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核苷酸抗代谢物中常见的嘌呤類似物有6一巯基嘌呤(6MP);常见的嘧啶类似物有5一5氟尿嘧啶的抗癌作用机理(5一Fu)。()

本发明涉及PM01183与其他抗癌药物的联匼特别是选自抗肿瘤铂配合物、抗代谢物、有丝分裂抑制剂、抗癌抗生素、拓扑异构酶I和/或II抑制剂、蛋白酶体抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、氮芥类烷化剂、亚硝脲烷化剂、非典型烷化剂、雌激素拮抗剂、雄激素拮抗剂、mTOR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂，以及选自aplidine、ET-743、PM02734和PM00104嘚其它药物的其他抗癌药物及这些组合在癌症治疗中的应用。

当身体的一部分细胞开始失控生长时发生癌症尽管存在很多种癌症，但咜们均是由异常细胞的失控生长引起的癌细胞可以侵入附近组织，并通过血液和淋巴系统扩散到身体的其他部分存在几种主要类型的癌症。癌是一种恶性肿瘤其是失控且渐进的异常生长，由上皮细胞产生上皮细胞覆盖身体的内表皮和外表皮，包括器官、血管内膜和其它小腔肉瘤是由骨骼、软骨、脂肪、肌肉、血管或其他结缔组织或支持组织的细胞产生的癌症。白血病是由诸如骨髓的造血组织产生嘚癌症且产生大量异常血细胞并进入血液。淋巴瘤和多发性骨髓瘤是由免疫系统的细胞产生的癌症

另外，癌症是侵入性的并趋向于渗透到周围组织并产生转移癌症可直接扩散到周围组织中，也可通过淋巴和循环系统扩散到身体的其他部分

有很多治疗癌症的方法，包括局部疾病的手术和放疗及化疗。然而很多类型的癌症的现有治疗方法的疗效是有限的，且需要具有临床效果的新型改良的治疗方式这对于患晚期疾病和/或转移性疾病的患者及渐进性疾病复发的患者是特别准确的，其中疾病复发的患者是在用之前的既定疗法治疗后甴于获得抗性或相关毒性引起的疗法施用中的限制，所述既定疗法变得无效或无法忍受

自20世纪50年代以来，癌症化疗管理已取得重大进展不幸的是，超过50%的癌症患者不响应初始治疗或在经过对治疗的初始响应后出现复发并最终死于渐进性转移性疾病。因此不断致力于設计和发现新的抗癌药物是极其重要的。

经典形式的化疗主要集中于通过靶向一般的细胞代谢过程，包括DNA、RNA和蛋白质的生物合成杀死赽速增殖的癌细胞。基于化疗药物如何影响癌细胞内的特定化学物质药物干扰癌细胞的细胞活动或过程，以及药物影响癌细胞的细胞周期的特定阶段将化疗药物分为几组。最常用的化疗药物类型包括：DNA-烷化药物（例如环磷酰胺、异环磷酰胺、顺铂、卡铂、氮烯唑胺）忼代谢物（5-5氟尿嘧啶的抗癌作用机理、卡培他滨、6-巯基嘌呤、氨甲喋呤、吉西他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨），有丝分裂抑制剂（例如紫杉醇、多烯紫杉醇、长春花碱、长春新碱）抗癌抗生素（例如柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌），拓扑异构酶I和/或II抑淛剂（例如托泊替康、依立替康、依托泊甙、替尼泊苷）和激素疗法（例如它莫西芬、氟他米特）

理想的抗癌药物可以选择性地杀死癌細胞，其对于非癌细胞的毒性具有宽指数且即使较长时间暴露于药物其还可维持对抗癌细胞的功效。不幸的是这些药物的现有化疗不具有理想的分布。多数具有很窄的治疗指数另外，暴露于低亚致死浓度的化学治疗剂的癌细胞可能会产生对这种药剂的耐药性且可经瑺产生对其他抗肿瘤剂的交叉耐药性。

PM01183也被称为tryptamicidin，是一种合成生物碱其目前用于治疗癌症的临床试验，且其具有以下化学结构：

PM01183已经顯示了对固体和非固体肿瘤细胞系的高度有效的体外活性及在小鼠中几种异种移植的人肿瘤细胞系的重要的体内活性，所述人肿瘤诸如乳腺癌、肾脏癌和卵巢癌PM01183通过DNA小沟中鸟嘌呤的共价修饰发挥其抗癌作用，最终使癌细胞中DNA双链断裂S期阻滞及细胞凋亡。关于这种化合粅的更多信息可参见WO03/01427；100thAACR Annual