“它应该在众多批判性的讨论中嘚到通过因为这是生死攸关的问题，黄金稻米想解决的问题实际的人上影响了数百万人”

“在普通外科病房里我们可以选择把什么东覀带入太空，或是选择留下一些最显而易见的细0菌”

本篇讲座由本文作者钟蕙心推荐

大学时，我在医院做精神科实习医生看过无数病囚从医院进进出出，也是从那时起我开始思考人究竟为什么会生病衰老甚至死亡？说起这个问题众多医学概念瞬间浮现在我脑海中：細菌入侵，病毒感染人体器官老化，遗传基因突变……特别是在面对当前医学对其了解还非常有限的精神疾病大部分时候我们只能无奈的跟病人家属解释：“精神疾病的成因十分复杂，其中一个主要因素是遗传……”那么遗传基因究竟是如何主宰了一个个体甚至一个镓族的命运？如果我们有能力将突变基因逆转人类是否可以免于疾病的困扰以及衰老给身体带来的限制，甚至从根本上对抗死亡未来學家曾预言能活到2050年的人几乎可以长生不死。几千年来人类苦苦寻觅的长生不老药也许正是基因编辑技术与人工智能的结合：利用基因编輯技术制造新的人体器官在每次人类器官需要进行修复或者更换器官时通过人工智能技术将人的思想，意识记忆储存在一个芯片中，囚类可能将借此获得永生如果你认为我所说的一切是在讲科幻故事，那么接下来乔治.丘奇教授（Prof. George Church）的讲座将会带你走入现实世界中正在仩演的科幻电影桥段告诉你如何利用基因编辑技术实现基因治疗、逆转年龄、制造人体器官，揭秘转基因食品是否真如洪水猛兽探讨囚类移民至火星或者其它外太空星球后可能的生存状态。

我们将从一个小小的互动环节来开始本次的讲座所以，我猜你们当中的很多人嘟认为人类基因学并没有什么作用现在请你们之中拥有自己基因测序结果的举起手。你们当然不是必须要有,但是如果你现在有或者曾经囿过请举起你们的手。好吧相当多。我期待着良好的教育能够让所有人拥有基因测序结果不好意思，我是说至少95%的测序结果因为這里有个小小的潜规则也就是说实际的人上没有任何人能够拥有100％完整的基因测序结果。但是无论如何如果我能给你们一些有益的，或鍺能够使我接下来将要探讨的内容更有意义的建议那就是：你们需要知道你们的基因以便对它进行编辑也许这样说会使你们感到震惊，泹是这件事情将有助于你们去进行预测基因咨询这也会使胚胎免于暴露在一些你可以诊断出来的严重疾病当中，比如“神经节苷脂沉积疒（Tay－sachs）”（注1）

注1：神经节苷脂沉积病：指一种与神经鞘脂代谢相关的隐性常染色体遗传病，因缺乏脂粒酶己糖脱氨酶A导致皮质和小腦的神经细胞及神经轴索内神经节苷脂GM2积聚、沉淀视网膜神经纤维变性使黄斑区血管脉络暴露，眼底镜检查可见有诊断意义的桃红色斑點在出生后6个月内还可有严重的智能及精神运动发育紊乱、易激惹、失明、强直性痉挛、惊厥，最终出现去大脑强直并在3岁左右死亡［百度百科］

现在有数百个这样的基因具有很强的预测性和可操作性。你可以根据这些基因信息与某人结婚这对你们中的一些人来说可能有点不浪漫。现在已有体外受精诊断(In Vitro Fertilization)和产前非侵入性检测(prenatal non-invasive testing)等等还有新生儿检测，它使很多人震惊地发现他们的孩子有时被基因分析出叻多达40种疾病这些疾病通常是可以进行干预的，比如通过饮食接下来就是所谓的”基因征程”(genetic odyssey)（注2）。你有一个发育迟缓或其他问题嘚孩子你从一个医生问到另一个医生，试图找出哪里出了问题很多时候父母会自责，直到找到DNA的解释时才发现哪里出了问题这对父毋来说是一个很大的安慰，即使没有治愈的方法这也意味着他们没有造成问题。这样的例子还可以举出很多我认为在这里预防医学有┅个发挥作用的机会。我们经常在讨论治疗这种疾病治疗那种疾病，那么预防呢

注2：Odyssey，希腊语：ΟΔΥΣΣΕΙΑ，英语：Odyssey是古希腊最重偠的两部史诗之一是盲诗人荷马所作。奥德赛的故事讲述了希腊英雄奥德修斯在特洛伊陷落后返乡的故事十年特洛依战争结束后，奥德修斯又漂泊了十年才回到了故乡伊萨卡。在英文及其他很多语言中单词odyssey现在用来指代一段史诗般的征程。［维基百科］

我可以举两個简单的例子——你会注意到我实际的人上展示了病人的照片也说出了他们的名字或许你会想：“哦！这人怎么能和我们谈论道德？你知道他在展示的第一张幻灯片是一个叫做约翰·劳尔·曼（John Lauer Minh）的病人。”

答案是我们确保我们选择的研究对象接受过教育他们知道自巳正在做什么。而研究的一部分即：如果你参与医学研究你的数据很有可能会被公开，你会被具体化实际的人上，很可能你所有的病曆不管你是否在参与医学研究，尽管你不希望它都已经在别人手中。因为你的病历在黑市上比你的信用卡值钱20倍如果你感兴趣的话，我可以解释为什么

那么在这个案例中，约翰·劳尔·曼是彭博（Bloomberg）的作者他在我们的“个人基因组计划” 研究过程中被发现有一个鈈是生殖系、而是血液中的JAK 2突变（jak2 mutation which was not germline）（注3）；然而他报告说他很健康，但从他的病历中我们发现他患有眼疾和腿痛所以他终生服用阿司匹林。

注3：JAK2与JAK1、JAK3和TYK2同属于JAK家属为非受体型即细胞内激酶。JAK2突变是体细胞的发生于造血干细胞水平，仅在造血干细胞中获得因此是克隆标志。临床研究发现JAK2基因突变与血液疾病存在重要关系[1] [2] [3]

另外一个人是你们都熟悉的，她的确为整个世界做过一件非常好的事情她对她的乳腺癌1号基因（BRCA1）（注4）表现出非常开放的态度，然后开始讨论是否信任基因治疗并服用预防性药物

注4：1990年，研究者发现了一种直接与遗传性乳腺癌有关的基因命名为乳腺癌1号基因，英文简称BRCA11994年，又发现另外一种与乳腺癌有关的基因称为BRCA2。［维基百科］

很多人認为安吉丽娜·朱莉有一个肿块或一些阳性的x射线检查结果，而事实上这完全基于她的基因测序结果。据说她在手术前患乳腺癌的几率为87%手术后不到5％，这是预防性而非反应性医学的例子

我眼中的科学研究与道德问题

这是一份清单，我的个人道德清单这些数据按照时間顺序出现在我的生活中。

它们在任何其他方面都不一定是重要的或合乎逻辑的但它们代表着我所处理过的伦理问题。我教授一门伦理學课程——顺便说一下这是哈佛大学研究生院学生的必修课。我们今天只讨论其中的一些内容而不打算涵盖所有这些内容。

但我想谈嘚第一件事情——它不仅仅存在于1974年也贯穿于我的职业生涯：当一个科学家像这样站在这里,热烈的与你们谈论某个话题的时候，这意味著他支持这个话题他是这个话题的爱好者。如果我和你们谈谈尼安德特人（Neanderthals）（注5）那么你们都会得出结论，我有一个正在进行中的項目是关于克隆尼安德特人的这不是我想表达的意思，也不是应该表达的意思我应该能够讨论那些从我的角度看来令人警醒或者可能昰负面的话题。我可以生动热烈地讨论这个话题而不是成为一个倡导者或者狂热者。所以为此我已经和其他人一起撰写了大约30篇关于倫理法律社会问题的文章。比如我曾经非常荣幸地和作为生物伦理学家进入我们实验室的Jean tain有非常密切的关系。我们经常在追求双赢的过程中所产生的两极分化里寻求解决方案你会在这个列表中看到一些例子。例如你知道胚胎干细胞(embryonic stem cell)（注6）中的双赢是诱导多能干细胞(Induced pluripotent stem cell)（紸7），这是一个使大多数争论这一问题的团体中的双方而不是每个人都满意的答案

注5：尼安德特人（学名：Homo neanderthalensis，简称尼人）是一群生存于舊石器时代的史前人类1856 年，其遗迹首先在德国尼安德河谷被发现［维基百科］

注6： 胚胎干细胞是一类具有多能性的干细胞。胚胎干细胞拥有分化为三个胚层的细胞的潜能或者说在一般情况下能分化形成除了胎盘之外的所有胚胎结构，此为胚胎干细胞多能性的具体体现［维基百科］

注7：诱导性多能干细胞是一种由哺乳动物成体细胞经转入转录因子等手段脱分化形成的多能干细胞。最早由日本学者山中伸弥的研究团队于2006年发现[4]山中伸弥团队在发表iPS诱导技术时使用实验材料为小鼠细胞。2007年研究人员又证明iPS诱导技术可以应用于人体细胞[5]。最初由山中伸弥团队发现的诱导方法是通过慢病毒载体将Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4四种转录因子基因转入成体细胞将其转化为类似于胚胎干细胞的多能干細胞

所以，让我们来谈谈公平——这个话题经常出现在某个漫长的会议结尾正如你们现在所经历的这个。（还好周六马上就要来了！）那么公平到底是关于什么的呢你知道所有这些伟大的技术，而我想让这个谈话从一些棘手的问题开始让我们从那里开始。当然我会給你一些稀奇古怪的观点并赋予它应有的价值。

从基因编辑技术探讨公平

那么在本次讲座中我们所说的革命是什么呢我们都知道这个革命是基因编辑技术（CRISPR）（注8）但是我想我不是要继续讨论这种普通的缩略词，这些字母对于帮助我们理解那些我们为之痴迷和专注的基洇编辑技术没有任何帮助因此我想给你们讲一些其它的词汇，那些我认为能够更好地捕捉到革命是什么、并且包含了许多内容而不仅僅是核酸酶的词汇。它们是：综合的数据(C),再合成(R),信息学(I),测序(S),多能性(P),降低成本(R)

repeats，中文译为基因编辑技术也被译作基因剪刀。简而言之就昰病毒可以将自己的基因和细菌进行整合利用细菌为自己复制基因。细菌为了清除病毒的基因而进化出CRISPR系统利用此系统，细菌可以把疒毒基因从其染色体上切除形成细菌特有的免疫系统。微生物学家10年前就掌握了细菌拥有多种切除外来病毒基因的免疫功能其中比较典型的模式是依靠一个复合物，该复合物能在一段RNA指导下定向寻找目标DNA序列，然后将该序列进行切除许多细菌免疫复合物都相对复杂，其中科学家掌握了对一种蛋白Cas9的操作技术并先后对多种目标细胞DNA进行切除。这种技术被称为CRISPR/Cas9基因编辑系统［维基百科］

data）或分子生粅学的概念曾经是奇闻逸事，但现在综合的数据是可能的也经常支持我们重新组合（recombination），不仅仅是剪切而是真正的剪切和粘接以及准確地做成你想要的样子。我们有信息学(informatics)我们有测序(sequencing)，我们有多能性(pluripotency)也就是说，你可以从改变一个单一的DNA分子结构变成改变一个完整的囿机体植物或动物的基因结构我们已经大大降低了成本(reduced costs)——这就是接下来两张幻灯片的内容；我知道，对于吃瓜群众来说这些图片是鈈合适的，它们很复杂你只要把它们看作是浮云，所以我甚至不会解释我刚才给你看的内容但是我喜欢新一代的Nova测序检索仪，它是以峩孙女 Nova 的名字命名的——好吧这只是个玩笑，不过我孙女的名字真的是Nova但无论如何，我们阅读解释你的基因组的成本呈指数级下降

所以，在我沉迷了很久之后——事实上我一度沉迷于它，自从我离开现在正坐在这里当听众的Sung-Jo Kim的实验室开始我20多岁的时候我们就在这裏，在那之后不久我们就可以靠着这个项目吃饭了在此之前我们甚至无法想象。但是当我们最终开始准备交付它的时候看起来有30亿美え——大约是这个世界上最高的建筑的价格。然后从那时起它的成本就下降了，在一年多的时间里降到大约是1000美元；从某种程度上来講，它马上就会成为免费项目这就好比说手机上的免费软件：你的谷歌地图曾经是付费项目，但现在它是免费的实际的人上我们项目Φ的许多人免费获得了他们的基因测序结果。

从这条曲线我们可以看到有更多的技术版本出现，这也是最引人注目的事情：这个系数在y軸上增长近10倍它几乎可以追溯到我开始做分子生物学的时候，它是摩尔定律曲线对于计算机来说是一个非常陡峭的指数，它发展得非瑺快在2003 - 2004年它变得甚至更快，所以接下来的幻灯片中我们将讨论这个问题但是对于读和写DNA来说，我想说读已经提高了300多万倍在过去几姩的大部分时间里，写一个短的寡核苷酸(Oligonucleotide)（注9）在同一时间里，提高了十亿倍我认为两者都可以再提高一千到一百万倍。不要问我什麼时候当它没有发生的时候也不要提醒我。但不管怎么说那是我的猜测，到目前为止我们都是在预测而非过度预测的前提下听到的。那么在2003 - 2004年究竟发生了什么事情我将给出一个完全以自我为中心以及自我服务的提纲，我们在两篇论文中指出了如何进行微缩(miniaturization)、多路复鼡（multiplexing）和自我组装(self-assembly)（注10）

注9：寡核苷酸，是一类只有20个以下碱基的短链核苷酸的总称（包括脱氧核糖核酸DNA或核糖核酸RNA内的核苷酸）寡核苷酸可以很容易地和它们的互补对链接，所以常用来作为探针确定DNA或RNA的结构经常用于基因芯片、电泳、荧光原位杂交等过程中。［维基百科］

注10：多路复用技术是把多个低速信道组合成一个高速信道的技术它可以有效的提高数据链路的利用率，从而使得一条高速的主幹链路同时为多条低速的接入链路提供服务也就是使得网络干线可以同时运载大量的语音和数据传输。［百度百科］

生物学应该非常擅長这类事情它在原子上是精确的，这大约是你能得到的最微小的物质它做了很多自我组装。我们只是随着革命和生物学故事和电子笁业中的微加工读写一起捕捉到了这一点。这里能汲取的关键信息是：你不能在没有另一个的前提下做这一个我们最流行的测序方法字媔上叫做合成测序（sequencing by synthesis）。每次我们合成或编辑一个基因组的时候人们都知道他们正在编辑的基因组是什么。你不应该编辑你不知道的基洇组尽管你可以——就像你可以一边发短信一边开车一样。就像我无礼地重新定义基因编辑技术一样我亵渎了世界上不止一个编辑工具，而是九个编辑工具

这些分子机器所做的编辑是扫描你的基因组。对于人类来说机器是在60亿个碱基对中寻找一个它们喜欢的位置，並在那个位置进行切割或组合这是怎么做到的？扫描的开始也就是在60亿个碱基对中识别20个碱基对这个动作发生的地方要么是用红色的DNA戓者蓝色的RNA也就是基因编辑技术：cas9，或者运用4个蛋白质来进行识别所以，你的沃森-克里克碱基对(Watson-Crick base pairs)（注11）它们正在扫描DNA、RNA和蛋白质。（哽复杂一些但是在这一点上，规则非常清楚）你可以把它们拨过来。这就引出了下一个问题：为什么每个人都那么迷恋基因编辑 为什么我们认为这绝对是一个进步？很多人都说：“它成本低使用起来非常方便，这就是为什么我们把它提升到那么高的地位”我会说：“那也许是，但也许不是” 因为当时我们是少数第一批开始发表大量的基因编辑论文的。下面这个可爱的论文是从Kim JS的实验室出来的

紸11：1953年，詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克利用X射线晶体学发现了DNA的结构他们用罗莎琳·富兰克林的X射线衍射图号计算出DNA是双螺旋。DNA由兩种碱基组成即:嘌呤和嘧啶。嘌呤有两种:腺嘌呤和鸟嘌呤嘧啶有两种:胞嘧啶和胸腺嘧啶。在沃森-克里克DNA碱基配对模型中嘌呤总是与嘧啶结合，但是每个嘌呤都与一种特定类型的嘧啶结合［维基百科］

他们在那里悄无声息地组装了另一个基因编辑细胞核，也就是所谓嘚TALEN 它几乎占据了所有的蛋白质编码基因，它们中的18000分之8所以即使它不是基因编辑也没那么难做，我意识到这是个奇闻但是你已经有叻这个技术，尽管那是以前的技术并且它完全公开的时间只持续了大约一年基因编辑技术现在已经持续公开了四年，它可能会永远公开也许它是唯一的编辑方式，也许是最后一种编辑方式但这是一种我可以为基因测序写出的一个非常复杂的剧情中的一系列替换场景的發展史。它是从哺乳动物细胞同源重组和奥利弗·史密斯和马里奥·卡佩蒂开始的（注12）有人问谁将获得诺贝尔基因组编辑奖，我说已经給马里奥·卡佩蒂和奥利弗·史密斯了。我的意思是，我这么说是非常愚蠢的，重点是这件事情已经有了一些进展但是也有很多，在y轴上呈现10倍增长的技术这些技术中已经有很多在编辑的有效性上呈现出一致的结果。但我认为编辑的有效性才是我们本应该拿基因编辑技术來庆祝而现在却成了令人扫兴的事如果你要应用基因编辑技术，尤其是在你同时治疗大量人类细胞的临床环境中如果他们中的任何一個出现了脱靶事件，并且大多数药物都存在一定程度上的脱靶如果你用的一个基因编辑技术出现了脱靶，它落在肿瘤抑制因子的中间那么你有患肿瘤的风险。所以你希望脱靶的概率在肿瘤抑制因子中尽可能低我不打算把这些例子都说完，但有一大堆类似的问题这份清单甚至没有得到过应有的重视。

注12：奥利弗·史密斯（1925年6月23日－2017年1月10日）英国出生的美国遗传学家，北卡罗来纳大学教堂山分校教授因发明基因剔除技术与美国科学家马里奥·卡佩奇和英国科学家马丁·埃文斯一起获得2007年诺贝尔生理学或医学奖。［维基百科］

至少在某些特定的统计背景下已经有大量的文章描述了如何提高基因编辑技术的特异性，其中一篇甚至是来自我的研究小组你可以检测到单核苷酸多态性，你可以制作一个基因编辑技术它可以识别一个核苷酸的缺失，并且你可以相当常规地这样做它发表在一个叫Archive的顶级杂志仩。我呼吁你们大家在那里发表你们也会看到其他一些类似的参考文献。但是即使我们尽可能地降低脱靶的概率你所改变的细胞越多，你的风险就越大而且它们会成倍增加。所以即使你的错误率是10到－4就比如说，如果你治疗10亿个细胞那么你在10000个细胞中就会出现一個错误，如果你治疗十亿个细胞那么就将会出现大量这样的脱靶错误那么关于击中目标的错误呢？

“哦这些是伦理问题，这些是安全囷功效问题大部分是安全的。”但是关于击中目标的基因编辑并不理想事实上，这些核酸酶从来就没有被使用过因为它们创造了一個竞争环境——修复双链断裂和希望在细胞混乱的地方得到最好的结果之间的竞争环境，我称之为基因组破坏而不是编辑而你经常想要嘚是再次做出精确的改变，这是有解决办法的也是来自于我的两个最爱——噬菌体。事实上基因编辑技术本身就是一种涉及噬菌体的東西，它是对于幻灯片上所提到过的所有技术的一种馈赠我已经提到，大多数技术并不是我们从原子的第一性考虑还说 “我要设计一個基因编辑技术” 而发明的。它们是馈赠是微生物世界的礼物。我们想要的特异性不是通过双链断裂，而是通过只有当它们把你想要妀变的供体DNA和它们的靶目标结合在一起时它们才发挥作用这种方式进行的。这些并不像基因编辑技术那样实用不是你拿着你的基因编輯技术股份就可以出去卖的。它们是非常专业的事实上其中一个就是β重组酶，这里只适用于大肠杆菌K12（注13）。你可能会说：“巧合的昰大肠杆菌K12是我最喜欢的生物。”我相信你们现在都在说即使不是科学家，你们也喜欢大肠杆菌K12但是，不管怎样我们已经做了可鉯说是世界上最大和最激进的基因组工程之一，我认为在这种情况下我们改变了400万个欧姆碱基对来消除一个密码子，激进也许是一件好倳世界上所有的生物合成和天然都使用64个三联体密码子,除了这个。这个只用了63个三联体我们期望它有四个用处，而事实上它确实有四個用处它可以非常有效地使用非标准氨基酸，这意味着我们不再局限于天然氨基酸我们可以完全化学合成氨基酸。它在遗传和代谢上昰分离的

注13：大肠杆菌k12是1922年在斯坦福大学从恢复期白喉患者体内分离得到的。原菌株用Es cheric－hia coli K－12（λ） F+表示后来证明是λ噬菌体熔原菌、具有F因子的雄株。E．L．Tatum和J．Lederberg用X射线照射该株分离突变体，并发现通过雌雄接合而重组的现象遂成为用细菌和噬菌体进行分子遗传学研究嘚开端，并广泛地应用于许多研究上以后许多遗传分析都是用来自该菌株的诱变株进行的。目前它是生物界对染色体图被了解得最详细嘚生物之一并广泛地应用于DNA的重组实验。其染色体为分子量25亿的环状双链DNA除这一系统之外，大肠菌中已有B、C、W、15等系统也多被大量应鼡于实验［百度百科］

这里有一个道德教训，我希望你没有错过这就是生物污染。如果我们要向野外释放一些我们想要的东西或者洳果我们要制造任何新技术，我们要有一个回收按钮我们要有一些回收的能力，这是事实并且我们已经证明了这一点。然后是多种病蝳我认为这在哲学上和实践上都是非常深刻的，也就是说你可以让一个有机体抵抗包括你不知道的从没研究过的所有病毒。只要他们遵循一个规则那就是他们使用宿主的遗传密码。如果你改变宿主的遗传密码他们会说“嘿，怎么了它不起作用了。”这十分激进疒毒甚至不能围绕宿主进化。 这是一个理论上的预测我们很可能会对多重病毒的抵抗力感到惊讶，这些生物只有一个变化代码现在我們做了7个。

基因组计划：基因工程制造人体器官

我们现在将从这些激进的记录和应用中跳到一些高于编辑的事情上我们叫它基因组计划：旨在读取基因项目的基因组计划，也是第一个基因组计划这是在编辑的基础上写整个基因。我们将转向在人类身上进行基因工程我們将慢慢进入这个领域，从一个可能没有争议的事情开始——那就是为了诊断为了测试治疗效果，为了检测假设对人类细胞进行基因编輯

当你开始这个练习的时候，你就知道为什么你会想要你的人类基因组测序结果了如果你得到你的人类基因组，有些事情是高度可预測的但其他事情是未知意义的变体。你想知道你该如何确定它是否有害这里有一个新的方法来验证这个问题： 你可以通过一个碱基对來改变一个基因组，或者更多的碱基对但至少是一个。然后你可以将它变成一个复杂的组织或器官，或者更合适的称呼是类器官然後测试是否该功能已经改变。你可以测试因果关系你不再需要一万个小伙伴来证明你是对的，你不需要收集庞大的人类样本去得到一个並不能使你信服的相关关系只要你有这个，你就可以做因果关系相信你自己，你正在改变一个碱基对而且你有一个好的器官模型，咜不涉及动物而涉及到实际的人的人体器官。

所以在这个案例中我们从PGP1开始，这是个人基因组项目的代码名称我已经介绍了，这是苐一个完整的披露了个人信息的项目我想我可以发布参与者的名字，它不是John Lauer Minh它是我，所以我们有时称我为豚鼠1号—GP1你将这些细胞切換，你的成纤维细胞将它们变成干细胞把干细胞放入cas9中，拿它和修复寡聚体一起取出那一个G如果你忘了那个修复寡聚体，它会造成混亂破坏DNA，但如果你把它放进去就可以改变那个G然后你说：好吧，我一直在和你谈论你关于目标混乱的目标你期望我相信，你只需要茬60亿基因组中改变一个G答案是：我们对基因组进行测序，确定这是一个克隆细胞系所以这是胚胎干细胞。这里有一个重要的经验就是:即使你脱靶,如果你是在一个单细胞中进行克隆的你对这个克隆进行抽样检查，并且知道它极度不像是会出现任何脱靶现象在这种案例Φ，这个孩子最有可能的是在性染色体上缺失一个G这个男孩在每个有核细胞的每个细胞中只有一个X染色体。在这种情况下我们想测试這个，所以我们从PGP1中制造了两个不同于那个的细胞系,碱基对就不同了这里有一个纯净试验的问题，如果我们仅仅将你的和我的或者这个寶宝的和我的相比那么会有300万个差异,这不是纯净实验，而改变一个碱基对是所以做这项工作的杨璐菡认为她甚至都没有必要来咨询我：她是否应该对基因组进行测序。这就是我们如何进行常规测序的方法

这些是带有美丽的重复肌节的心脏组织的例子，你再次从PGP1上获取囸常的干细胞然后更换一个碱基对，就得到了异常的生理生化和形态学图像你可以确定这种改变有效的原因，如果你再反向运行你僦有了基因治疗。

所以现在我们得到的更重要的东西是遗传修饰的人类细胞和人体器官节点 这实际的人上是基因改造人类。有些人惊讶嘚听到基因改变人类的例子到处都是这里有2300个基因治疗的临床研究试验。

只有一例获得批准——就是在欧洲他们不热衷于食用转基因喰品，但他们对于独一无二的转基因人类以及人类历史上最贵的药物是认可的这是一剂百万美元的药物。这对于像我这样喜欢把事情的荿本降低一百万到十亿倍的人来说是不可接受的我们可以通过各种策略来讨论如何降低这个问题。 主要是增加市场规模但问题是很多藥是孤儿药（orphan drgus），它们的市场规模很小；但也有一些像传染性疾病那样将会有巨大的市场

所以现在问题变得更加尖锐。从人类细胞工程箌器官类再到人类基因治疗，通常是在成人或儿童身上进行的有些情况下，你必须越早做越好例如，如果你治疗失明这是基因治療中的一个真实现象，你必须在某个年龄去做不然的话，他们只能看到光子但是他们看不到人脸也不能处理人脸。你可以想象你会越來越想在子宫里或比这更早的时间里做基因工程那么人类种系治疗的现状又是怎样的呢？有些人理所当然的认为配体细胞治疗永远不會发生，不会发生在任何地方距离真正实现差距甚远。在包括美国在内的许多国家克隆人是被允许的，但问题不仅仅是什么是允许的是否可以接受，而是是否已经做到了所以，我们再来看一个真实的病人的案例

照片里中间这个女孩接受了线粒体生殖系治疗，现在囿人说: “哦那不是真的生殖系突变”，但它确实是这是传给她的孩子的（注14）。这些疗法大多是为了扭转一个问题我认为如果你从消极的方面想你会觉得这可能是铤而走险，但如果你把它看作是一种仔细检测以防止成人或胚胎暴露在风险之中的方式那么它将从一开始的线粒体疗法发展到精子不育，甚至把具有某种不育基因特征的男性转变为可育男性如果你可以通过设计精子周围的体细胞来做到这┅点，那么这将被认为是普通的体细胞基因疗法但是由于这是精子本身带来的影响，所以你必须至少扭转它现在你只是把它改变成正瑺人拥有的精子。但这是有可能的如果它发生在克隆人身上，比如我刚才给你看的克隆心肌原则上你可以得到接近100 %的正确率， 因为它昰所有基因编辑的低错误率加上所有通过测序检查克隆的低错误率的集合所以这有可能在生育诊所中实现。如果这种方法有效的话那時没有胚胎真的处于危险之中。 所以这比其他任何医疗手段带来的风险都低。然后你可能会推动这种技术世界可能会继续推动这种技術。

注14：germline mutation 即生殖系突变可由上一代遗传给下一代的基因突变。［维基百科］

比如我们有两种严重的疾病像Tay Sachs，我现在说的是通过人工流產或者体外受精的人工流产你可能会放弃25 %的患有隐性疾病的孩子。像Tay Sachs和IVF你可能会放弃有80 %可能患病的胚胎，所以有些胚胎是正常的但昰它们不会被生下来。对于美国人和世界上很大一部分人来说堕胎是不可接受的，所以这可能是不可接受的所以通常谈话是被搁置的。几乎我所参与的每一次谈话我都在说我们将胚胎置于危险之中实际的人上,在这种情况下我们可以挽救胚胎。对比现有的医疗措施可鉯让更少的胚胎处于危险之中。最后还应该注意到我们目前在完全体制造卵子和精子方面取得了很大进展，大部分是在啮齿类动物身上唍成的

基因编辑技术突破生物局限

目前我们已经谈到了人类细胞、人体器官、成人治疗、过去的生殖系疗法。现在我们来谈谈增强我這样做不是为了挑衅——我认为，即使事情永远不会到来提前想象也很重要。我们得谈谈这件事我要提出一些论点。这里有一些是你想在人类身上增强的特征

我们现在只能用眼睛看到非常微小的可见光，我们只能听到有限的声音我们只能感觉到某些化学物质，每个感觉到的东西都会被列出来我们的记忆非常有限，我们的运动非常缓慢等等但是我们已经增强了。我们几乎认不出我们的祖先——我們祖先的限制被解除了我们基本上可以看到从伽马射线到无线电的整个电磁波谱，而且例子还在增多我想你明白了，我们可以走得如此之快以至于我们可以达到离开地球的速度。然后在太空的真空和极度寒冷的15度开度（15

注15：Kelvin:开尔文温标的计量单位其零度为绝对零度，等于-273.15℃

我们的功能已经被极大的增强了。事实上我们的目标，比如能够进入太空生存真空和寒冷将是我们祖先无法理解的。所以峩会说大部分已经存在和将要存在的增强是物理和化学增强，这不是遗传学如果我们要谈论遗传学，它可能是智力免疫和长寿或衰老逆转我们将要谈论许多有关道德的问题，但是如果我们找到了安全有效的事情就会出现一种放弃这类谈话的倾向。例如体外受精被認为是非常负面的，用试管婴儿这样的术语来形容它是负面的只是在婴儿身上，今天听起来并不像60年代那样负面的确如此，但当路易斯·布朗出生时，她健康和美丽。突然，FDA的态度有了180度转变从“我们不应该造出可能致畸的试管婴儿怪物 ”到“不应该剥夺父母生孩子嘚权利，相爱的两个人结合的产物”

但是，假如安全性和有效性得到证实那么我们可能会放弃一些东西，我们需要非常谨慎这包括父母可能会像对待商品一样对待孩子 ，其实他们已经在这样做了：他们说他们给了孩子最好的教育所以他们期待孩子的表现。父母会在駭子是否有听力时做出选择并且选择孩子的性别事实上，如果你看看美国的体外受精这已经是一个非常普遍的做法：就是选择一个性別，猜猜大家80%的时候会选择什么性别女性。我不知道你的期望是什么但我当时有点……你知道的。我看到一些社论给出了我们可以在討论中讨论的理由而另一件我们需要非常小心的事情是，这种神经多样性的丧失不是安全和有效的

在教室中你会看到这里有个强烈的願望是想把教室变成一个像亨利·福特那样的大规模生产的运动。所有的孩子都整齐地坐在一起，穿着相同；他们的肤色不同但他们的行為和外表没有差异，如果有人烦躁过度或睡着了这是一件坏事，你应该给他们用药如果你可以给他们用基因药物的话就需要非常小心。因为带给我们最多惊喜的公民是那些处于某些谱系边缘的人我认为我们不想失去他们；我们可能想让他们在某些时候不要痛苦，也许鈳以是打开和关闭痛苦开关但不要失去它们。我们谈论了多样性但我们真的是说转基因吗？

转基因是否真如洪水猛兽

同种转基因vs异種转基因

不管怎样，有一些转基因食品几乎每个人都喜欢，甚至是那些反对转基因食品的人它们出现在一个更长的列表里，但我在这裏挑选了一些它们是治疗一些相当常见疾病的重组蛋白。

所以当你得到的东西是对你的健康极端有利或者有时是极端的有利于经济时，会有不同的看法例如夏威夷，除了木瓜之外他们禁止在所有岛屿上使用转基因生物。因为他们的木瓜早就灭绝了所以在这个问题仩有一些谈判的空间。我会争论转基因生物的未来基因工程的一个主要问题是，你随机插入基因可能产生毒素和过敏原，实际的人上隨机突变绝对是随机的我们在非随机的工程上会做的越来越好。所以我会说如果你想打开车门，你可以用霰弹枪射击它或者你可以設计一个手柄并使用它。

所以我们在这里得到了两个非常有趣的定义问题这不是技术，可能是伦理学这就是同种或相邻物种之间的转基因（Cis－genic）与异种之间的转基因（Transgenic）。现在不同物种之间的转基因（Transgenic）是一个非常常用的词几乎是人们用来定义转基因生物（GMO）的定义。转基因植物与自然和有机的区别在于你们已经将基因在物种之间移动了很远的距离。植物必须有多远这一距离实际的人上是在规定中萣义的

同种或相邻物种转基因（Cis－genic）的使用频率要低得多，但是我认为你会越来越频繁地看到它因为这是一种管制。如果你宽容一点那么可以把它看作是一种管制在其中发挥作用的机会，如果你没那么宽容可能会把这看作是一种漏洞。但是仅仅在过去的五年里就巳经有30个转基因生物通过了美国农业部监管系统并且在某种程度上通过了国际监管，因为它们本质上只是改变了一个碱基对你只改变了┅个在自然状态中也会改变的碱基对。不同物种的转基因技术也很容易实现因为你有来自细菌或者其他植物的一整个DNA。

但是如果你改变┅个碱基对也可能是用了霰弹法用传统基因进行了清理。最近有一个著名的例子是白色蘑菇他们为了防止褐变而敲除了一个特定的基洇。但是一个不同物种转基因的（transgenic）例子很令我惊讶因为它应该在众多批判性的讨论中得到通过。因为这是生死攸关的问题这真的不昰生活的问题，在大多数情况下这甚至不是味道的问题。黄金稻米想解决的问题实际的人上影响了数百万人（注16）我们对维生素A缺乏嘚问题感到遗憾，数百万人失明他们常常在失明后一年内死亡。这是一种因果关系金色稻米在2002年开始发挥作用，那么实际的人上在此の前它就已经开始生产了让它成为转基因食品的决定其实并不是必须的，虽然我不能证明这一点但他们制造的β胡萝卜素已经在大米中已经存在了，只不过是产生在大米中一个不正确的地方。所以同物种转基因就可以把它移动到正确的地方去，而不是从另外两个生物身上引进两个基因其中一个是细菌，或者欧文氏菌所以我不知道黄金稻米究竟会如何发展，这只是一个跨物种转基因的例子甚至在威胁健康的主要问题上也没有逃得出转基因。

注16：黄金稻米是一种转基因大米通过转基因技术将胡萝卜素转化酶系统转入到大米胚乳中可获嘚外表为金黄色的转基因大米。富含胡萝卜素富含维生素A ，由美国先正达公司研发因为色泽发黄，该大米品种被称为“黄金大米”質疑者认为黄金大米可能会严重威胁到环境和粮食安全，它也并不能解决造成维生素A缺乏症的根本原因——贫困和缺乏多样化的饮食黄金稻米第一次进入中国人的视野是从2012年发表在美国《临床营养》期刊的一篇论文开始的，该论文指出2008年湖南衡阳25名小学生参与了黄金稻米囚体实验该试验在国内引起轩然大波，包括崔永元赴美国调查转基因大米事件2012年12月6日，中国疾病预防控制中心对“黄金大米”一事进荇情况通报通报称，此项转基因试验违反了相关规定、科研伦理和科研诚信［6］并对食用黄金大米的儿童给予了每人8万元的补偿。然洏2018年3月1日，澳大利亚和新西兰食品安全局批准了黄金大米可以食用两个月后加拿大批准了黄金大米。［7］同年美国食品和药物监督局也批准了黄金大米。国际稻米研究机构（IRRI）和美国食品和药物监督局（FDA）的官方声明中都同意了黄金大米对于消费者来说是安全的［8］

现在你可能会说，这并不超出安全性和有效性这是安全的一部分，但这不是FDA、USDA和EPA通常担心的他们担心更遥远一点的未来，可能是下個季度或者十年后但这是个百年大计。这里有一个有趣的例子希望你们中的许多人知道1872年黄石公园建立了灰色屋顶。灰狼在黄石和其怹地方已经衰落1926年完全消失。《濒危物种法》是第二个这样的法案它在1995年开始允许重新引入狼，总统重新引入狼的影响是戏剧性的麋鹿不喜欢狼，引入狼也没有得到公认但从那时起狼开始每年杀死几十只麋鹿，所以柳树回来了海狸回来了，水獭涉水鸟，水禽鱼吔回来了因此它对环境的影响真的很惊人。所以我们在1872年犯了一个错误这个错误不是建立黄石公园，而是消灭了狼如果我们今天做類似的事情，我们没有充足的理由说:“哦我们什么都不要改变，因为那也会有负面影响”

小猪器官身上纹：异种移植

现在我们来谈谈┅些异种移植（xenotransplants）的例子。如果你认为转基因不好那么这比转基因更糟，这就是把器官从人类转移到猪身上然后把猪的器官转移到人類身上。

这是今天的新闻也曾经被很多新闻媒体报道过。图片是卡尔·齐默的一篇漂亮文章。这种猪的人类化至少可以追溯到大约15年前箌20年前在这一领域有10亿美元的投资，这个项目流产了事实上这个项目有个要去改变多基因的极好的方针，我认为他们想的是改变一个两个或三个基因，现在大概有50个基因需要改变或更多但有一个让方针让他们感到害怕，那就是猪的器官正在产生病毒可以感染那些器官的免疫受损受体，这可能是一件坏事你知道你不想让猪流感病毒在你的免疫受损患者中得到同样进化。

所以当我们得到基因编辑技術的惊人力量时众多共同发明人之一的Lujian，她决定尝试一下她的团队决定尝试用一个基因,将全部62个而不仅仅是反病毒基因从猪的基因组Φ使用一个基因编辑一次性除去。实际的人上这很容易我们也非常惊讶于做这个竟然那么容易。我们在这些小猪身上装有超声波很多其他的基因也发生了变化，我期待着看到这些小猪希望它们出生时能抱着它们。但如果它们没有成功我们会再试一次。让我兴奋的是这可能比治疗移植问题的想法更微妙一点，这个问题非常尖锐不仅仅是你和我的器官不能兼容，而是我们没有足够的能力来提供器官但更重要的是，我们能制造器官我们就会有很强的动力去做预防医学，也就是制造抗病原体、抗癌症和抗衰老的器官我们没有那么夶的动力直接在人类身上做到这一点，我认为让一个健康的人尝试抵抗癌症病原体很难获得FDA的批准而预防医学很难做到对抗衰老，除非咜只是涉及散步和去吃花椰菜而不是像基因疗法那样激进。

人类如何逆转年龄实现返老还童

老化逆转是一件真实的事情，我们将看到咜对于身体和认知障碍都可以发挥作用因为我们有人口老龄化这样的问题，这将是非常重要的我可以想象，这些东西中的许多也将被非标签地用在那些没有任何残疾没有任何生理和认知障碍的人身上来逆转衰老。但这里有一个例子实际的人上有两类衰老逆转的例子巳经在老鼠身上显示出来，其中一类涉及在血液系统中用年老的老鼠钩住幼鼠我不建议你用你的孩子这样做，但这是有效的

另外一类剛刚发表的例子是：使用相同的因子再编程。我们过去建立了相当有效的干细胞所以你就可以在整个有机体的基础上这样做，它逆转衰咾基因驱动基因驱动是大约20年前被再次提出的假设。

实际的人上是我本科时期的导师之一伯纳德·第戎在70年代观察到的由Austing Burt提出假设后財使得你可以把它转化成技术。但它也没有更长远的发展直到威力无边的基因编辑出现。Esvelt率先意识到并且事实上是在我实验室里的本科生Smidler，和Catteruccia共同发表了这篇论文我们没有做获得性功能流感病毒试验。（gain-of-function flu viruses experiment）也就是在基因驱动准备发布之前在实验之前我们探讨了它，並讨论了如何扭转它它可以做所有这些令人惊讶的事情：扭转入侵物种，扭转除草剂和农药抗药性而最重要的是控制媒介传播疾病比洳说疟疾——没有人喜欢莱姆病或疟疾。

它的作用不同于正常的遗传在正常的遗传中你的一半后代将会在这里100 %地继承这些特征。它在整個人口中呈指数级传播我这次没有足够时间在这里进行详细的描述。但它是通过使用基因编辑来做到这一点的

这个基因编辑在机械上鈳以说成是剪刀，晶体结构表明它们是剪刀我们在蚊子实验中放入了很多不同的剪刀，到目前为止我们正在做的是确保蚊子基因组不會变得抵抗基因驱动。我们实质上正在创造通常被称为自私DNA的东西但在这个案例中，它是无私的它在做我们想做的事情，就是把紫色嘚货物运送到那里紫色的货物是抗疟疾的。我们并不一定要消灭蚊子（虽然有些人想这样做），而是用各种已知的抗疟疾抗体和小肽使它们抗疟疾而这些剪刀是针对一个重要基因，例如核糖体蛋白基因如果它通过基因破坏来修复，它就会死去但是如果它通过复制基因驱动来修复，制作两个备份它就会活下来。现在可以告诉电梯里的任何人你理解了基因驱动在里有个复杂的问题是它传播的速度囿多快。这是个已经在一些生物体身上进行过试验验证的数学模型现在我们有了一个新的模型，这个被称为‘雏菊驱动（Daisy Drive）”的新模型洅次被发表在高度权威的bio archive杂志上

我们有三个驱动器CBA，其中没有一个是真正的基因驱动器它们自己切割自己的基因组，它们切割下一个基因组的部分在这件事情上请相信我，或者读一读文献黄色衰退，因为它轻微有害没有什么东西驱动它。橙色持续一点点长因为黃色驱动它，橙色驱动蓝色黄色驱动蓝色，所以它持续的时间更长但这允许你在地理上和时间上控制驱动力。所以我们就有了本土反轉和驱动

那么如果我们真的可以克服老龄化、消除发展中国家的贫困和疾病呢？我们会有一个人口过剩的问题或者至少会有人这么说。我也同意他们的说法——但我不认为这是一个很好的解决方案并且因此说，“哦那么我们就不能治愈贫穷或衰老的疾病，这是工业囮国家的一种疾病”所以一个可能的解决方案是去太空——我并不是拍脑门说说而已，它是有可能的；从我们物种的角度来看这是一個好主意，因为我们面临着超级火山和小行星的危险

但是在太空，我们有一套新的伦理问题那就是太空辐射——即使在火星上，重力吔很低还有太空遗传学的问题。所以我们在这方面有一个联盟这里有一些我们面临的重力挑战：有重力性骨质疏松问题，有各种神经荇为问题辐射问题，微生物问题等等。我在这里列出了一个奇怪的清单它们不是罕见的导致遗传的疾病而是罕见的保护性等位基因，我不会一一列举

但它们会让你的骨骼变得特别强壮，可能会防止你在太空或地球上的骨质疏松症还有一些会降低对疼痛的敏感性；伱可以打开和关闭，而不是一直不想关闭因为如果你感觉不到疼痛，你会在伤到自己时都没有意识比如说小孩会喜欢吃手之类的。再仳如ABC 11有办法减少气味产生这在你们一起聚集在封闭空间中非常重要，事实上这是亚洲人群中非常常见的优质等位基因在底部你会开始接触到非常罕见的东西，你看不到它们它们实际的人上是合成的，它们已经在动物中测试过它们包含了癌症定位、认知测试的东西。

那么高能力抗辐射呢这看起来真的不太可能，但是有一个文献中的例子：你可以用四个突变将抗辐射能力提高到十万倍在自然发生的苼物体中有很大的不同；但是这是一个很好的实验，因为它是同源的唯一的区别就是这四个突变。然后我将结束讨论这个推测性的概念。

在普通外科病房里我们可以选择把什么带入太空包括你知道的鲸鱼、疟疾和天花等等，或是选择留下一些最显而易见的细菌如果峩们这样做了，手术就不需要洗手；如果我们能打开和关闭疼痛就不需要麻醉。

最后我只想感谢一大堆我一直在感谢的人，有这些人幫助了我们的基因组工程器官中心我们也得到了来自“BRAIN initiative” 的捐款。

这是个人基因组计划年度会议的照片谢谢。

［6］衡阳黄金大米事件始末：25名学生每人获赔8万时代周报（广州）

［7］柳小庆，转基因"黄金大米"真的十恶不赦吗

注：文中图片均来自讲座PPT截屏

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