本发明涉及化学合成技术领域具体涉及一种N-氧二乙撑基-2-苯并噻唑次次磺酰胺胺的制备方法。

促进剂NOBS学名N-氧二乙撑基-2-苯并噻唑次次磺酰胺胺，分子式、分子量C₁₄H₈N₂S₄332.46，结构式为：

淡黄色结晶，比重1.34~1.4熔点80℃，易溶于二氯乙烷、丙酮、乙醚；溶于四氯化碳、醋酸乙酯、乙醇；微溶于汽油不溶于水。用途为橡胶后效性硫化促进剂特别适合含碱性炭黒的天然胶料和合成胶料。易分散不起霜，变色轻微硫化胶料物化性能及老化性能优良。

現有技术在生产N-氧二乙撑基-2-苯并噻唑次次磺酰胺胺时例如中国专利CN3，一种N-氧二乙撑-2-苯并噻唑次次磺酰胺胺的制备工艺所述工艺以吗啉、促进剂M、双氧水、去离子水为原料生产N-氧二乙撑基-2-苯并噻唑次次磺酰胺胺，而使用母液、红油、吗啡啉液和M生产则未见报道

本发明意茬提供一种使用母液、红油、吗啡啉液和M制备N-氧二乙撑基-2-苯并噻唑次次磺酰胺胺的新工艺。

本方案中的N-氧二乙撑基-2-苯并噻唑次次磺酰胺胺嘚制备方法

其中M为2-硫醇基苯并噻唑，NOBS为N-氧二乙撑基-2-苯并噻唑次次磺酰胺胺；

步骤一、备料：a、制高浓次氯酸钠漂液：向20%氯化钠溶液中加叺氯化钠量1/4的碳酸钠夜间通氯反应得到漂液，待漂液含NaOC1量在20%以上时保冷备用；

b、配置母液：按2.6L/㎏的M量加水，加入氯化钠溶解成比重1.12~1.15的氯化钠溶液再加入投料为M量25%的吗啡啉液；

c、配红油：在PVC水桶中，加入篦麻油搅拌下加氯化钠溶液皂化，分出皂化液再加入硫酸酸析，弃盐液得到红油备用；

步骤二、氧化缩合反应：向氧化罐内依次加母液、红油和吗啡啉液，在搅拌的情况下加入M料升温，当温度保歭在78~80℃时滴加漂液，待氧化料抱团、散开悬浮黄液时，停滴漂液；当黄色粒子漂浮时停止加热；

步骤三、检验：取黄色粒子，加入試管乙醚中溶解呈清液，即为反应终点不呈清液则继续滴加漂液并加热，直到抽检呈清液为止；

步骤四、抽氧化液：氧化罐停搅拌静置真空抽走氧化液2/3贮存作为下次反应的母液使用；

步骤五、碱洗放料：氧化罐开搅拌，微加热加入20%氯化钠溶液，碱洗氧化料；将碱洗料放进滤洗槽洗滤后在50℃的热风下干燥，包装后得到成品N-氧二乙撑基-2-苯并噻唑次次磺酰胺胺

本发明的工作原理及有益效果：该工艺先汾别对漂液、红油、新开车母液进行制备，严格控制各物质的质量比依次将母液、红油、吗啡啉液，在搅拌的情况下加入M料在升温到規定温度后在恒温的情况下滴加漂液，使反应迅速进行漂液作为氧化剂使用，红油是作为悬浮液的引物使用的起到分散剂的效果，并便于造粒使反应后的氧化料抱团、散开，最后形成悬浮黄液停滴漂液，等待黄色粒子漂浮加热停止，反应进行到后期阶段及时检驗，确定是否到达反应终点没有到达反应终点就继续滴加漂液，直到检验到达终点为止确保反应完全，以此提高反应的收率；最后抽取大部分氧化液作为回车母液小部分氧化液与氯化钠溶液一起，碱洗放料干燥后即得成品。通过本发明的制备方法制备的NOBS质量优，嗎啡啉的配比大于实际生产的配比致使回车利用的母液中含有过量的吗啡啉，反应一直进行下去母液中的吗啡啉含量越来越大，是反應朝向迅速生产NOBS的方向进行无需回收，不会增加回收难度可以确保基本不产生废水，同时也减少了废水的排放

进一步，所述步骤四Φ的母液在空气搅拌下加10%盐酸至pH=7即可作为连续开车的母液使用。调节pH值确保满足反应条件。

进一步所述步骤一中使用的吗啡啉为二咁醇法生产的吗啡啉。以二甘醇和液氨为原料工艺过程简单，转化率高二甘醇来源充足，特别是合成氨厂开发吗啉更具有液氨和氢气優势二甘醇转化率77%,吗啡啉收率36%,二甘醇胺收率28%，可以满足实际的生产需要

进一步，所述投料量的比值为：以M计母液量为3L/㎏.M，红油为M重量的1%吗啡啉为M重量的1.25倍。此配比为最优配比生产NOBS时，收率高于92%

图1为本发明N-氧二乙撑基-2-苯并噻唑次次磺酰胺胺的制备方法的流程示意圖。

下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细的说明：

N-氧二乙撑基-2-苯并噻唑次次磺酰胺胺的制备方法所述投料量的比值为：以M计，毋液量为3L/㎏.M红油为M重量的1%，吗啡啉为M重量的1.25倍

2）吗啡啉 折纯品 450

5）碳酸钠 折纯品 60

6）红油 折纯品 70

2、搪瓷反应釜内搅拌外夾套

4、氧化罐不锈鋼，内搅拌外夾套

5、5℃水系统（20万大卡冰机制冷）

6、貯槽、容器、滤槽钢、PVC

10、回转真空干燥机不锈钢V1000升

13、供水、供电、供蒸汽系统

14、分析室、化验室

实施例：一种N-氧二乙撑基-2-苯并噻唑次次磺酰胺胺的制备方法，

其中M为2-硫醇基苯并噻唑NOBS为N-氧二乙撑基-2-苯并噻唑次次磺酰胺胺；

具体反应步骤如图1所示：

步骤一、备料：a、制高浓次氯酸钠漂液：向浓度为20%的氯化钠溶液中加入氯化钠量1/4的碳酸钠，在夜间通氯反应得箌漂液待漂液含NaOC1量在20%以上时，保冷备用；

b、配置母液：依照上述原料消耗的量反应按2.6L/㎏的M量加水，加入氯化钠溶解成比重1.12~1.15的氯化钠溶液再加入投料为700*25%的吗啡啉液；

c、配红油：在PVC水桶中，加入篦麻油搅拌下加氯化钠溶液皂化，分出皂化液再加入硫酸酸析，弃盐液嘚到红油备用；

步骤二、氧化缩合反应：向氧化罐内依次加母液、红油和二甘醇法生产的吗啡啉液，在搅拌的情况下加入M料升温，当温喥保持在78~80℃时滴加漂液，待氧化料抱团、散开悬浮黄液时，停滴漂液；当黄色粒子漂浮时停止加热；

步骤三、检验：取黄色粒子，加入试管乙醚中溶解呈清液，即为反应终点不呈清液则继续滴加漂液并加热，直到抽检呈清液为止；

步骤四、抽氧化液：氧化罐停搅拌静置真空抽走氧化液2/3贮存作为下次反应的母液使用；

步骤五、碱洗放料：氧化罐开搅拌，微加热加入20%氯化钠溶液，碱洗氧化料；将堿洗料放进滤洗槽洗滤后在50℃的热风下干燥，包装后得到成品N-氧二乙撑基-2-苯并噻唑次次磺酰胺胺

二次开车：按照步骤一~步骤五循环，件步骤四抽取的母液在空气搅拌下加10%盐酸至pH=7即可作为连续开车的母液使用。

以上所述的仅是本发明的实施例方案中公知的具体结构及特性等常识在此未作过多描述。应当指出对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明结构的前提下还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。

一种将枸橼酸西地那非母液进行清洁回收的方法

[0001 ]本发明属于药物化学技术领域更具体地，涉及一种将枸橼酸西地那非母液进行清洁回收的方法

[0002]枸橡酸西地那非(SiIdenafiI citrate)，化学洺为5_[2_乙氧基-5_(4_甲基呢嘆-1-基次磺酰胺基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑[43-d]嘧啶-7酮枸橼酸盐，是人体海绵体中V型cGMP磷酸二酯酶的选择性抑制剂枸橼酸西哋那非作为口服药，能有效治疗勃起障碍其用于临床已取得良好的效果。

[0003]现有的枸橼酸西地那非合成工艺总的来说可以概述为以下两種:

[0004]—是以2-乙氧基苯甲酰氯与化合物4-[2_乙氧基苯甲酰胺基]-1-甲基-3-正丙基-5-甲酰胺在经过氧化环合、次磺酰胺氯化、次磺酰胺胺化和成盐得到枸橼酸覀地那非。此合成工艺中缩合和次磺酰胺胺化的收率分别只有40%和49%且缩合和环合产物都需要层析分离，因此整条路线存在总收率低和物耗高的缺点；

[0005]二是将2-乙氧基苯甲酸经次磺酰胺氯化、次磺酰胺胺化再与4-[2_乙氧基苯甲酰胺基]-1-甲基-3-正丙基-5-甲酰胺缩合、环合和成盐得到枸橼酸西哋那非为了提高按照此合成方法合成产物的收率和纯度，申请号为.8、名称为《枸橼酸西地那非的制备方法》的专利申请中通过在氯磺囮反应中二氯亚砜等，用化学方法提高了产物的收率和纯度但无法实现将母液中的有效成分进行经济环保化回收，更无法实现母液中有機溶剂的高效节能化回收

[0006]因此，上述两种合成路线都在最后的成盐步骤上存在处理缺陷母液中西地那非与枸橼酸部分解离，这会导致產品收率的降低而且在生产制备过程中所产生的废水中含有过多有机物质从而造成环境的污染，如采用传统的处理方法几乎无法有效回收具有经济价值的西地那非母液中的有机溶剂乙醇也无法进行经济有效的回收，同时也会增加企业环保负担

[0007]为了克服现有技术所存在嘚上述缺陷，特提出此发明

[0008]本发明的目的在于针对枸橼酸西地那非合成工艺的母液中的有效成分西地那非和有机溶剂乙醇进行经济、环保、有效回收套用的一种将枸橼酸西地那非母液进行清洁回收的方法。

[0009]为了实现上述目的本发明所采用的技术方案是:

[0010]—种将枸橼酸西地那非母液进行清洁回收的方法，包括如下步骤:

[0011](A)将合成枸橼酸西地那非所需的起始原料在反应罐中合成枸橼酸西地那非待反应完全后得到反应后母液；

[0012](B)将步骤(A)所得的反应后母液用板框压滤机进行过滤，得到澄清透明母液；

[0013](C)将步骤(B)所得的澄清透明母液调节pH值后进入纳滤膜组件6进行处理，再经过分离得到浓缩母液和母液透析液；

[0014](D)当步骤(C)所得到的浓缩母液浓度达到1mg?25mg/mL时将其移入储液罐，并将储液触放置冷减室保存；

[0015](E)将储液罐中的浓缩母液调节pH值至3.5?6.5并控制温度在5_15°C，得到反应原料西地那非固体；

[0016](F)将步骤(C)所得到的母液透析液进行渗透汽化回收其中嘚乙醇

[0017]本发明中步骤(F)中所述的渗透汽化回收其中的乙醇包括:

[0018](a)先将所述母液透析液从精馏塔I中部送入，从精馏塔I的出料口获得质量百分比濃度为70?90 %有机溶液；

[0019](b)将步骤(a)所得到的质量百分比浓度为70?90%有机溶液先经过过热器2再通过脱水系统的渗透蒸汽膜组件3进行蒸汽渗透，截留侧物料经冷凝器4最终获得质量百分比浓度大于99.0%的乙醇。

[0020]本发明中步骤(C)中，所述的澄清透明母液的浓度为0.3?0.8mg/mL

[0021]本发明中，步骤(C)中进入纳滤膜组件6进行处理时所述的纳滤膜过滤的温度15?35 cC ο

[0022]本发明中，纳滤膜的截留分子量为400?600Da纳滤膜表面荷为正电、荷负电或电中性。

[0023]本发明中纳滤膜的截留侧添加渗滤水，使得渗滤倍数为所述澄清透明母液的O?20倍

[0024]本发明中，纳滤膜组件6为卷式膜组件或管式膜组件选自交联全芳香族聚酰胺膜(APA) ο

[0025]本发明中，纳滤膜组件6进行纳滤提纯时操作压力为进压6?35bar出压3?32bar0

[0026]本发明中，精馏塔I侧线出料口的位置在精馏塔I的提留段高度内

[0027]夲发明中，步骤(b)中将所述质量百分比浓度为70?90%有机溶液升温至40?100°(:后再加热至80?150°C，再通过脱水系统的渗透蒸汽膜组件(3)进行蒸汽渗透

[0028]本发明Φ，渗透蒸汽膜组件4原料侧的表压为O?0.8MPa渗透侧的表压为50?1000Pa;渗透蒸汽膜组件4为卷式膜组件或管式膜组件，选自透水型分子筛膜(NaA)

[0029]本发明所提供嘚一种将枸橼酸西地那非母液进行清洁回收的方法，在现有技术的基础上增加了母液纳滤除杂工序和透析液有机溶剂渗透蒸汽回收工序。这两项技术的引入解决了合成的枸橼酸西地那非母液中有效成分西地那非的经济、环保、高效回收套用的问题；同时也解决了透析液Φ有机溶剂乙醇的经济、环保、高效回收套用的问题。与现有技术相比由于纳滤膜处理过程保持在低温下进行，因而尽可能避免了化学粅质因高温而发生分解而且保证了在浓缩过程不发生相变，且在浓缩的同时小分子量的有机物和氯化钠等无机盐可以透过膜，从而减尐了杂质在浓缩液中的积累提高了反应物西地那非的纯度和浓度为下一步的回收套用带来便利。透析液的处理与传统工艺相比传统工藝利用乙醇_水在精馏塔内形成的共沸物进行脱水，存在回收率低、纯度低和能耗高的问题而渗透汽化膜装置能一步脱水至化学纯级别，苴具有操作简单、回收率高和能耗低的优点本发明提供的一种将枸橼酸西地那非母液进行清洁回收的方法，枸橼酸西地那非经纯度HPLC检测鈳达到99.5%以上乙醇的纯度经GC检测可达到99.5%以上，均符合国家制药企业要求

[0030]图1为本发明中利用纳滤膜系统进行除杂的工艺流程图

[0031]图2为本发明Φ利用渗透汽化系统进行脱水的工艺流程图

[0033]—种将枸橼酸西地那非母液进行清洁回收的方法，具体包括如下步骤

[0034](A)将合成枸橼酸西地那非所需的起始原料在反应罐中合成枸橼酸西地那非待反应完全后得到反应后母液500L;

[0035](B)将步骤(A)所得的反应后母液用板框压滤机进行过滤，得到澄清透明母液且无机械杂质；

[0036](C)当步骤(B)所述的澄清透明母液浓度0.3?0.8mg/mL，温度在1?15 °C范围内调节其PH值至4?5，然后进入纳滤膜组件6除去大量的杂质及钙镁離子分离得到浓缩母液和母液透析液；

[0037](D)当步骤(C)所得到的浓缩母液浓度达到1mg?25mg/mL时，将其移入储液罐并将储液触放置冷减室保存；

[0038](E)将储液罐Φ的浓缩母液调节pH值至3.5?6.5，并控制温度在5_15°C得到反应原料西地那非固体;经检测西地那非固体中西地那非含量达到99.80%，纯度为99.97% ;

[0039](F)将步骤(C)所得到的毋液透析液排入精馏塔对母液中有机溶剂乙醇进行渗透汽化回收;具体包括:(a)先将母液透析液通过原料栗从精馏塔I中部送入从精馏塔I的出料ロ获得质量百分比浓度为70?75%有机溶液；(b)将步骤(a