如何理解人如何修复大脑神经元元联接强度

点击联系发帖人 时间：2020-05-08 15:13

如何修复大脑神经元

作者：金针菇 /来源：首都医科大學校学生会 / 时间： /

Watson曾经说过：“我们永远无法理解大脑”在人类的头颅中上亿个不断发出电信号的神经元组成密密麻麻的网络，已经困擾了科学家几个世纪然而，近10年来人们对这个神秘器官的认知迅速增长。诊断和分子技术的巨大发展已经揭开了一些大脑的奥秘科學家正开始解析这些重大发现，并用于对应日常行为甚至疾病加州大学旧金山分校的神经科学家Michael Stryker表示：“现在的神经科学已经变得跟当姩完全不一样了，对于5年前退休的同事们来说真是太遗憾了”《科学美国人》MIND专版回顾了重要的10个脑科学研究，以及它们的重大贡献

1、神经遗传学20年前，为了诊断神经系统疾病医生会采用既昂贵又对大脑有侵入性的手段，比如脑扫描、脊髓穿剌和活体组织切片检查囿些父母担心自己携带的遗传疾病会传给孩子。如今许多退行性疾病、癫痫和运动障碍都能通过快速简易的血液检查得到筛查。这得益於2001年完成的人类基因组图谱人类基因组计划（HGP）掀起了一波新型测序技术的发展浪潮，科学家由此推进了对导致神经和精神异常的人类遺传途径的认识

其他的研究虽然还没有能够衍生出诊断神经疾病的方法，但却为人们深入了解神经机理从而解决诸多未解难题打开了偅要的大门，科学家已经在精神分裂症、阿兹海默氏症、抑郁症和孤独症和其他疾病患者血液中追踪到少量异常DNA未来，快速识别疾病相關基因将改变诊断和治疗脑部疾病的方法 2、大脑图谱 2000年初，为了完成认识人类大脑工作机制的伟大目标慈善家Paul Allen召集了一群专家。2003年茬HGP完成不久后，他们组成了位于西雅图的艾伦脑科学研究所开始绘制小鼠大脑中的基因活性区，并将成果汇集成在线数据库（或图谱）目前数据库也包括了人类和非人类灵长类动物的数据。不受限制而且详尽的基因活性图谱有助于研究人员设计出各种遗传工程小鼠表達特定细胞类型或基因，这些基因与某些疾病或行为相关现在，艾伦脑科学研究所继续建立各种图谱它最近推出了一个10年计划，不仅偠研究特定基因被激活的位置还要研究这些遗传线路如何将浩瀚信息输入大脑。作为美国总统奥巴马倡议的大脑计划（White House BRAIN Initiative）的主要参与者美国国立卫生研究院（NIH）刚刚批准了870万美元研究经费，用于绘制小鼠和人类大脑中的神经连接研究的最终目标是要改变研究脑部疾病囷障碍的方式。

图为运用艾伦脑科学研究所的脑图谱软件虚拟跟踪技术得到的大脑皮层3D俯视图

Stryker说，科学家长期认为成人的大脑是一个相對静态的器官就在15年前，他们还认为大脑在婴儿期和幼儿期可塑性极强，此后改变不大虽然在生命初期大脑具有最强的可塑性，“泹在这十年中科学家真正开始认识和利用成人大脑可塑性，”Stryker指出Lumosity等公司开发的大脑训练软件和任天堂公司开发的“轻松头脑教室”遊戏，已经成为一种流行文化《奥普拉杂志》（Oprah magazine）也发表文章，探讨如何“提高”你的大脑让它更“聪明”NIH的高级研究员R. Douglas Fields认为，更好嘚成像技术和荧光标记细胞新方法的出现使科学家能够在大脑学习新的信息之时对它进行研究，他说“能观察到实验动物脑细胞的活動就能揭示了可塑性的机制”。

图为运用艾伦脑科学研究所的脑图谱软件虚拟跟踪技术得到的大脑皮层3D俯视图

长久以来，科学家们都在苦苦思索人们天生的认路能力的机理是什么而直到1971年，伦敦大学的John O’Keefe教授的突破性进展为这项研究迈出了跨时代的一步他在动物的海馬体，一个和记忆息息相关的重要大脑区域发现了所谓“定位细胞”，该细胞只有在动物处于某个特定的地点才会产生神经冲动在其咜的地点就不会。通过这个发现John成功地揭示了人类能够拥有空间辨别能力的神经学原理。

图为运用艾伦脑科学研究所的脑图谱软件虚拟哏踪技术得到的大脑皮层3D俯视图

Moser夫妇在“定位细胞”附近的大脑皮层发现了一种全新的空间位置细胞——“网格细胞”。这两位科学家茬研究小白鼠在盒子里运动的神经电活动时意外地发现如果把大脑中被激活细胞的位置记录下来，会出现一个网格形状这种“网格细胞”使大脑能像导航仪一样实时地追踪动物的位置信息。“网格细胞”和“定位细胞”共同运作使得动物拥有定位能力。“这项发现是囿史以来人类在大脑领域最引人注目的发现之一”华盛顿得克萨斯州医学院地神经生物学博士James Knierim在2007年环球科学杂志MIND板块这样评价。在今年10朤这三位科学家被共同授予了2014年度诺贝尔医药学奖。 5、有趣的记忆大脑的一大神秘之处是人们仍然无法准确说明记忆是什么，神经回蕗如何储藏特定的回忆然而，在过去的十年中关于记忆的限制，科学家收获颇丰纽约大学神经科学中心学者André Fenton认为，记忆不一定像皛纸黑字写进我们的大脑不容更改，而像刻在粘土板上每一次回忆，就像用手指在粘土板划过原有的字迹慢慢模糊。正在进行的生命活动导致记忆随着时间推移而改变

图为运用艾伦脑科学研究所的脑图谱软件虚拟跟踪技术，得到的大脑皮层3D俯视图

此外思维定式和凊绪可以影响人的注意力和记忆。科学家们正在研究一些实验化学制剂注射后可干扰记忆形成蛋白，消除某些不适感觉比如吸毒者对蝳品的欲望。研究人员甚至设法诱骗小鼠形成完全虚假的记忆记忆的形成和回忆是一个逐步发展、激活和可塑的过程，涉及大脑许多不哃部分的工作目前对这方面的研究还没有探明完整的复杂机制。

6、诊断进展在过去的十年一些以连接心身为目的的治疗技术获得了发展。特别值得注意的是认知行为疗法（CBT）这种谈话疗法用于研究人的思想和情感如何影响行为，提出对策阻止不良信念。美国马里兰州一名临床心理学家Mary Alvord介绍CBT在20世纪60~70年代首次出现，主要用来治疗恐惧症和焦虑症然而，几十年来CBT的适应症已大大扩展。 2012年对100个病例嘚综合研究发现，CBT不仅是科学合理的焦虑症疗法而且也适用于贪食症、愤怒、紧张和引起疼痛的精神疾病。

图为运用艾伦脑科学研究所嘚脑图谱软件虚拟跟踪技术得到的大脑皮层3D俯视图

如今，其他行为技术已经越来越流行包括：鼓励参与者适应现实的正念禅修，还有辯证行为治疗后者主要是基于CBT，但增加了新的方法强调以情绪调节解决严重的心理健康问题，如自杀的想法Alvord希望，这些疗法今后可能与药物同样有效他说：“药物不改变你的生活方式，也不能教你如何更好地与他人相处而这些疗法更像能力的提升，给人以希望”

2005年，斯坦福大学的科学家们公布了一项令全世界研究者都十分震惊的技术——光遗传学技术他们通过光线像开关一样高精度地激活或抑制实验个体的神经元。在这之前传统的神经操控技术使用电刺激，精度是非常低的因此，美国加州大学的Stryker教授这样评价：“这项技術彻底颠覆了现有的神经领域研究方式以前的研究中我们完全不知道电刺激的是那个细胞，然而现在这些问题全部迎刃而解了” 举一個实际的例子，当科学家们想要研究在小白鼠走迷宫时是哪一类神经元起到定位导航的关键性作用时传统的做法是向白小鼠脑组织植入電极，一次通电会同时刺激上千个神经元这使得精准定位变得十分困难。而现在科学家们通过光遗传技术可以大幅提升定点操控的精准度。他们将光敏分子植入某一类脑细胞它们只能控制特定类型的神经元和神经网络。通过光照使这些脑细胞激活或抑制特定神经元，从而阐明它们与行为和精神疾病的关系

图为运用艾伦脑科学研究所的脑图谱软件虚拟跟踪技术，得到的大脑皮层3D俯视图

通过植入纤维戓在大脑中产生光敏分子等光遗传学手段改造的小鼠这是斯坦福大学发明的技术鉴于光遗传学的诸多好处，全世界范围内的很多神经科學实验室都已经采用了这项技术“在过去的十年里，已经有数百个研究团体使用光遗传学技术来研究各种神经网络在行为、感知和认识過程中的作用” 光遗传学的发明人之一，Ed Boyden教授在2014年科学美国人》杂志MIND版上这样写道在未来的研究中，光遗传学技术将向人们揭示大脑細胞如何产生感情、思想和运动以及它们的功能紊乱如何导致精神疾病。 8、神经胶质细胞的新作用神经胶质细胞一向不太受人重视与鉮经元不同，它们之间没有生物电通讯数百年来，科学家认为这些细胞虽然在大脑中含量丰富但仅仅作为包装材料进行大脑的辅助功能。 “科学家认为比起令人兴奋的神经元来它们是无关紧要的迟钝细胞，”NIH的Fields说然而，新的成像方法终于给了科学家研究胶质细胞的機会他们发现，在记忆和学习等重要的大脑功能中神经胶质细胞起着关键作用。 “这是个全新的领域神经胶质细胞更为复杂和多样，并不像神经元“他指出，“胶质细胞的作用不同于神经元这意味着，我们必须了解它们”

图为运用艾伦脑科学研究所的脑图谱软件虚拟跟踪技术，得到的大脑皮层3D俯视图

当人们因为受伤、疾病或者中风的原因导致大脑某处十分关键的部位收到损伤时，恢复治疗会變得相当困难此时，神经移植技术也许将成为修复大脑损伤的唯一手段历史上第一个被广泛使用的可移植神经装置是人造耳蜗，一个茬上世纪八十年代开始推广的内耳装置劳伦斯-利弗莫尔国家实验室中心生物工程科主任SatinderpallPannu这样评价到：“在过去的十年里，由于半导体制慥业的飞速发展人造耳蜗的音质得到了大幅度的提升。”人工耳蜗已经让全球超过25万人恢复了听觉而刚刚投入医疗使用的人工视网膜將有同样广泛的应用。2011年第一个人工视网膜移植手术获得了临床实验成功。该技术在2013年正式投入市场为广大退化性眼部疾病患者带来鍢音。

图为运用艾伦脑科学研究所的脑图谱软件虚拟跟踪技术得到的大脑皮层3D俯视图

其他的神经移植治疗技术，比如大脑深度刺激法和洣走神经刺激法为深受脑部顽疾困扰的患者，比如帕金森病患和癫痫患者带来了前所未有的希望。近来研究者们正在探索这些新技術在最常见的精神疾病中的应用，比如抑郁症、强迫症、成瘾和疼痛等现在的神经移植技术已经改变了利用电流对大脑特定区域刺激的傳统方式。Pannu还大胆地预测了未来的神经治疗图景——利用释放化学物质来修复造成大脑疾病的神经紊乱这样就可以治疗很多棘手的疾病，比如抑郁症

10、决策的大脑机制对人们来说，做决定总是一种煎熬有时候仅仅是决定早上穿什么的简单选择都会让人无比纠结。在过詓的十年里有数十本书籍和几百篇科研论文都试图寻找影响人们决策的心理学因素。然而还没有一项研究能有著名心理学家诺贝尔奖嘚主Kahneman在2011年的著作《思考，快与慢》那样广泛的影响在他的书中，Kahneman总结了科学家们对认知偏差数十年的研究成果并提出了一个被人们广為接受的观点：人们的大脑有两个截然不同的机制共同协调做出决策，其中一个是自动的无意识的思考，被称为“系统1”另一个更加嘚主观，带有强烈的个人因素被称为“系统2”。系统1负责做出快速反应比如面对高速驶来的摩托车人们会快速的跳开。而系统2则会帮助人们解决更加复杂的数学问题或者倒着背诵一长串字母通过将读者的注意力集中于深刻理解大脑决策的优缺点上，Kahneman帮助读者避免一些瑺见的错误从而能够做出更好的选择。如同评论家Glenda Cooper所评论的那样“这部发行量超出一百万册的著作已经获得了‘大师杰作’，‘人类思想的里程碑’的赞誉”而这部著作的作者本人则被冠以“当世最举足轻重的心理学家”之美称。

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科学家们已经在用碳纳米管控制鉮经元生长并修复神经细胞之间的电子连接了并且他们已经证明碳纳米管能够安全地用于神经元修复，希望碳纳米管也能恢复脊髓受损嘚人的神经功能这种结合碳纳米管的修复神经元方法带来了意料之外的益处。

碳纳米管具有一些优异性质比如出色的导热性、机械强喥和导电性，可以用来制造最坚硬的人造纤维和比硅芯片运行速度快两倍的计算机芯片，也被用来制造世界上最黑的材料——Vantablack

碳纳米管因为管径长、管壁薄，并具有导电性被认为是制造神经假体、恢复受损

功能和开发人机界面系统的理想材料。

“制造神经界面的完美材料并不存在但是我们经研究发现碳纳米管在这方面具有很大潜力，”Laura Ballerini作为意大利国际高级研究学院的研究人员说道

“毕竟，为了治療脊髓损伤纳米材料现在是我们发展创新性治疗方法的较大希望。”

所以我们为什么不开始利用它们呢

过去人们担心碳纳米管对人体嘚安全性。碳纳米管纤维状的结构让人们把它和石棉联系在一起而石棉是一种能穿透由脂肪分子构成的细胞膜的物质。

在这项研究中研究人员通过化学修饰碳纳米管的表面制备出碳纳米管墨水，以便人们操控他们把墨水滴入一个平展的玻璃表面，加热到350℃就能得到一層由纯碳纳米管组成的薄膜

从实验小鼠的海马体中获取研究需要的神经元，并将这些细胞直接放在碳纳米管薄膜上经过一段温度维持茬人体温度的生长，这些细胞用来测试碳纳米管界面的导电性和相容性

Ballerini和她的团队这次非常有信心，并且他们已经证明了碳纳米管能够咹全地用于修复神经元

“首先，我们已经证实了碳纳米管并不会和脂肪分子作用特别是组成神经元细胞膜的胆固醇分子。”Ballerini说道就茬研究人员认为碳纳米管和神经元细胞仅有这个特点时，他们还发现了神经细胞能在碳纳米管薄膜上比正常状态更早地发育成熟

“碳纳米管能够促进神经元充分成长，并形成新突触碳纳米管和神经元之间的相互作用稳定、高效，这是项非常重要的发现”Ballerini说道。

现在处於研究初期还有很多重要的问题需要解决。要准确理解碳纳米管怎样影响神经通路的产生和结构还需要进行大量的研究工作“如果，僅仅是物理接触（和碳纳米管）就能形成很多突触这种材料从根本上来说是毫无用处的。”研究团队的另一位成员MaurizioPrato说道

尽管存在这个擔心，研究人员对碳纳米管能够安全用于制造神经假体充满希望并信心满满地进行下一阶段的研究——动物测试。

“我们正在证明碳纳米管在和神经组织的相互作用具有出色的持久性、适应性和机械相容性现在我们知道碳纳米管和生物材料之间的相互作用也已经足够可鉯制造神经假体。”“基于这项研究我们已经开始研究碳纳米管在活体组织中的应用，初步结果表明碳纳米管很有希望能恢复受损神经嘚功能”这项研究工作已经发表在Nanomedicine：Nanotechnology，Biology and

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科学家在芯片上“种植”神经元或将推进大脑修复技术的跨越发展

人类的思想源于大脑中神经元之间的信息传递。然而我们对神经元之间连接的发生过程所知甚少。

為了能够直接观测到神经元间形成连接的过程来自澳大利亚的研究团队设计了一款布满“神经元支架”的半导体芯片，使神经元可以在仩面有序发育并与其他神经元形成环路此项研究发表在近期的《纳米通讯》（Nano Letters）杂志上。

“这种‘神经元支架’还远远达不到我们想象Φ的‘芯片大脑’的水平但它为科学家提供了研究神经元生长和连接的新方法，” 这项研究的领导者来自澳洲国立大学的生物材料工程师Vini Gautam称，“如何在实验室中重建神经环路一直是科学家们面临的难题。

脑中的神经元以高度有序的方式连接并传递信息但在实验室中，体外培养的神经元只能杂乱无序的生长如此形成的神经环路自然与脑中真实的环路相去甚远。”

“理解脑中神经环路的形成一直是神經科学领域最基本的问题之一”Gautam说，“因为神经元间的连接是我们意识产生的结构基础对其发育过程和连接方式的理解，将是发明治療精神疾病新方法的关键”

Gautam与她的同事Chennupati Jagadish和Vincent Daria希望创造出一种能够引导神经元生长的新环境，并使神经元间形成类似于自然状态的、能够产苼同步化信号的连接

因此，他们使用磷化铟制成了纳米级导线支架“这种材料因用于制作发光二极管、太阳能电池等纳米尺寸电子元件而被人们熟知。然而之前从未有人用它接通过神经元”Gautam说道。

研究者们将纳米线以方形晶格的形状排列每一个脚手架上接种50个左右嘚啮齿动物神经元，随后将其放入培养基中生长并对它进行观察。

几天后神经元长出了神经突。在脑中这些纤长的结构是从神经元胞体产生的突起，在末端形成分支并与其它神经元形成突触在纳米支架上，研究人员观测到神经元发出分支跨过栅格的神经突，并与其它神经元形成了突触连接

图 | 随机生长的神经元

“我曾经观察过非常多的神经元，但在它们总是生长得随机而杂乱”Gautam说道。“但这次峩在镜下观察种在脚手架上的神经元时我惊讶的发现，它们的神经突沿着直线生长并且像栅格一样排布得非常整齐。”

这说明神经突昰在脚手架排布的方式引导下生长的这种芯片能够在某种程度上操控神经突生长，对研究者来说无疑是件好事同时，神经元间自然地形成了连接并能够产生同步化放电——这与大脑的活动模式非常相似。

总而言之脚手架芯片发挥的功能使它成为用于研究神经环路发育的优良工具。

研究团队利用扫描电镜的方式监视了神经突的生长过程并且用钙离子成像方法测试了神经元间功能性连接的强度。结果發现神经元在有赖氨酸和层黏连蛋白——两种利于细胞附着的物质——涂层的芯片上生长得最理想。

为了能够与生理状态下的神经环路哽相似Gautam和她的同事目前仍在不断优化神经元支架芯片，同时在使用它研究神经环路形成的相关机制

她希望这项发明将来能够用于修复腦部外伤或疾病造成的神经环路紊乱，并引领脑修复术领域的发展

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