生的水凝胶支架的几个关键因素（例如，机械性能，孔径和活性因子的释放行为）。预计在临床领域将利用生物活性水凝胶的先进方法和创新思想，并提高患有骨损伤的患者的生活质量。

这篇综述将简要概述基于生物相容性材料的各种功能性水凝胶，用于细胞培养，智能药物递送和骨组织再生（图1）。强调并评论了凝胶的各种设计概念，交联方法，控释模型和不同的仿生策略；实际上，它们在将植入的或可注射的水凝胶用于骨组织工程领域中至关重要。

图1 已经设计了基于生物相容性材料的不同水凝胶系统，以在骨组织工程中获得理想的治疗：a）使用3D打印技术，多交联策略或纳米颗粒复合设计，通过外科手术将各种水凝胶支架植入骨缺损中；b）由于溶胶-凝胶特性，快速形成并完全填充缺损部位，可注射的水凝胶可以轻松地注入骨损伤部位并在紫外线，温度变化或磁场的外部条件下形成仿生支架影响。c）在纳米技术应用领域中，微米级/纳米级凝胶在骨组织工程中也获得了广泛的应用，它具有两个作用途径。一种方法是通过静脉内注射使微/纳米颗粒到达病变处。另一种方法是通过骨缺损中相互连接的微/纳米凝胶形成可注射的水凝胶支架。

2.1 3D打印技术水凝胶支架

已经开发出许多策略来制造水凝胶支架，以有效治疗大的骨缺损，例如颅骨缺损，颅面骨折和软骨下骨损伤。如图2a所示，PCL颗粒首先在120°C熔化，然后通过3D生物打印机打印。

在植入的水凝胶支架中使用的几种策略。a）骨软骨缺损模型中SAPH涂层PCL支架的示意图，以及SAPH肽链之间的相互作用以及SAPH与PCL之间可能的相互作用。经许可转载。b）基于3D打印技术的藻酸盐/聚丙烯酰胺双网络水凝胶设计用于结合颅骨切除术和颅骨成形术的一级手术。c）通过将由胶原蛋白和羟基磷灰石（Col/HA）组成的复合水凝胶支架与双膦酸酯（BP）衍生的脂质体相结合，开发了一种药物输送系统，为骨骼再生和修复提供了持续的药物释放平台。d）可交联的嵌段共聚物胶束（BCM）的合成以及BCM交联的基于PAAm的水凝胶的形成。疏水的PnBA链形成分离的核，沿着亲水性PAA壳的乙烯基基团使Am自由基聚合，形成BCM交联的水凝胶。e）受贻贝线中粘合剂化学的启发，将氧化铁纳米颗粒（Fe3O4 NPs）掺入了邻苯二酚改性的聚合物网络中，以通过在Fe3O4 NP表面通过可逆金属配位键交联的水凝胶。

在兔模型上进行的体内研究表明，缺损软骨周围的3.0 wt％SAPH涂层PCL支架被新生软骨细胞ECM生长因子取代，随后为细胞的生长和分化提供了仿生环境，最终加速了软骨组织的再生和生长。防止疾病进一步恶化（图3）。

图3 植入微骨折CTR，PCL支架，1.5％SAPH涂层的PCL支架和3.0％SAPH涂层的PCL支架后，在a）8和b）12周时，缺损中新骨形成的总体图像和micro-CT 2D图像。a1，b1）分别在第8周和第12周时观察各组骨软骨伤口部位的俯视图。a2，b2）骨软骨伤口部位的矢状面，用于观察软骨的愈合情况。每组分别在8周和12周时进行3D重建的a3，b3）矢状面视图和a4，b4）冠状面视图的Micro-CT 2D图像。

纳米粒子水凝胶的制备经历了两个简单的过程（图4）：首先，制备了具有mPEG-COOH的稳定的NP，其次，在50°C非缓冲介质中，通过混合多巴胺修饰的4形成了自组装复合水凝胶。玻璃瓶中的armPEG和Fe3O4 NP。

图4 a）聚合物4cPEG和mPEG-COOH的结构。b）Fe3O4纳米粒子交联水凝胶（NP凝胶）的制备程序示意图，以及每个阶段样品的代表照片。从左至右：Fe3O4 NP干粉，凝胶组装前在水分散液中稳定的Fe3O4 NP，与4cPEG组装后获得的自立式固体水凝胶，以及所得凝胶的磁引力。

可注射生物材料具有微创手术的优势，在骨再生中获得了广泛的利用。与传统的支架相比，可注射的水凝胶具有许多优势，包括在填充不规则缺陷方面无与伦比和不可替代，改善了骨损伤患者的依从性，并促进了原位组织的再生和再生。各种生物材料都可以用作开发可注射水凝胶的理想物质，例如透明质酸，硫酸软骨素，胶原蛋白，壳聚糖和多肽（图5）。根据体内生物评价的相应结果，它们都具有良好的生物相容性和生物降解性。

图5 各种透明质酸，硫酸软骨素，壳聚糖，聚乙二醇和聚乙烯醇等生物材料都可以用作骨组织工程用可注射水凝胶的理想物质。

3.1基于胶原蛋白的可注射水凝胶

胶原蛋白是一种纤维蛋白，由于其特殊的理化性质和结构特点，已被广泛用于生物医学领域。Lu等人设计了一种新型的用于软骨修复的可注射胶原蛋白水凝胶，他们采用结合的相容CD-NPs作为活性成分，以Genipin交联剂为基础负载到胶原蛋白上，从而制备了一种灵活的可注射水凝胶-胶原蛋白-Genipin-CD-NPs（CGN）。但是，仅添加交联剂genipin很难获得良好的机械性能，这需要满足软骨的支持条件。由于genipin和CD-NPs的双重交联反应，这种GCN水凝胶呈现出坚韧的刚度。这种有趣的可注射水凝胶的制备过程如图6所示。

图6 胶原蛋白-genipin-碳点（CGN）纳米复合水凝胶的制造过程和实现的一般示意图。首先，碳点纳米颗粒（CD NP）通过生物相容性交联剂Genipin与胶原蛋白连接。其次，由于CD NP的缀合，改性胶原蛋白形成了具有增强的刚度的可注射水凝胶。第三，在水凝胶中加载BMSCs并注入具有软骨缺损的关节中。注入水凝胶后，立即每隔一天对植入区域施加3分钟的激光（808 nm）（分别用于异位和原位软骨再生的激光功率密度分别为5.6和8.3 mW cm-2）触发光动力疗法（PDT）以产生活性氧（ROS）。刚度的增加和ROS的产生均有助于BMSC的软骨形成分化，并因此促进体内软骨的恢复。

3.4其他基于材料的可注射水凝胶

凭借其良好的生物相容性，良好的稳定性和两亲性，PEG已获得食品和药物管理局（FDA）的批准并广泛应用于生物医学领域。椎间盘（IVD）是一种软骨组织，在抗性方面起着关键作用机械应力。椎间盘退变（IVDD）与基质金属蛋白酶（MMP）的过表达直接相关，这将加速髓核环境中ECM的分解代谢并最终导致IVDD。此外，IVD具有关键的承重结构，它可以连接两个相邻的椎骨。由于IVD的动态加载特性，对于IVDD的局部治疗，需要具有灵活的药物输送行为，合适的弹性模量和自愈特性的可注射水凝胶系统。根据这种设计策略，Chen等人开发了一种基于4-armSH-PEG的多功能水凝胶系统来治疗该疾病（图7）。

图7 用于IVDD再生的基因水凝胶微环境。a）基因-水凝胶微环境的构建。b）将Agomir @ PEG注入椎间隙，以构建基因-水凝胶微环境。c–e）基因水凝胶微环境提供的多功能功能，与IVDD的再生相匹配。

4功能性药物输送工具-微/纳米凝胶

由于近几十年来纳米技术的飞速发展，各种各样的纳米材料已经在各个领域中使用，包括脂质体，纳米胶束，纳米颗粒和纳米/微凝胶。

纳米凝胶是通过物理交联或化学交联水性网络结构制成的纳米级球形水凝胶。纳米凝胶具有良好的生物降解性和可控的机械性能，具有一系列的水凝胶特性。缺氧是RA的微环境中的一个关键特征，这是由于炎症，氧气输送的障碍和微血管修复所致。为了减少炎性微环境中的氧化应激，在炎性区域出现了许多抗氧化剂，例如谷胱甘肽（GSH）。因此，这意味着我们可以使用这种策略来创建用于RA治疗的刺激响应性纳米凝胶载体。与mPEG-NH2连接的具有还原反应的多肽纳米凝胶被制备用于在RA的炎性区域智能释放甲氨蝶呤（MTX）（图8c）。

图8 纳米凝胶/微凝胶在骨组织工程中的设计和应用。a）用于治疗RA的NO-Scv凝胶的制备和应用。向RA模型小鼠关节内注射NO-Scv凝胶可通过清除NO减轻RA。b）双重相互作用纳米粒子（D-NPs）具有疏水性和阴离子性带电部分。D-NP和BMP-2通过疏水和离子相互作用形成紧密的纳米复合物。c）NG / MTX在CIA治疗中的合成，治疗及简要作用机理示意图。

Seo等人使用承受双重相互作用力的热敏聚合物纳米凝胶制备了可注射且持续释放的BMP-2释放水凝胶。在这项研究中，热敏性聚磷腈是水凝胶的骨架材料，疏水性异亮氨酸乙酯和亲水性聚乙二醇被引入聚磷腈中以形成双相互作用的聚合物纳米颗粒（D-NP），BMP-2难以吸收。D-NP的双重相互作用表面（图8b）。BMP-2-D-NPs最终由疏水部分和离子相互作用基团构建，它们不仅可以在体外执行BMP的活性，而且还可以在体内形成原位纳米复合水凝胶（图9）。在小鼠颅骨顶部注入BMP-2-D-NPs纳米复合物，然后感测体温，原位形成水凝胶支架，这种新颖的策略提出了可持续的BMP-2释放行为，并在体内产生了新的骨层

图9 a）具有两亲性和羧酸部分的聚有机磷腈的化学结构。合成的聚合物在水性条件下是自组装的。b）通过TEM图像和DLS识别的自组装NP; c）两种NP溶液随温度变化的粘度变化（NP浓度：15 wt％）。

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可穿戴的软电子设备最近已成为新兴的研究领域，它扩展了传统刚性电子设备在医疗记录、人机界面和能量收集中的功能；同时，机械上的相似性有助于将对人体组织的刺激降到最低，并能够持续进行医疗保健监测。导电聚合物，碳质或金属纳米材料以其卓越的性能在导体、显示器、可穿戴电子设备和绿色能源等方面广泛应用。但其透明度、延展性不足（<90％），制造成本、潜在毒性限制进一步应用；聚合物-弹性体杂化体渗流网络具有明显的滞后、连接损耗和疲劳失效。液态金属（LM）的模量比弹性体低几个数量级，所以流体LM对弹性体的载荷微不足道。与弹性体复合材料具有响应延迟、恢复时间长、磁滞高的缺点。因此，具有高成本效率、透明性、无滞后性及多功能的柔性导体-弹性体混合物导电材料仍是个严峻的挑战。

作者以自液化发展可穿戴电子设备、人机界面和清洁能源。透明的蛋清水凝胶（EWH）是在碱性环境下由物理交联产生；EWH有剪切稀化和特性，这对于直接墨水书写3D打印以实现复杂的体系结构至关重要。碱性水解诱导EWH相变过程独特，可从固体水凝胶自发液化成液体及蛋白质电泳。相变过程中机械模量急剧下降（从770Pa降低到1Pa），得到的蛋清（EW）液体（EWL）的透射率明显高于原始EW溶液，并且表现出优异的离子电导率。EWH室温下可直接3D打印，可通过调节挤出速度来设计复杂电路；基于EWH的双拉伸/压缩传感器可灵敏的检测剧烈的运动（手指和腕部运动）及微软的运动（如脉搏，面部表情和血管扩张），以及生活场景中的其他实际应用（声音振动，剪切力和粗糙度）。以EWL为电极，作者还开发了具有高压缩性和透明性的摩擦电纳米发电机（TENG）。

EWH水凝胶从原始EW溶液中形成，该水凝胶体系可通过多价阳离子与羧基之间的二次交联。将两个染有绿色和红色荧光染料的圆柱形EWH块垂直堆叠并密封，堆叠的水凝胶在重力作用下会融合在一起（图1a）。在强碱水解作用下EWH发生“自清偿”现象，即 EWH发生相变的触发与EWH形成同步，并在相变过程中，较小的肽或氨基酸片段分散在EWL中而不是完整的蛋白质链中（图1b）。凝胶化后EWH的模量比EW高两个数量级（图1c）。自清偿所需时间随温度升高而降低（图1d）。不同的碱性溶液（LiOH和KOH）制成EWH的机械模量几乎没有变化（图1e）。在4°C冷藏2个月后，EWH是稀薄的液体，其模量出比原始老化EW溶液更高的（图1f）。相比于EW，水凝胶的模量具有时间相对动力学行为。

图1相变后EWH和EWL的物理和机械性能。

下一代可穿戴电子设备需具有高度光学透明的界面，这不仅可替换当前不透明设备，还可提供“隐形系统”的可能性。与原始EW溶液相比， EWH的光学性能显着提高（图2a）。自清偿过程中透光率进一步提高（图2b），这种现象归因于水解后肽链残基的长度越来越短，从而使液体中的不溶性聚集物急剧减少。图2c透明的液体足以让白光穿过并在三角玻璃棱镜中分散成彩虹光谱。EWL还具有高离子电导率。图2d证明 EWH自清偿过程对电子性能产生了很大的影响。EWL作为导体集成到一个闭合电路中，而发光二极管（LED）作为开/关指示器（图2f），几滴EWL可以有效地恢复电路连接。样品的电导率在EWH完全液化为EWL、并在室温下放置24 h后急剧增加（图2g）。EWH中的电荷载流子和输运归因于Na+和OH-，电导率的提高是由于水解后的肽残基或游离氨基酸的总离子浓度增加，以及自清偿过程中多孔结构的塌陷。

图2 EWH和EWL的透光率和电性能。

作者以EWH作为剪切稀化油墨在室温下直接进3D打印，该技术无需进行UV固化、流变改性剂。EWH具有典型的剪切稀化行为，可作为直接印刷油墨通过挤出喷嘴进行打印（图3a）。以三种硅橡胶商业产品Sylgard 184和Ecoflex系列（00-35和00-50）作为EWL的软质基材。接触角测试显示所有弹性体对EW或EWL的固有疏水性，即使完全清偿后，仍保持清晰的边界（图3b）。在打印中，可以通过变化的挤出速度改变线分辨率。如图3c所示，挤出机的挤出速度增加导致在基板上的水凝胶沉积减少，这大大降低了线的分辨率。作者接着创建了一个具有流互连的层次结构阵列，仅通过改变挤出速度即可获得具有高保真度且宽度逐渐减小的直线（图3d），该装置有出色的拉伸性（图3e）。此外，EWL还可以通过微流体浇铸和针头注入进行图案化，用于电子电路以及环境温度应变传感器（图3f-

图3 EWH用于3D打印和可拉伸电子制造。

2.3高灵敏度和无滞后的EWL-Eco混合体作为双应变/压缩传感器

作者将EWL自动封装在Ecoflex中，然后在Ecoflex中嵌入3D打印EWH线，通过自动清偿以制造EWL–Eco传感器。电阻变化值（ΔR％）会随着拉伸变形而增加，传感器在从0％拉伸到200％时都具有可重复的响应。ΔR％的大小与内部尺寸密切相关，直径越小，电阻变化越大（图4a–c），其灵敏度与EWL导体的内部宽度相关，且在板级范围内具有高灵敏度变（图4d）。传感器具有“速度绝缘”特性，这意味着该传感器可以承受极快的拉伸，并在没有明显变化的情况下仍保持了可靠的灵敏度（图4e）。EWL–Eco传感器的响应时间及恢复时间都比皮肤快10ms，具有长期电子耐用性和使用寿命（图4g，h）。由于EWL的流动特性和Ecoflex的高弹性，传感器表现出优异的压缩率，最高可达90％（图4i）。传感器的电阻随着负载压力增大而增加（图4j），且稳定性和耐用性在300 k至12 kPa的循环中没有明显的偏差（图4k）。

图4 EWL–Eco传感器对拉伸力和压缩力的机电性能。

2.4可穿戴式EWL-Eco传感器在平面和曲线表面上的应用

鉴于其高柔顺性和灵活性，可忽略的滞后性以及对拉伸和压力的双重机电灵敏度，EWL–Eco传感设备被用于在屏幕及非平面上的识别认证（图5a- e），包括剧烈/微弱运动（图5a- b），例如手指和手腕弯曲（图5c），模拟血管收缩和血管舒张，识别莫尔斯电码（图5e）；监视久坐和运动后状况下的脉搏（图5f）；检测前额皱纹的细微收缩（图5g）；检测非接触模式的声音（图5h）。EWL–Eco传感器还有动态刺激的能力（图5i）、纹理识别能力（图5j）和可编程制造能力（如3D视觉压力传感（图5k））。EWL-Eco设备可以识别出健康状况的细微差异，并适应大量的动态刺激或非平面表面，这表明它作为高灵敏度和准确性的可穿戴传感器具有广泛的潜力。

图5. EWL-Eco传感器用于检测现实世界中各种剧烈和细微的行为。

2.5基于EWL流动性的手势控制台

人机界面设备通过人与人之间的物理交互（即触摸，按动或抓握）来执行操作，并且基于触摸的电子设备（如键盘，鼠标，智能手机）为生活与科学的发展铺平了道路。作者通过将EWL密封在以LED为指示器的3D打印塑料模具制造一种新颖而简化的手势控制台，该控制台可使电子设备处于开/关/待机状态。简而言之，将导电EWL作为流触头集成到分层电路中，以交替打开/关闭信号；根据手势变化将液体倒入设计的腔中，并连接当前的电支路，然后打开相邻控制器以实现相应的电子功能。该控制台基于手势识别编程软件并控制设备，在未来可用于物联网领域（图6）。

图6由EWL制造的手势控制控制台。

2.6 EWL作为摩擦式纳米发电机（TENG）能量收集的导体

TENG仅通过接触带电和静电感应的耦合作用即可高效地将各种机械能转换为电能，具有低成本、材料方便的优点。作者以简单铸造工艺来制造具有大块形状的TENG，EWH夹在两层Ecoflex之间以实现自我清偿。皮肤（正电荷）接触到Ecoflex薄膜表面时摩擦起电，并在弹性体上感应出相同量的负电荷，但没有产生电势。EWL中的离子运动由于弹性体的负电荷而产生过量正电荷，皮肤离开Ecoflex表面可驱动自由电子通过外部电路从EWL流向地面，一旦皮肤再次接近弹性体，整个电子流就会反向运动；EWL-TENG对外部运动能够稳定而快速地响应，其电流输出能力随压力增大而增加，作者还以此为基础制造一种功能性电皮阵列。

图7 EWL-TENG的发电机理，结构设计，机械能收集和传感特性。

作者开发了具有溶胶-凝胶-溶胶（EW-EWH-EWL）相变过程的独特液态蛋清，碱性环境不仅重新调整了物理平衡以形成固体EWH，而且同步触发了EWL的自我清偿。相变后制备的EWL具有高透明性和高离子电导率，并继承了其前身（EWH）的完整3D结构，该结构保留了直接的3D可印刷性，具有高灵敏度和良好的耐久性，滞后性可几乎不计。这种材料在电子传感器，手势控制控制台和摩擦电动纳米发生器中的具有广泛应用。该材料和技术因来源丰富，绿色制造工艺和工业上的可行具有很大的实用价值，并可能会推动可穿戴电子设备在各个领域的发展，例如，持久健康监控，人机界面，物联网和清洁能源。

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