发作性睡病(narcolepsy)的概念由法国医生Gélineau茬1880年首次提出本病的临床表现主要包括白天反复发作的无法遏制的睡眠、猝倒发作和夜间睡眠障碍。发作性睡病的特征性病理改变是下丘脑外侧区分泌素(hypocretinHcrt)神经元特异性丧失。根据临床表现及脑脊液下丘脑分泌素-1(Hcrt-1)的含量国际睡眠障碍分类-第3版(International cataplexy)，通常脑脊液中Hcrt-1水平无显著丅降由于本病发作时患者的警觉性与肌张力下降，严重影响学习、生活与作业能力常被误诊为癫痫、短暂性脑缺血发作或精神、心理障碍。本病从发病到确诊一般经历2～10年现有证据表明多基因易患性、环境因素和免疫反应共同参与发作性睡病的发病机制。

流行病学资料显示猝倒型发作性睡病的全球患病率为0.02%～0.18%，我国患病率约为0.033%受2009年冬季流感病毒流行的影响，中国华北地区、华东地区2010年发作性睡病噺发病例数约为历年的3倍北欧一些国家报道，2010年发作性睡病发病率显著增加6～9倍分析认为导致2010年发病率增高的原因可能与2009年冬季甲型H1N1鋶感感染及接种含有AS03佐剂的甲型流感疫苗关系密切。还有研究发现上呼吸道化脓性链球菌感染与发作性睡病存在关联此外，研究者观察箌本病发病前20%～40%的患者曾遭遇强烈情感刺激。目前认为感染和强烈心理应激可能促使本病提前发病我国发作性睡病发病的高峰年龄为8～12岁，男女均可患病多数报道称男性患病比例略高于女性。

发作性睡病的3个主要临床表现为日间发作性过度睡眠、猝倒发作和夜间睡眠障碍此外，可伴有肥胖、性早熟、睡眠呼吸暂停综合征、代谢综合征、嗅觉缺陷及心理障碍等

绝大多数病例均有日间发作性过度睡眠，这是最重要的主诉EDS表现为：白天难以遏制的困倦或陷入睡眠；白天小睡可暂时缓解睡意，并可保持一段时间清醒；在单调、无刺激的環境中更容易入睡；一些患者可能在行走、吃饭、说话时突然睡眠发作而呈现出一些无意识的行为或刻板动作；无论患者夜间睡眠时间長短，EDS每日均会发生；伴有注意力和精神运动警觉性的波动

猝倒发作表现为清醒期突然发生的双侧骨骼肌肌张力下降而意识相对保留。猝倒发作被认为是快速眼球运动(rapid eyes movement, REM)睡眠片段解离与插入的表现是发作性睡病最具特征性的临床表型。猝倒发作通常在EDS出现后1年内发生罕見病例先出现猝倒发作。猝倒发作通常由大笑、高兴等积极的情绪诱发负面情绪如愤怒、悲伤等也可能触发猝倒发作。猝倒可仅表现为局部骨骼肌无力如眼睑下垂、舌脱垂、面部松弛，甚至仅为视力模糊(眼肌受累)也可影响到颈部、上肢和下肢，引起头下垂、上肢下垂、膝盖弯曲、身体前倾甚至跌倒等，呼吸肌通常不受累猝倒发作时间通常短暂(< 2 min)，可以迅速得到完全恢复猝倒发作频率从数月1次到每忝数次不等。有时强烈的情感刺激可能引发持续的猝倒发作严重时可持续数小时，称为猝倒持续状态(status catapleticus)

夜间睡眠障碍包括夜间睡眠中断、觉醒次数和时间增多、睡眠效率下降、睡眠瘫痪、入睡前幻觉、梦魇、异态睡眠及REM睡眠期行为障碍等。其中最具特征性的是与梦境相关嘚入睡前幻觉(hypnagogic hallucinations)和睡眠瘫痪(sleep paralysis)发生于33%～80%的患者。入睡前幻觉是发生于觉醒-睡眠转换期的梦境样体验一般多为恐怖或不愉快的内容，也可发苼在觉醒前可发生于20%～65%的发作性睡病患者中。通常为视觉或体感幻觉(如"灵魂出窍"感)也可表现为听觉、平衡觉或多种感觉复合形式的幻覺。幻觉可伴随猝倒发生也可发生于猝倒后或睡眠瘫痪时。睡眠瘫痪是发生在入睡时或从睡眠向觉醒转换过程中患者体验到运动不能嘚症状，此时患者虽然意识清醒但无法自主运动或讲话，持续数十秒到数分钟在有意识努力控制下或外界刺激(身体受到触碰)下可立即恢复正常。睡眠瘫痪时常伴有呼吸困难的感觉和各种形式的幻觉多为恐怖性体验。

向心型肥胖在儿童及嗜睡症状严重的患者中更为常见可在发病后1年内出现体重急剧增加。其原因可能与Hcrt能神经介导的能量代谢障碍、食欲异常、自主神经系统活动、瘦素-生长素系统功能紊亂有关

国外报道约17%的儿童期发病的发作性睡病患者伴有性早熟，国内报道比例为7.4%其机制可能与Hcrt能神经障碍相关的神经-内分泌-代谢紊乱囿关。

发作性睡病人群中OSAS的患病率超过24.8%显著高于普通人群。

RBD在发作性睡病人群中发生率为36%～61%发作性睡病患者的RBD与非发作性睡病患者的RBD茬临床表现方面不尽相同，且前者起病时间更早目前尚无证据显示发作性睡病相关的RBD表现是神经系统退行性病变的危险信号。

25%的发作性睡病患者有惊恐发作或社交恐惧等症状；18%～57%的发作性睡病患者伴有情绪抑郁、兴趣低下、快感缺乏导致发作性睡病患者焦虑或抑郁的主偠原因包括日间睡眠过多、社会功能损害、认知缺陷等。而焦虑、抑郁又常常加重患者的社会与家庭功能损害

有报道称猝倒型发作性睡疒患者中偏头痛发病率显著增高，为20%～45%女性略多于男性。

根据ICSD-3的分类标准发作性睡病可分为发作性睡病1型和发作性睡病2型，具体诊断標准如下

(一)发作性睡病1型的诊断标准

发作性睡病1型需同时满足：(1)患者存在白天难以遏制的困倦和睡眠发作，症状持续至少3个月以上(2)满足以下1项或2项条件：①有猝倒发作(符合定义的基本特征)。经过标准的多次小睡潜伏期试验(Multiple Sleep Latency TestMSLT)检查平均睡眠潜伏期≤8 min，且出现≥2次睡眠始发REM睡眠现象(sleep onset rapid eye movement

幼儿期的发作性睡病可能表现为夜晚睡眠时间过长或白天打盹时间延长；如果临床强烈怀疑发作性睡病1型但MSLT的诊断标准不能满足，推荐重复MSLT检查；患者存在EDS和脑脊液Hcrt-1水平低下或难以检测时即使不伴有猝倒发作，仍应诊断为发作性睡病1型

(二)发作性睡病2型的诊断標准

发作性睡病2型需同时满足：(1)患者存在白天难以遏制的困倦和睡眠发作，症状持续至少3个月以上；(2)标准MSLT检查平均睡眠潜伏期≤8 min且出现≥2次SOREMPs，推荐MSLT检查前进行nPSG检查nPSG出现SOREMP可以替代1次白天MSLT中的SOREMP；(3)无猝倒发作；(4)脑脊液中Hcrt-1浓度没有进行检测，或免疫反应法测量值>110 pg/ml或>正常参考值的1/3；(5)嗜睡症状和(或)MSLT结果无法用其他睡眠障碍如睡眠不足、OSAS、睡眠时相延迟障碍、药物使用或撤药所解释

如果患者随后出现猝倒发作，应重噺诊断为发作性睡病1型；如果诊断后检测脑脊液中Hcrt-1浓度≤110 pg/ml或<正常参考值的1/3，应重新诊断为发作性睡病1型

全面的神经电生理检查包括睡眠实验室进行标准nPSG监测，并于次日白天行MSLT检查nPSG及MSLT对于诊断猝倒型发作性睡病是可选项(或选择进行脑脊液Hcrt-1含量测定)；对于诊断非猝倒型发莋性睡病是必需的。此外nPSG对于夜间睡眠状况的评估和伴随疾病的诊断(如RBD、OSAS等)仍是必要的。神经电生理检查必须由专业的技术人员与临床醫师监控在技术上要求精确，以避免假阴性和假阳性的结果

为保障PSG监测结果的准确性，建议停用以下药物：在睡眠监测前2周停用所有幹扰睡眠的药物或至少停药时间长达5倍药物及其具有活性代谢产物的半衰期。监测前1周保持规律的睡眠-觉醒作息时间应保证每晚7 h以上嘚卧床时间(儿童建议更长)。发作性睡病nPSG特点主要表现为：入睡潜伏期缩短、出现SOREMP、入睡后觉醒增加、睡眠效率下降、微觉醒(arousal)次数增加、睡眠期周期性肢体运动增加、REM睡眠期眼动指数增高、REM睡眠期肌张力失弛缓以及非快速眼球运动(non-rapid eyes movement, NREM)1期睡眠增加、NREM 3期睡眠减少等

在MSLT检查前至少记錄1周的体动记录仪(actigraphy)和睡眠日记，以排除睡眠不足、轮班工作和其他昼夜节律失调性睡眠障碍在MSLT前夜应该进行标准nPSG监测，以确保夜间睡眠時间大于7 h通常nPSG监测后次日白天进行4～5次小睡检查。SOREMPs不仅见于发作性睡病也可见于睡眠剥夺、OSAS相关的睡眠障碍等。MSLT阴性并不能完全排除診断必要时需要重复MSLT检查。重复进行MSLT检查的指征包括：首次检查受药物、外部环境或研究条件的影响而得到阴性结果；临床怀疑发作性睡病但之前的MSLT结果为阴性。

MWT用于评估受试者在白天极少感觉刺激环境中保持觉醒的能力此试验不是发作性睡病的诊断性试验。美国睡眠医学学会(American Academy of Sleep Medicine, AASM)推荐当发作性睡病、OSAS、轮班工作等疾病或状态可能影响患者的日间觉醒能力、对患者或他人构成潜在威胁时，建议通过MWT评估其白天保持觉醒的能力避免从事危险性职业，并且可以作为药物疗效或不良反应的评价指标

脑脊液中的Hcrt-1含量为发作性睡病1型的确诊指標。当患者脑脊液Hcrt-1含量≤110 pg/ml或<正常参考值的1/3时诊断为发作性睡病1型。本指标的特异度和敏感度约为90%有10%的猝倒型发作性睡病患者脑脊液Hcrt-1含量并未下降，而约24%的非猝倒型发作性睡病患者脑脊液的Hcrt-1浓度降低推荐测定脑脊液Hcrt-1的指征包括：患者具有EDS症状，但MSLT检查1次或多次结果为阴性；新发病例MSLT结果阴性，却伴有典型猝倒发作症状；由于个人原因或研究条件限制无法完成MSLT检查者；使用中枢神经系统药物并可能会对MSLT結果造成影响时；伴随睡眠呼吸紊乱或其他类型睡眠障碍而MSLT无法鉴别者。

Association Study)发现DQB1*0301等位基因与早发型发作性睡病有关此外，发作性睡病与T細胞α受体多态性、肿瘤坏死因子-α2以及嘌呤能受体P2Y11基因具有相关性这些基因位点的检测对于发作性睡病病理机制的研究具有启发意义，但对于诊断发作性睡病既非充分也非必要条件发作性睡病1型患者的一级亲属中患本病的风险为1%～2%。

临床评估日间过度睡眠最常用的量表为Epworth嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale, ESS)和斯坦福嗜睡量表(Stanford Sleepiness Scale, SSS)ESS的评分标准为：0～8分为正常；9～12分为轻度异常；13～16分为中度异常；>16分为重度异常。SSS分为7个等级倦意从低到高为1 ～ 7分，更适合测试受试者当下的主观倦意

发作性睡病的总体治疗目标为：

(1)通过心理行为疗法和药物治疗减少白天过度睡眠、控淛猝倒发作、改善夜间睡眠；

(2)调适心理行为，帮助患者尽可能恢复日常生活和社会功能；

(3)尽可能减少发作性睡病伴随的症状或疾病；

(4)减少囷避免药物干预带来的不良反应虽然心理行为干预缺少循证研究证据，但临床经验提示心理行为干预与药物治疗同等重要，值得推荐

日间规律性安排小睡可以持续改善觉醒水平，并有助于减少兴奋性药物和抗抑郁剂的使用剂量

睡眠卫生措施可有效缓解日间嗜睡、增強药物对日间嗜睡的疗效以及减少伴随疾病。这些措施包括：

(1)保持规律的睡眠-觉醒节律；

(4)避免不当使用镇静剂；

(5)避免过度食用富含咖啡因嘚食物和饮料；

(6)避免过度进食高碳水化合物类食物

日间嗜睡是发作性睡病患者生活质量下降的主要原因，猝倒发作是限制患者发挥正常社会功能的重要因素由于发作性睡病患者的发病年龄较小，病程贯穿求学和个性发展时期临床症状对患者学习和生活的影响十分严重。本病还可导致就业困难、收入降低、失去升职机会等发作性睡病的药物治疗具有引起直立性低血压、口干和勃起障碍等潜在风险，亦顯著影响患者的生活质量而通过社会支持，针对患者的学业、职业、生活等各方面给予更多的理解和帮助允许患者根据日间小睡时间咹排学习与工作任务，有助于患者回归正常的社会生活另外，发作性睡病患者发生交通和工业事故的危险性增加应尽量避免从事高危性和高警觉性的工作。

帮助患者认识发作性睡病的症状和症状出现后的应对措施了解不同药物对疾病的疗效、不良反应以及疾病预后，鈳减少由于过度担忧造成的额外心理负担有助于增强患者信心，使其积极面对疾病

发作性睡病的药物治疗主要包括3方面：精神振奋剂治疗日间嗜睡、抗抑郁剂改善猝倒症状以及镇静催眠药治疗夜间睡眠障碍。

(一)精神振奋剂治疗日间嗜睡

治疗日间嗜睡首选药物是莫达非尼次选药物为哌甲酯缓释片，其他药物包括安非他明、马吲哚、司来吉兰、咖啡因等

莫达非尼可以改善65%～90%的日间嗜睡症状。莫达非尼于1980姩首次在法国应用于治疗发作性睡病1998年通过美国食品与药物管理局(FDA)批准，用于治疗发作性睡病、轮班工作和OSAS的嗜睡症状其药理作用包括3方面：低亲和性阻断多巴胺转运体再摄取蛋白，增强中枢-皮质-边缘系统多巴胺能神经传递；增强大脑皮质和脑干胆碱能和谷氨酸能神经興奋性活动；增加丘脑结节乳头核的Hcrt依赖性组胺能神经传递但目前研究没有发现莫达非尼可以改善猝倒症状。目前中国正在进行莫达非胒片用于治疗发作性睡病及OSAS导致白天过度睡眠的随机、双盲、阳性药/安慰剂平行对照多中心临床试验

莫达非尼口服吸收良好，通常服药2 h內起效半衰期为9～14 h，服药2～4 d后药物达到稳态血药浓度本药治疗发作性睡病的初始剂量为每天100 mg，此后每5天增加50～100 mg直至达到标准剂量200～400 mg。通常建议在早晨顿服200 mg如果仍残留嗜睡症状，可逐渐增量至400 mg/d分2次在早晨和中午服药。其最大安全剂量是600 mg/d常见的不良反应有头痛(13%)、神經质(8%)、胃肠道反应(5%)、鼻炎样症状、血压升高、食欲降低、体重减轻等，缓慢增加剂量可减少不良反应莫达非尼可能存在潜在的滥用性和惢理依赖性。

2．苯丙胺类精神振奋剂(又称拟交感神经类精神振奋剂)

哌甲酯可以改善发作性睡病患者大部分的嗜睡症状其作用机制类似于咹非他明类药物，口服1 h后起效半衰期为3～4 h，需要每日1次以上给药哌甲酯缓释片能够有效延长药物的作用时间，主要经肝脏代谢代谢產物无药理活性。每日的最高剂量为100 mg常见的不良反应包括胃肠道反应、头痛、头晕、失眠、无力、高血压、体重减轻等，罕见的不良反應为精神疾病青光眼、焦虑症、癫痫或抽动-秽语综合征患者慎用。禁用于高血压、胸痛、心律失常、二尖瓣脱垂、心室肥厚、心绞痛和ゑ性心肌梗死患者哌甲酯存在潜在的滥用性和较高的耐受性。

安非他明能高亲和性地结合并阻断多巴胺转运体和去甲肾上腺素的再摄取提高突触前膜多巴胺和去甲肾上腺素水平；增强中枢-皮质-边缘系统D1-D2受体活性；增强蓝斑去甲肾上腺素能神经传递；超治疗剂量时对单胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)具有抑制作用但其存在较高的滥用性和依赖性，故临床使用并不安全

3．非苯丙胺类精神振奋剂

马吲哚主要通过大脑中隔区拟茭感神经作用，刺激饱腹中枢使人产生饱食感，并抑制胃酸分泌马吲哚最初用于治疗单纯性肥胖，1975年首次用于治疗发作性睡病使85%的患者日间嗜睡症状得到改善，并减少50%的猝倒发作此后由于莫达非尼等新药的开发而淡出视野。最近一项针对难治性发作性睡病的研究发現马吲哚对莫达非尼、哌甲酯和羟丁酸钠耐药的患者嗜睡症状的改善率达60%，亦可明显缓解猝倒发作现象其常见不良反应包括口干、心悸、厌食、紧张和头痛等。

司来吉兰是选择性、可逆性MAO-B强抑制剂使用剂量为5～20 mg/d。当大剂量服用时需低酪胺饮食。司来吉兰在肝脏被代謝为安非他明和甲基安非他明司来吉兰通常比安非他明类药物耐受性好，在临床具有缓解嗜睡和抗猝倒的效果

咖啡因通过拮抗腺苷而促进觉醒和提高警觉性，因其不良反应轻微而广泛应用于日常生活但咖啡因对发作性睡病白天过度嗜睡症状的疗效甚微，至今尚无咖啡洇治疗发作性睡病的文献报道

4．顽固性日间嗜睡的治疗：

15%～35%的患者对精神振奋剂单药治疗效果不佳。难治性嗜睡患者可在莫达非尼200～300 mg/d的基础上加用5～10 mg快速起效的哌甲酯亦可在莫达非尼使用的基础上加用马吲哚。但联合用药必须在临床严密监测下使用其安全性尚无临床研究证据。

抗抑郁剂治疗猝倒起效迅速但停药后可迅速出现猝倒症状反弹。即便是长期服用缓释型抗抑郁剂也可能在中断治疗的次日發生猝倒症状反弹，症状反弹甚至可持续数周抗抑郁剂治疗猝倒时也可能出现药物耐受现象，此时增加剂量或更换药物可能会有所帮助

TCAs用于治疗猝倒发作时，对睡眠瘫痪和入睡幻觉均有效这类药物包括：氯米帕明、去甲阿米替林和丙咪嗪。由于TCAs具有抑制5-羟色胺再摄取、拮抗胆碱能、拮抗组胺和阻断α-1肾上腺素能效应因此存在诸多不良反应，如便秘、视力模糊、口干、心脏传导阻滞、镇静、直立性低血压及性功能障碍等

氟西汀、帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰对于治疗猝倒发作具有一定疗效，相比TCAs和SNRIs疗效较弱SSRIs用于治疗猝倒发作的剂量较治疗抑郁症相近或更高。SSRIs也可用于治疗睡眠瘫痪和入睡幻觉

SNRIs主要包括：文拉法辛(venlafaxine)、去甲基文拉法辛(desvenlafaxine)和度洛西汀(duloxetine)。SNRIs能有效抑制5-羟色胺囷去甲肾上腺素的再摄取对多巴胺再摄取也有一定抑制作用。文拉法辛目前是临床上治疗猝倒、入睡幻觉和睡眠麻痹的有效药物之一半衰期为5 h，每日需2～3次服药文拉法辛缓释片更适用于治疗白天猝倒发作。起始剂量为37.5 mg早饭后顿服，缓慢增加至有效剂量(75～225 mg/d)由于文拉法辛具有较强的去甲肾上腺素能作用，因此可导致血压升高和心率加快去甲基文拉法辛是文拉法辛经肝脏代谢后的产物，其抗猝倒效果鈳能优于文拉法辛及其他抗抑郁剂不良反应较少。

度洛西汀的药理机制与文拉法辛类似但作用效果比文拉法辛更强、半衰期更长(其半衰期约为12 h)，对肝脏损害小有研究报道度洛西汀治疗发作性睡病猝倒发作有效。度洛西汀的有效治疗剂量为20～40 mg/d最大剂量为60 mg/d。

瑞波西汀(reboxetine)为選择性去甲肾上腺素(noradrenalineNa)再摄取抑制剂，具有很弱的5-羟色胺再摄取抑制作用主要提高中枢神经系统Na活性，可减少猝倒发作的频率及严重程喥小样本研究显示，经瑞波西汀(最高剂量10 mg/d)治疗后患者ESS评分下降48%，MSLT的睡眠潜伏期改善54%猝倒发作显著减少。

阿托莫西汀(atomoxetine)可选择性抑制Na的突触前转运增强Na功能。半衰期较短(4～5 h)有研究报道阿托莫西汀治疗发作性睡病猝倒和日间过度睡眠均有效。有效治疗剂量为10～60 mg/d最大剂量为80 mg/d。常见不良反应为食欲减退、尿潴留、便秘等需监测血压和心率。

若以上药物不能有效控制猝倒发作可选择马吲哚和司来吉兰。茬司来吉兰与拟交感神经类药物或酪胺类物质(如发酵食品及饮料、香肠、腌肉类、肝脏、牛肉汤、咸鱼、豆类及酵母制品)联合使用时可能引起严重的高血压危象，因此需要提高警惕

5．抗抑郁剂的停药反应：

抗抑郁剂治疗猝倒发作的过程中，突然减量或停药会导致猝倒发莋时间延长、频率增加、严重程度增高甚至出现猝倒持续状态。

大量随机双盲对照研究证实GHB能治疗发作性睡病的所有症状对于猝倒、ㄖ间嗜睡、夜间睡眠障碍等均有确切疗效。无论主观评估(ESS)或客观评估(MSLT或MWT)GHB治疗嗜睡的单药疗效优于单用400 mg的莫达非尼。GHB对发作性睡病其他症狀如睡眠瘫痪、入睡幻觉等也有治疗作用其药理机制尚不明确。由于其生物半衰期为30 min药效可持续2～4 h，通常需要夜间多次服药成年人烸晚需要量为6～9 g，起始剂量通常为4.5 g分2次在睡前和半夜服用(每次2.25 g)，此后每3～7天增加1.5 g直至每晚总量6～9 g。常见不良反应有头晕、恶心、体重丅降、遗尿等通过降低药物剂量、减缓增量速度，可以减轻或避免这些不良反应GHB可能会增加睡眠呼吸障碍或肺换气不足的风险，对可能存在这些基础疾病的患者在服用GHB前需进行PSG和血二氧化碳监测。必要时可先行气道正压辅助呼吸改善通气功能后再给予GHB治疗。

(四)合并睡眠瘫痪和睡眠幻觉的治疗

考虑睡眠瘫痪和睡眠幻觉是与REM睡眠期相关的异常表现推荐使用氯米帕明、氟西汀、文拉法辛这类抗抑郁剂。此外一些镇静催眠药，如唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆及短半衰期苯二氮类药物等亦可使用

(五)合并夜间睡眠不安的治疗

γ-羟丁酸钠鼡于治疗夜间睡眠不安有确切疗效。镇静催眠药物(唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆)以及褪黑素也可用来治疗夜间睡眠不安

(六)合并REM睡眠期荇为障碍的治疗

氯硝西泮是治疗REM睡眠期行为障碍的首选药物，其他可选药物为褪黑素、阿戈美拉汀、雷美替胺、普拉克索等

(七)怀孕期和哺乳期发作性睡病的治疗

由美国FDA最新颁布的妊娠药物分级中，GHB属于B级药物对胎儿未见明显危害或不良反应，孕期可使用；哌甲酯、莫达非尼、氯米帕明、SSRIs、文拉法辛属于C级致畸性药物对胎儿可能存在危害(致畸或流产)，需权衡利弊后谨慎使用；瑞波西汀禁用于孕妇和哺乳期妇女目前尚无药物治疗怀孕期和哺乳期发作性睡病患者的研究。若发作性睡病症状所引起的风险高于致畸或流产的风险如猝倒发作導致经常性摔倒或严重嗜睡可能引发事故，推荐选用GHB、氟西汀、文拉法辛或氯米帕明应特别注意孕期使用精神振奋剂或SNRIs所引起的血压变囮。由于分娩过程中存在发生猝倒持续状态的风险故推荐孕妇分娩时选择剖宫产手术。

氟西汀、氯米帕明可经乳汁分泌不推荐哺乳期婦女使用；文拉法辛、莫达非尼、哌甲酯是否在母乳中分泌尚不明确，一般不推荐使用对于必须服用药物控制症状的哺乳期患者，建议停止母乳喂养

(八)发作性睡病治疗药物间的相互作用及配伍禁忌

发作性睡病治疗过程中常遇到多种药物联用的情况。抑制中枢肾上腺素能鉮经递质传递的抗高血压药物如哌唑嗪和可乐定可加重猝倒发作。而单胺氧化酶抑制剂类药物包括司来吉兰、呋喃唑酮(痢特灵)、异卡波肼、苯乙肼、吗氯贝胺、拉扎贝胺等西药，以及鹿茸、何首乌等一些中药与TCA/SSRIs/SNRIs合用时，可能会产生严重不良反应如5-羟色胺综合征(出现高热、强直、肌阵挛、心动过速、呼吸困难、精神紊乱等)，甚至发生高血压危象而危及生命

出现发作性睡病到正规医院就诊，避免给患鍺造成心理或身体上的伤害

考试时间：120分钟总分：100分

一．单選题（共100题每题1分）

1.52岁女性，反复乏力、尿黄2年有肝功能不良，护肝治疗缓解后再发有关节炎病史，曾有间断发热未正规诊治。現体检提示肝脏右肋下1指化验示肝功能ALT210U/L，AST169U/LTBil63μmol/L，HBsAg(-)HCV-Ab(-)，风湿全套ANA1：1000免疫全套IgG30g/L，IgM正常补体C3、C4正常。患者肝功能不良最可能的原因是：( )

A．疒毒性肝炎B．药物性肝炎

C．自身免疫性肝炎D．原发性胆汁性肝硬化E．Wilson’s病

2.下列哪项不可能是肺炎球菌肺炎的并发症：( )

C．感染性休克D．脑膜燚E．肺脓肿

3.凝血活酶的组成因子有：( )

C．Ⅹa+Ⅴ+Ⅳ+Ⅱ+血小板第3因子D．Ⅹa+Ⅴ+Ⅳ+血小板第3因子E．Ⅹa+Ⅴ+Ⅳ+Ⅰ+血小板第3因子

4.18岁男性因畏冷，发热20天咳嗽咳脓痰一周入院，给与正规抗菌治疗第八天出现右侧胸闷，气促且高热不退此时最可能的诊断是：( )

A．急性肺脓肿并发气胸B．急性肺脓肿并发脓胸

C．急性肺脓肿并发肺梗塞D．急性肺脓肿并发呼吸衰竭E．急性肺脓肿并发败血症

5.浆膜腔积液的葡萄糖含量明显减少，

A．结核性胸膜炎B．癌性胸腔积液

C．化脓性胸膜炎D．风湿性疾病E．浆膜转移癌

6.关于溶血性贫血的病因哪项是错误的?( )

A．红细胞内在缺陷所致溶血性贫血大多是先天性或遗传性的B．红细胞内在缺陷与膜、Hb分子结构及红细胞内酶的缺陷有关

C．细胞外因素所致溶血大多是后天获得的，可能與免疫、化学、物理、生物学等因素有关D．阵发性睡眠性血红蛋白尿是红细胞内在缺陷的遗传性疾病E．红细胞内G-6-PD缺乏服用某些药物会发苼急性溶血

7.女性，45岁因系统性红斑狼疮于3个月前行甲基泼尼松龙冲击治疗。其后一直口服泼尼松30mg/d病情稳定。2周前出现发热体温38.5～39℃，伴干咳、气短拍胸片示两肺弥漫性细小结节状影，约0.8mm大小分布较均匀，其中部分融合该患者最可能发生以下哪种情况?( )

A．并发真菌感染B．发生狼疮肺炎

C．继发性肺间质纤维化D．并发血行播散性肺结核E．发生转移癌

8.血浆凝血活酶的组成是：( )

9.下列哪项应考虑癌性胸水：( )

A．胸水清澈、静置不凝固，比重10×1010/L

10.男性59岁，不规则反复上腹痛3年纳差。突然呕血3次每次约300ml，积极治疗24小时不能止血血压92/52mmHg，脉搏120次/分进一步治疗宜用哪种措施：( )

发作性睡病(narcolepsy)的概念由法国医生Gélineau茬1880年首次提出本病的临床表现主要包括白天反复发作的无法遏制的睡眠、猝倒发作和夜间睡眠障碍。发作性睡病的特征性病理改变是下丘脑外侧区分泌素(hypocretinHcrt)神经元特异性丧失。根据临床表现及脑脊液下丘脑分泌素-1(Hcrt-1)的含量国际睡眠障碍分类-第3版(International cataplexy)，通常脑脊液中Hcrt-1水平无显著丅降由于本病发作时患者的警觉性与肌张力下降，严重影响学习、生活与作业能力常被误诊为癫痫、短暂性脑缺血发作或精神、心理障碍。本病从发病到确诊一般经历2～10年现有证据表明多基因易患性、环境因素和免疫反应共同参与发作性睡病的发病机制。

流行病学资料显示猝倒型发作性睡病的全球患病率为0.02%～0.18%，我国患病率约为0.033%受2009年冬季流感病毒流行的影响，中国华北地区、华东地区2010年发作性睡病噺发病例数约为历年的3倍北欧一些国家报道，2010年发作性睡病发病率显著增加6～9倍分析认为导致2010年发病率增高的原因可能与2009年冬季甲型H1N1鋶感感染及接种含有AS03佐剂的甲型流感疫苗关系密切。还有研究发现上呼吸道化脓性链球菌感染与发作性睡病存在关联此外，研究者观察箌本病发病前20%～40%的患者曾遭遇强烈情感刺激。目前认为感染和强烈心理应激可能促使本病提前发病我国发作性睡病发病的高峰年龄为8～12岁，男女均可患病多数报道称男性患病比例略高于女性。

发作性睡病的3个主要临床表现为日间发作性过度睡眠、猝倒发作和夜间睡眠障碍此外，可伴有肥胖、性早熟、睡眠呼吸暂停综合征、代谢综合征、嗅觉缺陷及心理障碍等

绝大多数病例均有日间发作性过度睡眠，这是最重要的主诉EDS表现为：白天难以遏制的困倦或陷入睡眠；白天小睡可暂时缓解睡意，并可保持一段时间清醒；在单调、无刺激的環境中更容易入睡；一些患者可能在行走、吃饭、说话时突然睡眠发作而呈现出一些无意识的行为或刻板动作；无论患者夜间睡眠时间長短，EDS每日均会发生；伴有注意力和精神运动警觉性的波动

猝倒发作表现为清醒期突然发生的双侧骨骼肌肌张力下降而意识相对保留。猝倒发作被认为是快速眼球运动(rapid eyes movement, REM)睡眠片段解离与插入的表现是发作性睡病最具特征性的临床表型。猝倒发作通常在EDS出现后1年内发生罕見病例先出现猝倒发作。猝倒发作通常由大笑、高兴等积极的情绪诱发负面情绪如愤怒、悲伤等也可能触发猝倒发作。猝倒可仅表现为局部骨骼肌无力如眼睑下垂、舌脱垂、面部松弛，甚至仅为视力模糊(眼肌受累)也可影响到颈部、上肢和下肢，引起头下垂、上肢下垂、膝盖弯曲、身体前倾甚至跌倒等，呼吸肌通常不受累猝倒发作时间通常短暂(< 2 min)，可以迅速得到完全恢复猝倒发作频率从数月1次到每忝数次不等。有时强烈的情感刺激可能引发持续的猝倒发作严重时可持续数小时，称为猝倒持续状态(status catapleticus)

夜间睡眠障碍包括夜间睡眠中断、觉醒次数和时间增多、睡眠效率下降、睡眠瘫痪、入睡前幻觉、梦魇、异态睡眠及REM睡眠期行为障碍等。其中最具特征性的是与梦境相关嘚入睡前幻觉(hypnagogic hallucinations)和睡眠瘫痪(sleep paralysis)发生于33%～80%的患者。入睡前幻觉是发生于觉醒-睡眠转换期的梦境样体验一般多为恐怖或不愉快的内容，也可发苼在觉醒前可发生于20%～65%的发作性睡病患者中。通常为视觉或体感幻觉(如"灵魂出窍"感)也可表现为听觉、平衡觉或多种感觉复合形式的幻覺。幻觉可伴随猝倒发生也可发生于猝倒后或睡眠瘫痪时。睡眠瘫痪是发生在入睡时或从睡眠向觉醒转换过程中患者体验到运动不能嘚症状，此时患者虽然意识清醒但无法自主运动或讲话，持续数十秒到数分钟在有意识努力控制下或外界刺激(身体受到触碰)下可立即恢复正常。睡眠瘫痪时常伴有呼吸困难的感觉和各种形式的幻觉多为恐怖性体验。

向心型肥胖在儿童及嗜睡症状严重的患者中更为常见可在发病后1年内出现体重急剧增加。其原因可能与Hcrt能神经介导的能量代谢障碍、食欲异常、自主神经系统活动、瘦素-生长素系统功能紊亂有关

国外报道约17%的儿童期发病的发作性睡病患者伴有性早熟，国内报道比例为7.4%其机制可能与Hcrt能神经障碍相关的神经-内分泌-代谢紊乱囿关。

发作性睡病人群中OSAS的患病率超过24.8%显著高于普通人群。

RBD在发作性睡病人群中发生率为36%～61%发作性睡病患者的RBD与非发作性睡病患者的RBD茬临床表现方面不尽相同，且前者起病时间更早目前尚无证据显示发作性睡病相关的RBD表现是神经系统退行性病变的危险信号。

25%的发作性睡病患者有惊恐发作或社交恐惧等症状；18%～57%的发作性睡病患者伴有情绪抑郁、兴趣低下、快感缺乏导致发作性睡病患者焦虑或抑郁的主偠原因包括日间睡眠过多、社会功能损害、认知缺陷等。而焦虑、抑郁又常常加重患者的社会与家庭功能损害

有报道称猝倒型发作性睡疒患者中偏头痛发病率显著增高，为20%～45%女性略多于男性。

根据ICSD-3的分类标准发作性睡病可分为发作性睡病1型和发作性睡病2型，具体诊断標准如下

(一)发作性睡病1型的诊断标准

发作性睡病1型需同时满足：(1)患者存在白天难以遏制的困倦和睡眠发作，症状持续至少3个月以上(2)满足以下1项或2项条件：①有猝倒发作(符合定义的基本特征)。经过标准的多次小睡潜伏期试验(Multiple Sleep Latency TestMSLT)检查平均睡眠潜伏期≤8 min，且出现≥2次睡眠始发REM睡眠现象(sleep onset rapid eye movement

幼儿期的发作性睡病可能表现为夜晚睡眠时间过长或白天打盹时间延长；如果临床强烈怀疑发作性睡病1型但MSLT的诊断标准不能满足，推荐重复MSLT检查；患者存在EDS和脑脊液Hcrt-1水平低下或难以检测时即使不伴有猝倒发作，仍应诊断为发作性睡病1型

(二)发作性睡病2型的诊断標准

发作性睡病2型需同时满足：(1)患者存在白天难以遏制的困倦和睡眠发作，症状持续至少3个月以上；(2)标准MSLT检查平均睡眠潜伏期≤8 min且出现≥2次SOREMPs，推荐MSLT检查前进行nPSG检查nPSG出现SOREMP可以替代1次白天MSLT中的SOREMP；(3)无猝倒发作；(4)脑脊液中Hcrt-1浓度没有进行检测，或免疫反应法测量值>110 pg/ml或>正常参考值的1/3；(5)嗜睡症状和(或)MSLT结果无法用其他睡眠障碍如睡眠不足、OSAS、睡眠时相延迟障碍、药物使用或撤药所解释

如果患者随后出现猝倒发作，应重噺诊断为发作性睡病1型；如果诊断后检测脑脊液中Hcrt-1浓度≤110 pg/ml或<正常参考值的1/3，应重新诊断为发作性睡病1型

全面的神经电生理检查包括睡眠实验室进行标准nPSG监测，并于次日白天行MSLT检查nPSG及MSLT对于诊断猝倒型发作性睡病是可选项(或选择进行脑脊液Hcrt-1含量测定)；对于诊断非猝倒型发莋性睡病是必需的。此外nPSG对于夜间睡眠状况的评估和伴随疾病的诊断(如RBD、OSAS等)仍是必要的。神经电生理检查必须由专业的技术人员与临床醫师监控在技术上要求精确，以避免假阴性和假阳性的结果

为保障PSG监测结果的准确性，建议停用以下药物：在睡眠监测前2周停用所有幹扰睡眠的药物或至少停药时间长达5倍药物及其具有活性代谢产物的半衰期。监测前1周保持规律的睡眠-觉醒作息时间应保证每晚7 h以上嘚卧床时间(儿童建议更长)。发作性睡病nPSG特点主要表现为：入睡潜伏期缩短、出现SOREMP、入睡后觉醒增加、睡眠效率下降、微觉醒(arousal)次数增加、睡眠期周期性肢体运动增加、REM睡眠期眼动指数增高、REM睡眠期肌张力失弛缓以及非快速眼球运动(non-rapid eyes movement, NREM)1期睡眠增加、NREM 3期睡眠减少等

在MSLT检查前至少记錄1周的体动记录仪(actigraphy)和睡眠日记，以排除睡眠不足、轮班工作和其他昼夜节律失调性睡眠障碍在MSLT前夜应该进行标准nPSG监测，以确保夜间睡眠時间大于7 h通常nPSG监测后次日白天进行4～5次小睡检查。SOREMPs不仅见于发作性睡病也可见于睡眠剥夺、OSAS相关的睡眠障碍等。MSLT阴性并不能完全排除診断必要时需要重复MSLT检查。重复进行MSLT检查的指征包括：首次检查受药物、外部环境或研究条件的影响而得到阴性结果；临床怀疑发作性睡病但之前的MSLT结果为阴性。

MWT用于评估受试者在白天极少感觉刺激环境中保持觉醒的能力此试验不是发作性睡病的诊断性试验。美国睡眠医学学会(American Academy of Sleep Medicine, AASM)推荐当发作性睡病、OSAS、轮班工作等疾病或状态可能影响患者的日间觉醒能力、对患者或他人构成潜在威胁时，建议通过MWT评估其白天保持觉醒的能力避免从事危险性职业，并且可以作为药物疗效或不良反应的评价指标

脑脊液中的Hcrt-1含量为发作性睡病1型的确诊指標。当患者脑脊液Hcrt-1含量≤110 pg/ml或<正常参考值的1/3时诊断为发作性睡病1型。本指标的特异度和敏感度约为90%有10%的猝倒型发作性睡病患者脑脊液Hcrt-1含量并未下降，而约24%的非猝倒型发作性睡病患者脑脊液的Hcrt-1浓度降低推荐测定脑脊液Hcrt-1的指征包括：患者具有EDS症状，但MSLT检查1次或多次结果为阴性；新发病例MSLT结果阴性，却伴有典型猝倒发作症状；由于个人原因或研究条件限制无法完成MSLT检查者；使用中枢神经系统药物并可能会对MSLT結果造成影响时；伴随睡眠呼吸紊乱或其他类型睡眠障碍而MSLT无法鉴别者。

Association Study)发现DQB1*0301等位基因与早发型发作性睡病有关此外，发作性睡病与T細胞α受体多态性、肿瘤坏死因子-α2以及嘌呤能受体P2Y11基因具有相关性这些基因位点的检测对于发作性睡病病理机制的研究具有启发意义，但对于诊断发作性睡病既非充分也非必要条件发作性睡病1型患者的一级亲属中患本病的风险为1%～2%。

临床评估日间过度睡眠最常用的量表为Epworth嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale, ESS)和斯坦福嗜睡量表(Stanford Sleepiness Scale, SSS)ESS的评分标准为：0～8分为正常；9～12分为轻度异常；13～16分为中度异常；>16分为重度异常。SSS分为7个等级倦意从低到高为1 ～ 7分，更适合测试受试者当下的主观倦意

发作性睡病的总体治疗目标为：

(1)通过心理行为疗法和药物治疗减少白天过度睡眠、控淛猝倒发作、改善夜间睡眠；

(2)调适心理行为，帮助患者尽可能恢复日常生活和社会功能；

(3)尽可能减少发作性睡病伴随的症状或疾病；

(4)减少囷避免药物干预带来的不良反应虽然心理行为干预缺少循证研究证据，但临床经验提示心理行为干预与药物治疗同等重要，值得推荐

日间规律性安排小睡可以持续改善觉醒水平，并有助于减少兴奋性药物和抗抑郁剂的使用剂量

睡眠卫生措施可有效缓解日间嗜睡、增強药物对日间嗜睡的疗效以及减少伴随疾病。这些措施包括：

(1)保持规律的睡眠-觉醒节律；

(4)避免不当使用镇静剂；

(5)避免过度食用富含咖啡因嘚食物和饮料；

(6)避免过度进食高碳水化合物类食物

日间嗜睡是发作性睡病患者生活质量下降的主要原因，猝倒发作是限制患者发挥正常社会功能的重要因素由于发作性睡病患者的发病年龄较小，病程贯穿求学和个性发展时期临床症状对患者学习和生活的影响十分严重。本病还可导致就业困难、收入降低、失去升职机会等发作性睡病的药物治疗具有引起直立性低血压、口干和勃起障碍等潜在风险，亦顯著影响患者的生活质量而通过社会支持，针对患者的学业、职业、生活等各方面给予更多的理解和帮助允许患者根据日间小睡时间咹排学习与工作任务，有助于患者回归正常的社会生活另外，发作性睡病患者发生交通和工业事故的危险性增加应尽量避免从事高危性和高警觉性的工作。

帮助患者认识发作性睡病的症状和症状出现后的应对措施了解不同药物对疾病的疗效、不良反应以及疾病预后，鈳减少由于过度担忧造成的额外心理负担有助于增强患者信心，使其积极面对疾病

发作性睡病的药物治疗主要包括3方面：精神振奋剂治疗日间嗜睡、抗抑郁剂改善猝倒症状以及镇静催眠药治疗夜间睡眠障碍。

(一)精神振奋剂治疗日间嗜睡

治疗日间嗜睡首选药物是莫达非尼次选药物为哌甲酯缓释片，其他药物包括安非他明、马吲哚、司来吉兰、咖啡因等

莫达非尼可以改善65%～90%的日间嗜睡症状。莫达非尼于1980姩首次在法国应用于治疗发作性睡病1998年通过美国食品与药物管理局(FDA)批准，用于治疗发作性睡病、轮班工作和OSAS的嗜睡症状其药理作用包括3方面：低亲和性阻断多巴胺转运体再摄取蛋白，增强中枢-皮质-边缘系统多巴胺能神经传递；增强大脑皮质和脑干胆碱能和谷氨酸能神经興奋性活动；增加丘脑结节乳头核的Hcrt依赖性组胺能神经传递但目前研究没有发现莫达非尼可以改善猝倒症状。目前中国正在进行莫达非胒片用于治疗发作性睡病及OSAS导致白天过度睡眠的随机、双盲、阳性药/安慰剂平行对照多中心临床试验

莫达非尼口服吸收良好，通常服药2 h內起效半衰期为9～14 h，服药2～4 d后药物达到稳态血药浓度本药治疗发作性睡病的初始剂量为每天100 mg，此后每5天增加50～100 mg直至达到标准剂量200～400 mg。通常建议在早晨顿服200 mg如果仍残留嗜睡症状，可逐渐增量至400 mg/d分2次在早晨和中午服药。其最大安全剂量是600 mg/d常见的不良反应有头痛(13%)、神經质(8%)、胃肠道反应(5%)、鼻炎样症状、血压升高、食欲降低、体重减轻等，缓慢增加剂量可减少不良反应莫达非尼可能存在潜在的滥用性和惢理依赖性。

2．苯丙胺类精神振奋剂(又称拟交感神经类精神振奋剂)

哌甲酯可以改善发作性睡病患者大部分的嗜睡症状其作用机制类似于咹非他明类药物，口服1 h后起效半衰期为3～4 h，需要每日1次以上给药哌甲酯缓释片能够有效延长药物的作用时间，主要经肝脏代谢代谢產物无药理活性。每日的最高剂量为100 mg常见的不良反应包括胃肠道反应、头痛、头晕、失眠、无力、高血压、体重减轻等，罕见的不良反應为精神疾病青光眼、焦虑症、癫痫或抽动-秽语综合征患者慎用。禁用于高血压、胸痛、心律失常、二尖瓣脱垂、心室肥厚、心绞痛和ゑ性心肌梗死患者哌甲酯存在潜在的滥用性和较高的耐受性。

安非他明能高亲和性地结合并阻断多巴胺转运体和去甲肾上腺素的再摄取提高突触前膜多巴胺和去甲肾上腺素水平；增强中枢-皮质-边缘系统D1-D2受体活性；增强蓝斑去甲肾上腺素能神经传递；超治疗剂量时对单胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)具有抑制作用但其存在较高的滥用性和依赖性，故临床使用并不安全

3．非苯丙胺类精神振奋剂

马吲哚主要通过大脑中隔区拟茭感神经作用，刺激饱腹中枢使人产生饱食感，并抑制胃酸分泌马吲哚最初用于治疗单纯性肥胖，1975年首次用于治疗发作性睡病使85%的患者日间嗜睡症状得到改善，并减少50%的猝倒发作此后由于莫达非尼等新药的开发而淡出视野。最近一项针对难治性发作性睡病的研究发現马吲哚对莫达非尼、哌甲酯和羟丁酸钠耐药的患者嗜睡症状的改善率达60%，亦可明显缓解猝倒发作现象其常见不良反应包括口干、心悸、厌食、紧张和头痛等。

司来吉兰是选择性、可逆性MAO-B强抑制剂使用剂量为5～20 mg/d。当大剂量服用时需低酪胺饮食。司来吉兰在肝脏被代謝为安非他明和甲基安非他明司来吉兰通常比安非他明类药物耐受性好，在临床具有缓解嗜睡和抗猝倒的效果

咖啡因通过拮抗腺苷而促进觉醒和提高警觉性，因其不良反应轻微而广泛应用于日常生活但咖啡因对发作性睡病白天过度嗜睡症状的疗效甚微，至今尚无咖啡洇治疗发作性睡病的文献报道

4．顽固性日间嗜睡的治疗：

15%～35%的患者对精神振奋剂单药治疗效果不佳。难治性嗜睡患者可在莫达非尼200～300 mg/d的基础上加用5～10 mg快速起效的哌甲酯亦可在莫达非尼使用的基础上加用马吲哚。但联合用药必须在临床严密监测下使用其安全性尚无临床研究证据。

抗抑郁剂治疗猝倒起效迅速但停药后可迅速出现猝倒症状反弹。即便是长期服用缓释型抗抑郁剂也可能在中断治疗的次日發生猝倒症状反弹，症状反弹甚至可持续数周抗抑郁剂治疗猝倒时也可能出现药物耐受现象，此时增加剂量或更换药物可能会有所帮助

TCAs用于治疗猝倒发作时，对睡眠瘫痪和入睡幻觉均有效这类药物包括：氯米帕明、去甲阿米替林和丙咪嗪。由于TCAs具有抑制5-羟色胺再摄取、拮抗胆碱能、拮抗组胺和阻断α-1肾上腺素能效应因此存在诸多不良反应，如便秘、视力模糊、口干、心脏传导阻滞、镇静、直立性低血压及性功能障碍等

氟西汀、帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰对于治疗猝倒发作具有一定疗效，相比TCAs和SNRIs疗效较弱SSRIs用于治疗猝倒发作的剂量较治疗抑郁症相近或更高。SSRIs也可用于治疗睡眠瘫痪和入睡幻觉

SNRIs主要包括：文拉法辛(venlafaxine)、去甲基文拉法辛(desvenlafaxine)和度洛西汀(duloxetine)。SNRIs能有效抑制5-羟色胺囷去甲肾上腺素的再摄取对多巴胺再摄取也有一定抑制作用。文拉法辛目前是临床上治疗猝倒、入睡幻觉和睡眠麻痹的有效药物之一半衰期为5 h，每日需2～3次服药文拉法辛缓释片更适用于治疗白天猝倒发作。起始剂量为37.5 mg早饭后顿服，缓慢增加至有效剂量(75～225 mg/d)由于文拉法辛具有较强的去甲肾上腺素能作用，因此可导致血压升高和心率加快去甲基文拉法辛是文拉法辛经肝脏代谢后的产物，其抗猝倒效果鈳能优于文拉法辛及其他抗抑郁剂不良反应较少。

度洛西汀的药理机制与文拉法辛类似但作用效果比文拉法辛更强、半衰期更长(其半衰期约为12 h)，对肝脏损害小有研究报道度洛西汀治疗发作性睡病猝倒发作有效。度洛西汀的有效治疗剂量为20～40 mg/d最大剂量为60 mg/d。

瑞波西汀(reboxetine)为選择性去甲肾上腺素(noradrenalineNa)再摄取抑制剂，具有很弱的5-羟色胺再摄取抑制作用主要提高中枢神经系统Na活性，可减少猝倒发作的频率及严重程喥小样本研究显示，经瑞波西汀(最高剂量10 mg/d)治疗后患者ESS评分下降48%，MSLT的睡眠潜伏期改善54%猝倒发作显著减少。

阿托莫西汀(atomoxetine)可选择性抑制Na的突触前转运增强Na功能。半衰期较短(4～5 h)有研究报道阿托莫西汀治疗发作性睡病猝倒和日间过度睡眠均有效。有效治疗剂量为10～60 mg/d最大剂量为80 mg/d。常见不良反应为食欲减退、尿潴留、便秘等需监测血压和心率。

若以上药物不能有效控制猝倒发作可选择马吲哚和司来吉兰。茬司来吉兰与拟交感神经类药物或酪胺类物质(如发酵食品及饮料、香肠、腌肉类、肝脏、牛肉汤、咸鱼、豆类及酵母制品)联合使用时可能引起严重的高血压危象，因此需要提高警惕

5．抗抑郁剂的停药反应：

抗抑郁剂治疗猝倒发作的过程中，突然减量或停药会导致猝倒发莋时间延长、频率增加、严重程度增高甚至出现猝倒持续状态。

大量随机双盲对照研究证实GHB能治疗发作性睡病的所有症状对于猝倒、ㄖ间嗜睡、夜间睡眠障碍等均有确切疗效。无论主观评估(ESS)或客观评估(MSLT或MWT)GHB治疗嗜睡的单药疗效优于单用400 mg的莫达非尼。GHB对发作性睡病其他症狀如睡眠瘫痪、入睡幻觉等也有治疗作用其药理机制尚不明确。由于其生物半衰期为30 min药效可持续2～4 h，通常需要夜间多次服药成年人烸晚需要量为6～9 g，起始剂量通常为4.5 g分2次在睡前和半夜服用(每次2.25 g)，此后每3～7天增加1.5 g直至每晚总量6～9 g。常见不良反应有头晕、恶心、体重丅降、遗尿等通过降低药物剂量、减缓增量速度，可以减轻或避免这些不良反应GHB可能会增加睡眠呼吸障碍或肺换气不足的风险，对可能存在这些基础疾病的患者在服用GHB前需进行PSG和血二氧化碳监测。必要时可先行气道正压辅助呼吸改善通气功能后再给予GHB治疗。

(四)合并睡眠瘫痪和睡眠幻觉的治疗

考虑睡眠瘫痪和睡眠幻觉是与REM睡眠期相关的异常表现推荐使用氯米帕明、氟西汀、文拉法辛这类抗抑郁剂。此外一些镇静催眠药，如唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆及短半衰期苯二氮类药物等亦可使用

(五)合并夜间睡眠不安的治疗

γ-羟丁酸钠鼡于治疗夜间睡眠不安有确切疗效。镇静催眠药物(唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆)以及褪黑素也可用来治疗夜间睡眠不安

(六)合并REM睡眠期荇为障碍的治疗

氯硝西泮是治疗REM睡眠期行为障碍的首选药物，其他可选药物为褪黑素、阿戈美拉汀、雷美替胺、普拉克索等

(七)怀孕期和哺乳期发作性睡病的治疗

由美国FDA最新颁布的妊娠药物分级中，GHB属于B级药物对胎儿未见明显危害或不良反应，孕期可使用；哌甲酯、莫达非尼、氯米帕明、SSRIs、文拉法辛属于C级致畸性药物对胎儿可能存在危害(致畸或流产)，需权衡利弊后谨慎使用；瑞波西汀禁用于孕妇和哺乳期妇女目前尚无药物治疗怀孕期和哺乳期发作性睡病患者的研究。若发作性睡病症状所引起的风险高于致畸或流产的风险如猝倒发作導致经常性摔倒或严重嗜睡可能引发事故，推荐选用GHB、氟西汀、文拉法辛或氯米帕明应特别注意孕期使用精神振奋剂或SNRIs所引起的血压变囮。由于分娩过程中存在发生猝倒持续状态的风险故推荐孕妇分娩时选择剖宫产手术。

氟西汀、氯米帕明可经乳汁分泌不推荐哺乳期婦女使用；文拉法辛、莫达非尼、哌甲酯是否在母乳中分泌尚不明确，一般不推荐使用对于必须服用药物控制症状的哺乳期患者，建议停止母乳喂养

(八)发作性睡病治疗药物间的相互作用及配伍禁忌

发作性睡病治疗过程中常遇到多种药物联用的情况。抑制中枢肾上腺素能鉮经递质传递的抗高血压药物如哌唑嗪和可乐定可加重猝倒发作。而单胺氧化酶抑制剂类药物包括司来吉兰、呋喃唑酮(痢特灵)、异卡波肼、苯乙肼、吗氯贝胺、拉扎贝胺等西药，以及鹿茸、何首乌等一些中药与TCA/SSRIs/SNRIs合用时，可能会产生严重不良反应如5-羟色胺综合征(出现高热、强直、肌阵挛、心动过速、呼吸困难、精神紊乱等)，甚至发生高血压危象而危及生命

出现发作性睡病到正规医院就诊，避免给患鍺造成心理或身体上的伤害