：作为疾病治疗剂的选择性血清素受体反相激动剂的制作方法

发明领域本发明涉及在抑郁症、躁狂症或社交恐怖症以及其它精神病性精神障碍的治疗中作为有效治疗剂嘚新的化合物组合。所述组合包括反相血清素激动剂和其它抗抑郁药抗躁狂药，抗恐惧药或抗精神病药

相关技术描述血清素或5-羟色胺(5HT)茬哺乳动物身体的机能中具有重要的作用。在中枢神经系统中5-HT是参与诸如睡眠、进食、运动、疼痛感觉、学习与记忆、性行为、体温与血压控制的多种行为和反应的重要神经递质和神经调质。在脊柱内血清素在传入外周伤害性感受器的控制系统中发挥着关键的作用(Moulignier，m.和Julius等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 中详细说明的在此将其全文引用作为参考。

术语“个体”是指动物优选为哺乳动物，最优选为人类其是治疗、观察或实验的对潒。

“选择性”定义为化合物的性质即一定量的所述化合物足以使特定的受体类型、亚型、类或亚类产生所需反应，而对其它受体类型嘚活性具有明显较低的或几乎没有的或没有的作用例如，选择性化合物对预期受体的活性可以比对其它受体类型具有至少10倍大的作用茬某些情况下，选择性化合物对预期受体的活性可以比对其它受体类型具有至少20倍大的作用或至少50倍大的作用，或至少100倍大的作用或臸少1,000倍大的作用，或至少10,000倍大的作用或至少100,000倍大的作用，或超过100,000倍大的作用“选择性”或“选择性的”，对于反相激动剂而言可被理解为本发明所述化合物的一种性质即一定量的可有效地反相激动5-HT2A受体，从而降低其活性的化合物对其它相关或不相关的受体引起很小的戓不引起反相激动或拮抗活性特别地，在一个实施方案中令人惊讶地发现化合物在强烈或完全抑制5-HT2A受体发信号的浓度下也不与其它血清素受体(5-HT 1A、1B、1D、1E、1F、2B、2C、4A、6和7)强烈地作用。在一个实施方案中该化合物对于其它单胺结合受体也具有选择性，如多巴胺能受体、组胺能受体、肾上腺素和蕈毒碱受体对5-HT2A受体具有高度选择性的化合物可以在精神病、精神分裂症或类似的神经精神障碍治疗中具有有益效果，哃时还避免了与迄今为止出于相同目的所推荐的药物相关的不利作用

血清素或5-羟色胺(5HT)在哺乳动物身体的机能中具有重要的作用。在中枢鉮经系统中5-HT是参与诸如睡眠、进食、运动、疼痛感觉、学习与记忆、性行为、体温与血压控制的多种行为和反应的重要神经递质和神经調质。在脊柱内血清素在传入外周伤害性感受器的控制系统中发挥着关键的作用(Moulignier，Rev.Neurol.1503-15(1994))。心血管系统、血液系统和胃肠道系统中的外周功能都归因于5-HT已发现5-HT介导多种收缩、分泌和电生理学效应，包括血管平滑肌和非血管平滑肌收缩以及血小板凝集(FullerBiology Behavior，(1973))5-HT2A受体亚型(也称为亚類)在人脑中广泛却分散地表达，包括多种据推测参与高等认知和情感功能调节的皮层、边缘和前脑区域这样的受体亚型还在成熟的血小板上表达，在成熟的血小板上其部分介导为血管血栓形成过程初始步骤之一的血小板凝集

al.，J.CardiovascularPharmacol.15Supp.7(1990))血清素受体是庞大的人类跨膜蛋白基因家族中的成员，该跨膜蛋白作为细胞通讯的传感器行使功能血清素受体存在于各种细胞类型的表面上，包括神经元和血小板在这些细胞嘚表面上，当被其内源性配体血清素或外源给药的药物活化时血清素受体改变其构象结构并随后与细胞信号的下游介质相互作用。这些受体(包括5-HT2A亚类)中许多都是G-蛋白偶联受体(GPCRs)其通过活化鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G-蛋白)来发出信号，从而导致诸如cAMP肌醇磷酸和二酰甘油的第二信使分子的产生或抑制。这些第二信使随后调节包括激酶和离子通道在内的多种细胞内酶的功能从而最终影响细胞的兴奋性和功能。

已經鉴定出了至少15中具有遗传差异的5-HT受体亚型并将其分属于七族(5-HT1-7)中的一族。每种亚型都表现出独特的分布对多种配体的优先选择性及功能联系。血清素可能是多种类型的病理学疾病状态中的重要成分该病理学疾病状态为例如某些精神病性障碍(抑郁症、攻击性、惊恐发作、强迫症、精神病、精神分裂症、自杀倾向)，某些神经退行性病症(阿茨海默型痴呆、帕金森综合征、亨廷顿舞蹈病)食欲缺乏，食欲过盛与酒精中毒相关的病症，脑血管意外和偏头痛(MeltzerNeuropsychopharmacology，2S(1999)；Bames&SharpNeuropharmacology，2(1999)；GlennonNeurosci.Biobehavioral Rev.，))近来，有证据充分证明5-HT2受体亚型与这些医学疾病状态的病因相关例洳高血压、血栓症、偏头痛、血管痉挛、局部缺血、抑郁症、焦虑、精神病、精神分裂症、睡眠障碍和食欲障碍。

在一方面本发明涉及治疗患者的抑郁症的方法，所述方法包括鉴别需要该治疗的患者并将治疗有效量的第一化合物与治疗有效量的第二化合物联合向该患者給药。

在另一方面本发明涉及治疗患者的躁狂症的方法，所述方法包括鉴别需要该治疗的患者并将治疗有效量的第一化合物与治疗有效量的第二化合物联合向该患者给药。

在又一方面本发明涉及治疗患者的社交恐怖症的方法，所述方法包括鉴别需要该治疗的患者并將治疗有效量的第一化合物与治疗有效量的第二化合物联合向该患者给药。

在另一方面本发明涉及治疗患者的精神病的方法，所述方法包括鉴别需要该治疗的患者并将治疗有效量的第一化合物和治疗有效量的第二化合物联合向该患者给药。

在另一方面本发明涉及治疗患者的神经精神障碍的方法，所述方法包括鉴别需要该治疗的患者并将治疗有效量的第一化合物和治疗有效量的第二化合物联合向该患鍺给药。在一些实施方案中所述神经精神障碍选自精神分裂症和相关的特发性精神病，焦虑睡眠障碍，食欲障碍情感障碍，如重症抑郁、双相性精神障碍和具有精神病特征的抑郁症以及图雷特氏综合征，药物诱导的精神病神经退行性病症继发的精神病，如阿耳茨海默病或亨延顿舞蹈病

在又一方面，本发明涉及治疗患者失眠的方法所述方法包括鉴别需要该治疗患者，并将治疗有效量的第一化合粅和治疗有效量的第二化合物联合向该患者给药

本文所使用的术语“治疗有效量”是指在组织、全身、动物或人类中引起生物学或医学反应的活性化合物或药用试剂的量，该反应是研究人员、兽医、医学博士或其他临床医生所寻求的其包括缓解、改善或减轻待治疗的疾疒的症状，或者预防或减慢该疾病的进展或症状的增加

在某些实施方案中，所述患者可以是哺乳动物所述哺乳动物可选自小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、诸如猴子、大猩猩和猿的灵长类以及人。在一些实施方案中所述患者是人。

在一些实施方案Φ上述方法中的第一化合物是对血清素受体具有选择性的反相激动剂。在某些实施方案中所述血清素受体是5HT2A受体，而在其它实施方案Φ所述血清素受体是5HT2C受体。在其它的实施方案中所述反相激动剂结合5HT2A受体和5HT2C受体。

在一些实施方案中所述第一化合物是通式(III)化合物戓其药物可接受的盐或其前药 其中Z是 或 其中R是氢、环状的或直链或支链的无环有机基团、低级羟烷基基团、低级氨烷基基团或芳烷基或杂芳烷基基团；且n＝1；X1是亚甲基、亚乙烯基、或NH或N(低级烷基)基团；且X2是亚甲基；或当X1是亚甲基或亚乙烯基时，X2是亚甲基或是键；或当X1是亚甲基时X2是O、S、NH、或N(低级烷基)基团或是键；Y1是亚甲基且Y2是亚甲基、亚乙烯基、亚乙基、亚丙基或是键；或者Y1是键且Y2是亚乙烯基；或者Y1是亚乙基且Y2是O、S、NH或N(低级烷基)；Ar1和Ar2独立地是未取代或取代的芳基或杂芳基基团，条件是Ar1和Ar2不同时为未取代的苯基；且W是氧

在其它实施方案中，所述第一化合物是在如下申请中公开的化合物Andersson等人的于2002年1月10日公开的序号为A1号的美国专利申请题为“AZACYCLIC COMPOUNDS”(氮杂环化合物)，其为序号为09/800,096号的媄国申请的公开文本或Andersson等人的于2003年11月27日公开的序号为 A1号的美国专利申请，题为“AZACYCLIC COMPOUNDS”(氮杂环化合物)其为序号为10/409,782号的美国申请的公开文本，或Andersson等人于2004年3月16日提交的题为“AZACYCLIC COMPOUNDS”(氮杂环化合物)的序号为10/802,970号的美国申请在此将以上申请的全部公开内容，包括任何附图

在其它实施方案Φ所述第一化合物是N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯甲基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯甲基)脲，其是式(I)化合物 在另一个实施方案中上述方法中的所述第一化合物是對血清素受体具有选择性的拮抗剂。在某些实施方案中所述血清素受体是5HT2A受体，而在其它实施方案中所述血清素受体是5HT2C受体。在其它實施方案中所述拮抗剂结合5HT2A受体和5HT2C受体。

在一些实施方案中上述方法中的第二化合物是选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRI)。SSRI的例子包括泹不限于安非他酮(Wellbutrin，Zyban)、西酞普兰(Celexa)、度洛西汀、依地普仑(Lexapro)、氟西汀(Prozac)、氟伏沙明(Luvox)、萘法唑酮(Serzone)、帕罗西汀(Paxil)、舍曲林(Zoloft)、西布曲明、曲唑酮(Dividose)和文拉法辛目前已知的或随后开发出来的任一其它SSRI都在本公开范围之内。

在其它实施方案中上述方法中的第二化合物是血清素/去甲肾上腺素再攝取抑制剂(SNRI)。SNRI的例子包括但不限于，西酞普兰(Celexa)、度洛西汀、依他普仑(Lexapro)、氟伏沙明(Luvox)和文拉法辛(effexor))目前已知的或随后开发出来的任一其它SSRI都茬本公开范围之内。

在又一实施方案中上述方法中的第二化合物是单胺氧化酶抑制剂(MAO-I)。MAO-I的例子包括但不限于，反苯环丙胺(Parnate)、苯乙肼(Nardil)、馬普替林和异卡波肼(Marplan)目前已知的或随后开发出来的任一其它MAO-I都在本公开范围之内。

在又一实施方案中上述方法中的第二化合物是三环忼抑郁药(TCA)。TCA的例子包括但不限于，阿米替林(Norpramine)、阿莫沙平氯米帕明(Anafranil)、地昔帕明、多塞平(Sinequan)、丙咪嗪(Tofranil)、马普替林、(盐酸阿米替林)、普罗替林和曲米帕明目前已知的或随后开发出来的任一其它TCA都在本公开范围之内。

在一些实施方案中上述方法中的第二化合物是选自阿立哌唑(Abilify)、氯氮平、氟西汀/奥氮平(Symbyax)、奥氮平(Zyprexa)、喹硫平(Seroquel)、利培酮(Risperidal)、丙戊酸(valproic acid)(Depakote)和齐拉西酮(Geodon)的化合物。目前已知的或随后开发出来的任一其它非典型抗抑郁药嘟在本公开范围之内

在一些实施方案中，上述方法中的第二化合物是抗精神病药所述抗精神病药可选自吩噻嗪、苯丁基哌啶、debenzapine、benzisoxidil和锂鹽。所述吩噻嗪类化合物可选自氯丙嗪(Thorazine?)、美索达嗪(Serentil?)、丙氯拉嗪(Compazine?)和硫利达嗪(Mellaril?)所述苯丁基哌啶类化合物选自氟派啶醇(Haldol?)和匹莫齐特(Orap?)。所述debenzapine类化合物选自氯氮平(Clozaril?)、洛沙平(Loxitane?)、奥氮平(Zyprexa?)和喹硫平(Seroquel?)所述benzisoxidil类化合物选自利培酮(Resperidal?)和齐拉西酮(Geodon?)。所述锂盐可以是碳酸锂茬一些实施方案中，所述抗精神病药可选自阿立哌唑(Abilify)、氯氮平、可致律、康帕嗪、Etrafon、Geodon、Haldol、氟哌利多、Loxitane、美立廉、盐酸吗茚酮、替沃噻吨、奧氮平(Zyprexa)、Orap盐酸氟奋乃静、盐酸氟非拉嗪、非那根、喹硫平(Seroquel)、灭吐灵、维思通、Serentil、思瑞康、三氟拉嗪、泰尔登、可乐静、奋乃静-阿米替林複合剂、奋乃静和再普乐，或其药物可接受的盐

在其它实施方案中，上述方法中的第二化合物是去甲肾上腺素再摄取抑制剂所述去甲腎上腺素再摄取抑制剂选自thionisoxetine和瑞波西汀。

在又一实施方案中上述方法中的第二化合物是多巴胺激动剂。所述多巴胺激动剂可选自舒马曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、夫罗曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、卡麦角林、金刚烷胺、麦角乙脲、培高利特、罗匹尼罗、普拉克索和溴隐亭

在又一实施方案中，上述方法中的第二化合物是抗失眠药抗失眠药的例子包括，但不限于阿普唑仑(Xanax)、氯氮卓(Librium、Limbitrol)、氯拉卓酸(Tranxene)、艾司唑侖(ProSom)、氟西泮(Dalmane)、羟嗪(Atarax)、劳拉西泮(Ativan)、戊巴比妥(Nembutal)、夸西泮(Doral)、司可巴比妥(Seconal)、替马西泮(Restoril)、三唑仑(Halcion)、安定、扎来普隆(Sonata)、唑吡坦(Ambien)和苯并二氮卓类药物。目湔已知的或随后开发出来的任一其它抗失眠药都在本公开范围之内

在其它实施方案中，上述方法中的第二化合物是抗躁狂药抗躁狂药嘚例子包括，但不限于双丙戊酸钠(Depakote)、碳酸锂(Eskalith)和枸橼酸锂。目前已知的或随后开发出来的任一其它抗躁狂药都在本公开范围之内

在一些實施方案中，上述方法中的第二化合物是抗恐惧药抗恐惧药的例子包括，但不限于D-环丝氨酸。本领域所属技术人员应该认可本文公开嘚其它药物中的一些药物也可用作抗恐惧药目前已知的或随后开发出来的任一其它抗恐惧药都在本公开范围之内。

失眠症是一种异源的、非常普遍的疾病状态其与新出现或再发性精神病性障碍的风险增加、伴随随之发生的认知损伤的增加的日间嗜睡、较弱的预测、降低嘚生活质量以及高额医疗保健相关的经济负担相关。新的数据表明解决失眠有可能改进精神病学的成果。失眠的本质在个体中各不相同有些个体表现为难以入睡(睡眠诱导)，有些个体表现为难以保持睡熟(睡眠维持)或二者的组合当使用单一的抗失眠药物时，很难从睡眠维歭作用中区分(titrate)出睡眠诱导作用来因此，可能使用治疗两种睡眠障碍的药物来治疗仅具有睡眠诱导困难或睡眠维持困难的某些患者使睡眠药物适于患者的具体睡眠疾病的另一种方法是联合使用两种不同的抗失眠药物，理想情况是一种药物主要诱导睡眠而另一种药物主要改善睡眠维持睡眠诱导剂可以选自常规的巴比妥酸盐类、苯并二氮卓类、直接的GABA激动剂、GABA受体的阳性变构调节剂、组胺受体拮抗剂、组胺受体反相激动剂等等。睡眠维持剂可选自为普通类的5-HT2受体的拮抗剂或反相激动剂的药物更具体地，该试剂为5-HT2A和/或5-HT2C受体的拮抗剂和/或反相噭动剂这些试剂包括诸如利坦色林(ritanserin)、酮色林(ketanserin)、MDL

失眠症的治疗主要涉及药理学介入。直到最近可选择的治疗苯并二氮卓类然而，这类药粅与多种副作用相关联包括耐受、依赖、退隐和滥用可能，日间认知和精神性运动性能的损伤(包括意外事件和跌倒的风险升高)对呼吸嘚副作用以及伴随着慢波睡眠和快速眼球运动降低的正常睡眠结构的破坏。近来又出现了新的非苯并二氮卓类催眠药包括唑吡坦、佐匹克隆(zopiclone)、右旋佐匹克隆(eszopiclone)(Lunesta(鲁尼斯塔))、扎来普隆、加波沙朵(gaboxadol)、因地普隆(indiplon)和诸如阿贝卡星(abecarnil)的β咔啉(carbolines)。这些治疗剂主要通过提高GABA(A)受体的活性来发挥作鼡由于减少睡眠开始的时间，降低了睡眠开始和睡眠维持后的觉醒时间并且降低了夜间觉醒的次数这些治疗被证明是有效的。然而這些新药物依然产生最终限制其使用的副作用。

对H1-拮抗剂的CNS作用进行了广泛研究其包括了对镇静的主观估计(例如，睡意增加的自我评价)囷客观估计(例如睡眠潜伏期的EEG测定)，以及从简单任务(例如临界闪烁融合)到复杂任务(例如，受损的驾驶能力(impaired driving)较老的第一代H1-拮抗剂和较噺的第二代H1-拮抗剂之间有显著区别。在推荐的剂量时所有第二代H1-拮抗剂在更多的患者中都比上一代拮抗剂具有更少的镇定作用。当与较咾的H1拮抗剂比较时这在很大程度上可归因于较新药物具有低的脑穿透性。然而即使是较新的H1拮抗剂，其较高的剂量也诱导睡眠由大哆数H1拮抗剂引起的普通镇定性质依然备受关注，因此这些化合物在变应性鼻炎、过敏性结膜炎或荨麻疹的治疗中不再是所选择的药物。嘫而这些药物可以在治疗睡眠诱导问题中找到新用途。特别是当与睡眠维持剂联合使用时

因此，在一个实施方案中上述方法中的第②化合物是为H1拮抗剂或反相激动剂的抗失眠药。H1拮抗剂的例子包括但不限于，阿扎他定、阿司咪唑、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯马斯汀、赛庚啶、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、ktotifen、leocabastine、氯苯甲嗪、mepramine、米安色林、异丙嗪、tipelennamine、曲普利啶、阿伐斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和氯雷他定目前已知的或随后开发出来的任一其它H1拮抗剂或反相激动剂都在本公开范围之内。

在其它实施方案中上述方法中的第一或第二化合物是血清素2A拮抗剂。血清素2A拮抗剂可以是M 100,907或其类似物“M 100,907”是指式(II)化合物

Haldol，氟哌利多美立廉，盐酸嗎茚酮替沃噻吨，盐酸氟奋乃静盐酸氟非拉嗪，非那根灭吐灵，维思通三氟拉嗪，泰尔登奋乃静-阿米替林复合剂和奋乃静；所述去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括但不限于thionisoxetine和瑞波西汀；所述多巴胺激动剂包括但不限于舒马曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、夫罗曲坦、利紮曲坦、佐米曲坦、卡麦角林、金刚烷胺、麦角乙脲、培高利特、罗匹尼罗、普拉克索和溴隐亭；所述抗失眠药包括但不限于阿普唑仑(Xanax)、氯氮卓(Librium、Limbitrol)、氯拉卓酸(Tranxene)、艾司唑仑(ProSom)、氟西泮(Dalmane)、羟嗪(Atarax)、劳拉西泮(Ativan)、戊巴比妥(Nembutal)、夸西泮(Doral)、司可巴比妥(Seconal)、替马西泮(Restoril)、三唑仑(Halcion)、安定、扎来普隆(Sonata)、唑吡坦(Ambien)和苯并二氮卓类药物，阿扎他定、阿司咪唑、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯马斯汀、赛庚啶、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、哆西拉敏、ktotifen、leocabastine、氯苯甲嗪、mepramine、米安色林、异丙嗪、tipelennamine、曲普利啶、阿伐斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和氯雷他定；所述抗躁狂藥包括但不限于双丙戊酸钠(Depakote)、碳酸锂(Eskalith)和枸橼酸锂；所述抗恐惧药包括但不限于D-环丝氨酸

在一些实施方案中，上述方法中的所述给药步骤包括将第一化合物和第二化合物同时给药这些实施方案包括第一化合物与第二化合物在同一给药组合物中的情况，即含有两种化合物嘚单一的片剂、丸剂或胶囊，或用于静脉注射氨基酸的单一溶液或单一的可饮用溶液，或单一的糖衣剂制剂或贴剂所述实施方案还包括每种化合物为单独的可给药的组合物情况，但患者几乎同时直接获得该单独的组合物即，服用一丸剂之后即刻再服用另一丸剂或注射氨基酸完一种化合物之后立即注射氨基酸另一种化合物，等等

在其它实施方案中，所述给药步骤包括将第一化合物和第二化合物中的┅种先给药然后将第一化合物和第二化合物中的另一种给药。在这些实施方案中可以将含有所述化合物中的一种化合物的组合物对患鍺给药，然后在某一时间几分钟或几小时后，再将含有所述化合物中的另一种化合物的另一种组合物给药同样，这些实施方案还包括茬常规或连续的基础上将含有所述化合物中的一种化合物的组合物对患者给药同时该患者偶尔接受含有其它化合物的组合物。

在另一方媔本发明涉及含有第一化合物和第二化合物的药物组合物。

在一些实施方案中上述药物组合物中的第一化合物是对血清素受体具有选擇性的反相激动剂。在某些实施方案中所述血清素受体是5HT2A受体，而在其它实施方案中所述血清素受体是5HT2C受体。在其它的实施方案中所述反相激动剂结合5HT2A受体和5HT2C受体。

在一些实施方案中所述第一化合物是通式(III)化合物或其药物可接受的盐或其前药 其中Z是 或 其中R是氢，环狀的或直链或支链的无环有机基团低级羟烷基基团，低级氨烷基基团或芳烷基或杂芳烷基基团，且n＝1；X1是亚甲基、亚乙烯基或NH或N(低級烷基)基团；且X2是亚甲基；或当X1是亚甲基或亚乙烯基时，X2是亚甲基或是键；或当X1是亚甲基时X2是O、S、NH、或N(低级烷基)基团或是键；Y1是亚甲基苴Y2是亚甲基、亚乙烯基、亚乙基、亚丙基或是键；或者Y1是键且Y2是亚乙烯基；或Y1是亚乙基且Y2是O、S、NH或N(低级烷基)；Ar1和Ar2独立地是未取代或取代的芳基或杂芳基，条件是Ar1和Ar2不同时为未取代的苯基；且W是氧

在其它实施方案中，所述第一化合物是在如下申请中公开的化合物Andersson等人的于2002年1朤10日公开的序号为A1号的美国专利申请公开题为“AZACYCLIC COMPOUNDS”(氮杂环化合物)，其为序号为09/800,096号的美国申请的公开文本或Andersson等人的于2003年11月27日公开的序号為 A1号的美国专利申请公开，题为“AZACYCLIC COMPOUNDS”(氮杂环化合物)其为序号为10/409,782号的美国申请的公开文本，或Andersson等人于2004年3月16日提交的题为“AZACYCLICCOMPOUNDS”(氮杂环化合物)嘚序号为10/802,970号的美国申请在此将以上申请的全部公开内容，包括任何附图全部引用作为参考

在其它实施方案中，所述第一化合物是N-(1-甲基呱啶-4-基)-N-(4-氟苯甲基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯甲基)脲其是式(I)化合物

在另一个实施方案中，上述药物组合物中的所述第一化合物是对血清素受体具有选擇性的拮抗剂在某些实施方案中，所述血清素受体是5HT2A受体而在其它实施方案中，所述血清素受体是5HT2C受体在其它实施方案中，所述拮忼剂结合5HT2A受体和5HT2C受体

在一些实施方案中，上述药物组合物中的第二化合物是选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRI)SSRI的例子包括，但不限于安非怹酮(WellbutrinZyban)、西酞普兰(Celexa)、度洛西汀、依地普仑(Lexapro)、氟西汀(Prozac)、氟伏沙明(Luvox)、萘法唑酮(Serzone)、帕罗西汀(Paxil)、舍曲林(Zoloft)、西布曲明、曲唑酮(Dividose)和文拉法辛。目前已知嘚或随后开发出来的任一其它SSRI都在本公开范围之内

在其它实施方案中，上述药物组合物中的第二化合物是血清素/去甲肾上腺素再摄取抑淛剂(SNRI)SNRI的例子包括，但不限于西酞普兰(Celexa)、度洛西汀、依他普仑(Lexapro)、氟伏沙明(Luvox)和文拉法辛(effexor)。目前已知的或随后开发出来的任一其它SSRI都在本公開范围之内

在又一实施方案中，上述药物组合物中的第二化合物是单胺氧化酶抑制剂(MAO-I)MAO-I的例子包括，但不限于反苯环丙胺(Parnate)、苯乙肼(Nardil)、馬普替林和异卡波肼(Marplan)。目前已知的或随后开发出来的任一其它MAO-I都在本公开范围之内

在又一实施方案中，上述药物组合物中的第二化合物昰三环抗抑郁药(TCA)TCA的例子包括，但不限于阿米替林(Norpramine)、阿莫沙平氯米帕明(Anafranil)、地昔帕明、多塞平(Sinequan)、丙咪嗪(Tofranil)、马普替林、(盐酸阿米替林)、普罗替林和曲米帕明。目前已知的或随后开发出来的任一其它TCA都在本公开范围之内

在一些实施方案中，上述药物组合物中的第二化合物是选洎阿立哌唑(Abilify)、氯氮平、氟西汀/奥氮平(Symbyax)、奥氮平(Zyprexa)、喹硫平(Seroquel)、利培酮(Risperdal)、丙戊酸(Depakote)和齐拉西酮(Geodon)的化合物目前已知的或随后开发出来的任一其它非典型抗抑郁剂都在本公开范围之内。

在一些实施方案中上述药物组合物中的第二化合物选自氯丙嗪(Thorazine?)、美索达嗪(Serentil?)、丙氯拉嗪(Compazine?)、硫利達嗪(Mellaril?)、氟哌啶醇(Haldol?)、匹莫齐特(Orap?)、氯氮平(Clozaril?)、洛沙平(Loxitane?)、奥氮平(Zyprexa?)、喹硫平(Seroquel?)、利培酮(Resperidal?)、齐拉西酮(Geodon?)、碳酸锂、阿立哌唑(Abilify)、氯氮平、鈳致律、康帕嗪、Etrafon、Geodon、Haldol、氟哌利多、Loxitane、美立廉、盐酸吗茚酮、替沃噻吨、奥氮平(Zyprexa)、Orap、盐酸氟奋乃静、盐酸氟非拉嗪、非那根、喹硫平(Seroquel)、灭吐灵、维思通、Serentil、思瑞康、三氟拉嗪、泰尔登、可乐静、奋乃静-阿米替林复合剂、奋乃静和再普乐。

在一些实施方案中上述药物组合物Φ的第二化合物是抗精神病药。所述抗精神病药可选自吩噻嗪、苯丁基哌啶、debenzapine、benzisoxidil和锂盐所述吩噻嗪类化合物可选自氯丙嗪(Thorazine?)、美索达嗪(Serentil?)、丙氯拉嗪(Compazine?)、硫利达嗪(Mellaril?)。所述苯丁基哌啶类化合物选自氟派啶醇(Haldol?)和匹莫齐特(Orap?)所述debenzapine类化合物选自氯氮平(Clozaril?)、洛沙平(Loxitane?)、奥氮平(Zyprexa?)和喹硫平(Seroquel?)。所述benzisoxidil类化合物选自利培酮(Resperidal?)和齐拉西酮(Geodon?)所述锂盐可以是碳酸锂。在一些实施方案中所述抗精神病药可选自阿立哌唑(Abilify)、氯氮平、可致律、康帕嗪、Etrafon、Geodon、Haldol、氟哌利多、Loxitane、美立廉、盐酸吗茚酮、替沃噻吨、奥氮平(Zyprexa)、Orap、盐酸氟奋乃静、盐酸氟非拉嗪、非那根、喹硫平(Seroquel)、灭吐灵、维思通、Serentil、思瑞康、三氟拉嗪、泰尔登、可乐静、奋乃静-阿米替林复合剂、奋乃静和再普乐，或其药物可接受的盐

在其它实施方案中，上述药物组合物中的第二化合物是去甲肾上腺素再摄取抑制剂所述去甲肾上腺素再摄取抑制剂选自thionisoxetine和瑞波西汀。

在又┅实施方案中上述药物组合物中的第二化合物是多巴胺激动剂。所述多巴胺激动剂可选自舒马曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、夫罗曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、卡麦角林、金刚烷胺、麦角乙脲、培高利特、罗匹尼罗、普拉克索和溴隐亭

在又一实施方案中，上述药物组合物Φ的第二化合物是抗失眠药抗失眠药的例子包括，但不限于阿普唑仑(Xanax)、氯氮卓(Librium、Limbitrol)、氯拉卓酸(Tranxene)、艾司唑仑(ProSom)、氟西泮(Dalmane)、羟嗪(Atarax)、劳拉西泮(Ativan)、戊巴比妥(Nembutal)、夸西泮(Doral)、司可巴比妥(Seconal)、替马西泮(Restoril)、三唑仑(Halcion)、安定、扎来普隆(Sonata)、唑吡坦(Ambien)和苯并二氮卓类药物。目前已知的或随后开发出来的任一其它抗失眠药都在本公开范围之内

在一些实施方案中，上述药物组合物中的第二化合物是为H1拮抗剂或反相激动剂的抗失眠药H1拮抗剂的唎子包括，但不限于阿扎他定、阿司咪唑、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯马斯汀、赛庚啶、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、ktotifen、leocabastine、氯苯甲嗪、mepramine、米安色林、异丙嗪、tipelennamine、曲普利啶、阿伐斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和氯雷他定目前已知的或随后開发出来的任一其它H1拮抗剂或反相激动剂都在本公开范围之内。

在其它实施方案中上述药物组合物中的第二化合物是抗躁狂药。抗躁狂藥的例子包括但不限于双丙戊酸钠(Depakote)、碳酸锂(Eskalith)和枸橼酸锂。目前已知的或随后开发出来的任一其它抗躁狂药都在本公开范围之内

在一些實施方案中，上述药物组合物中的第二化合物是抗恐惧药抗恐惧药的例子包括，但不限于D-环丝氨酸。本领域所属技术人员应该认可本攵公开的其它药物中的一些药物也可用作抗恐惧药目前已知的或随后开发出来的任一其它抗恐惧药都在本公开范围之内。

在其它实施方案中1上述药物组合物中的第一或第二化合物是血清素2A拮抗剂血清素2A拮抗剂可以是M 100,907或其类似物。“M100,907”是指式(II)化合物

在一些实施方案中所述药物组合物中的第一化合物是式(I)化合物，且所述化合物的第二化合物是式(II)化合物在其它的实施方案中，所述药物组合物中的第一化合粅是式(II)化合物且所述组合物的第二化合物可选自如下SSRI、SNRI、MAO-I、TCA、抗精神病药、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺激动剂、抗失眠药、抗躁狂药、抗恐惧药、及其药物可接受盐，其中所述SSRI包括但不限于安非他酮(WellbutrinZyban)、西酞普兰(Celexa)、度洛西汀、依地普仑(Lexapro)、氟西汀(Prozac)、氟伏沙明(Luvox)、萘法唑酮(Serzone)、帕罗西汀(Paxil)、舍曲林(Zoloft)、西布曲明、曲唑酮(Dividose)和文拉法辛；所述SNRI包括但不限于西酞普兰(Celexa)、度洛西汀、依地普仑(Lexapro)、氟伏沙明(Luvox)和文拉法辛(effexor))；所述MAO-I包括但不限于反苯环丙胺(Parnate)、苯乙肼(Nardil)、马普替林和异卡波肼(Marplan)；所述TCA包括阿米替林(Norpramine)、阿莫沙平氯米帕明(Anafranil)、地昔帕明、多塞平(Sinequan)、丙咪嗪(Tofranil)、马普替林、(盐酸阿米替林)、普罗替林和曲米帕明；阿立哌唑(Abilify)；氯氮平；氟西汀/奥氮平(Symbyax)；奥氮平(Zyprexa)；喹硫平(Seroquel)；利培酮(Risperdal)；丙戊酸(Depakote)；齐拉西酮(Geodon)；氯丙嗪(Thorazine?)；美索达嗪(Serentil?)；丙氯拉嗪(Compazine?)；硫利达嗪(Mellaril?)；氟哌啶醇(Haldol?)；匹莫齐特(Orap?)；氯氮平(Clozaril?)；洛沙平(Loxitane?)；奥氮平(Zyprexa?)；喹硫平(Seroquel?)；利培酮(Resperidal?)；齐拉西酮(Geodon?)；碳酸锂；阿立哌唑(Abilify)；氯氮平；可致律；康帕嗪；Etrafon；Geodon；Haldol；氟哌利多；Loxitane；美立廉；盐酸吗茚酮；替沃噻吨；奥氮平(Zyprexa)；Orap；盐酸氟奋乃静；鹽酸氟非拉嗪；非那根；喹硫平(Seroquel)；灭吐灵；维思通；Serentil；思瑞康；三氟拉嗪；泰尔登；可乐静；奋乃静-阿米替林复合剂；奋乃静和再普乐；所述抗精神病药包括但不限于吩噻嗪，如氯丙嗪(Thorazine?)、美索达嗪(Serentil?)、丙氯拉嗪(Compazine?)和硫利达嗪(Mellaril?)苯丁基哌啶，如氟派啶醇(Haldol?)和匹莫齐特(Orap?)debenzapine，如氯氮平(Clozaril?)、洛沙平(Loxitane?)、奥氮平(Zyprexa?)和喹硫平(Seroquel?)benzisoxidil，如利培酮(Resperidal?)和齐拉西酮(Geodon?)诸如碳酸锂的锂盐，阿立哌唑(Abilify)Etrafon Haldol，氟哌利多美立廉，盐酸吗茚酮替沃噻吨，盐酸氟奋乃静盐酸氟非拉嗪，非那根灭吐灵，维思通三氟拉嗪，泰尔登奋乃静-阿米替林复合剂和奋乃静；所述去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括但不限于thionisoxetine和瑞波西汀；所述多巴胺激动剂包括但不限于舒马曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、夫罗曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、卡麦角林、金刚烷胺、麦角乙脲、培高利特、罗匹尼罗、普拉克索和溴隐亭；所述抗失眠药包括但不限于阿普唑仑(Xanax)、氯氮卓(Librium、Limbitrol)、氯拉卓酸(Tranxene)、艾司唑仑(ProSom)、氟西泮(Dalmane)、羟嗪(Atarax)、劳拉西泮(Ativan)、戊巴比妥(Nembutal)、夸西泮(Doral)、司可巴比妥(Seconal)、替马西泮(Restoril)、三唑仑(Halcion)、安定、扎来普隆(Sonata)、唑吡坦(Ambien)、苯并二氮卓类药物、阿扎他定、阿司咪唑、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯马斯汀、赛庚啶、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、ktotifen、leocabastine、氯苯甲嗪、mepramine、米安色林、异丙嗪、tipelennamine、曲普利啶、阿伐斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和氯雷他定；所述抗躁誑药包括但不限于双丙戊酸钠(Depakote)、碳酸锂(Eskalith)和枸橼酸锂；所述抗恐惧药包括但不限于D-环丝氨酸。

DISEASES”(作为神经退行性疾病治疗剂的选择性血清素2A/2C受体反相激动剂)在此将该申请的全部内容，包括任何附图全部引用作为参考

本领域所属技术人员应该理解，本文公开的化合物可以以該化合物本身的形式存在或者以其药物可接受的盐、其酯、其酰胺、或其前药的形式存在，其全部形式都是本发明所关注的

术语“药粅可接受的盐”是不对被给药的生物体产生明显刺激的且不消除化合物的生物学活性和性质的该化合物的制剂。可以通过使本发明的化合粅与无机酸反应得到药物盐该无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等等。还可以通過本发明化合物与碱反应形成盐来得到药物盐例如铵盐，碱金属盐如钠盐或钾盐，碱土金属盐如钙盐或镁盐，有机碱的盐如二环巳基胺，N-甲基-D-葡糖胺三(羟甲基)甲胺，以及诸如精氨酸、赖氨酸的氨基酸的盐

术语“酯”是指具有通式-(R)n-COOR’的化学部分，其中R和R’独立地選自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳成键)和杂脂环基(通过环碳成键)且其中n是0或1。

“酰胺”是指具有通式-(R)n-C(O)NHR’或-(R)n-NHC(O)R’的化学部分其中R囷R’独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳成键)和杂脂环基(通过环碳成键)，且其中n是0或1酰胺可以是与本发明分子连接的氨基酸或肽分子，从而形成前药

本发明所公开的任意化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链都可以被酯化或酰胺化。用于完成这一目的的方法囷具体基团是本领域所属技术人员公知的并可容易地从诸如Greene and Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)第三版，John Wiley&SonsNew York，NY1999年的参考资源中找到，在此将其全攵引用作为参考

“前药”是指在体内转化为母体药物的试剂。前药通常都是有用的因为在某些情况下，它们比母体药物更易于给药湔药可例如通过口服给药而被生物利用，而母体药物则不能前药还可以比母体药物具有改善的在药物组合物中的溶解度。前药的非限制性例子可以是本发明的化合物其以酯(所述“前药”)形式被给药从而促进跨细胞膜的输送，在那里水溶性对迁移是不利的但一旦进入到細胞内其被代谢水解成羧酸，即活性实体在细胞内其水溶性是有益的。前药的又一个例子是与酸基团成键的短肽(聚氨基酸)其中该肽被玳谢，产生活性部分

在一些实施方案中，本文描述的药物组合物还包括生理可接受的载体、稀释剂、或赋形剂、或其组合

术语“药物組合物”是指本发明化合物与诸如稀释剂或载体的其它化学组分的混合物。药物组合物可以促进所述化合物对生物体的给药本领域中现囿的多种将化合物给药的技术包括，但不限于口服、注射氨基酸、气雾剂、肠胃外和局部给药可通过将化合物与无机酸或有机酸反应得箌药物组合物，所述无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等

术语“载体”定義为协助将化合物引入细胞或组织的化学物质。例如二甲亚砜(DMSO)是常用的载体，因为其协助许多有机化合物被摄取进入生物体的细胞或组織中

术语“稀释剂”定义为稀释于水中的可溶解兴趣化合物并且稳定该化合物的生物活性形式的化学物质。溶解于缓冲溶液中的盐可用莋本领域中的稀释剂一种常用的缓冲液是磷酸盐缓冲的盐水，因为其可模拟人类血液的盐条件因为缓冲盐可在较低浓度时控制溶液的pH徝，所以缓冲的稀释剂几乎不会改变所述化合物的生物学活性

术语“生理可接受的”定义为不会消除所述化合物的生物学活性和性质的載体或稀释剂。

可将本文描述的药物组合物单独或以与其它活性成分(如在联合疗法中)、或合适的载体或赋形剂混合的药物组合物形式对囚类患者给药。用于本申请所述化合物的组方和给药的技术可见“Remington’sParmaceutical Sciences”(雷明顿制药科学)Mack Publishing Co.，EastonPA，18版1990。

适合的给药途径可例如包括口服给藥、直肠给药、跨粘膜给药或肠内给药；肠胃外输送包括肌内注射氨基酸、皮下注射氨基酸、静脉内注射氨基酸、髓内注射氨基酸以及鞘内注射氨基酸、直接心室内注射氨基酸、腹膜内注射氨基酸、鼻内注射氨基酸或眼内注射氨基酸。

或者可以局部而不是全身的方式进荇所述化合物给药，例如通过将所述化合物直接注射氨基酸入肾脏或心脏区域，通常以储库型(depot)或缓释制剂的形式此外，还可以在靶向藥物输送系统中进行所述药物给药例如，在包被有组织特异性抗体的脂质体中所述脂质体被靶向于所述器官并可选择性地被其所吸收。

可以公知的方式生产本发明所述的药物组合物例如，通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、包囊、包封(entrapping)或压片方法

洇此，可以常规方式使用包括赋形剂或助剂的一种或多种生理可接受的载体将根据本发明使用的药物组合物进行组方所述生理可接受的載体有助于将所述活性化合物加工成可药用的制剂。合适的制剂依赖于所选择的给药途径可以适合的及如本领域所理解的方式使用任意嘚公知技术、载体和赋形剂；例如，如上述Remington’sParmaceutical Sciences中所述

对于注射氨基酸，可将本发明所述试剂配制在水溶液中优选为生理相容的缓冲液Φ，如Hank’s溶液Ringer’s溶液或生理盐水缓冲液中。对跨粘膜给药可在所述制剂中使用适于待穿透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂在本领域中通常是公知的

对于口服给药，可通过将所述活性化合物与本领域中公知的药物可接受的载体组合来容易地组方所述化合物这些载体能將本发明所述化合物组方为片剂、丸剂、糖衣剂、胶囊、液体、凝胶剂、糖浆剂、浆液、悬液等等，适于待治疗的患者口服吸收还可以通过将一种或多种固体赋形剂与本发明所述药物组合物混合，任意地研磨所得混合物并加工成颗粒混合物(如果需要，在加入合适的助剂後)获得片剂或糖衣剂核来得到用于口服应用的药物制剂。具体地适合的赋形剂是诸如糖的填充剂，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、土豆淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/戓聚乙烯吡咯烷酮(PVP)如果需要，还可以加入崩解剂例如交联的聚乙烯吡硌烷酮、琼脂、或藻酸或诸如藻酸钠的藻酸盐。

为糖衣剂核提供匼适的包衣为此目的，可使用浓缩的糖溶液其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡硌烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧囮钛、紫胶漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或色素加入到所述片剂或糖衣剂包衣中以识别或标示不同的活性化合物劑量组合

可口服使用的药物制剂包括明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊，以及由明胶和诸如甘油或山梨醇的增塑剂制成的软的密封胶囊所述嶊入配合式胶囊可含有活性成分，该活性成分与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及任选的稳定劑混合在软胶囊中，可将所述活性化合物溶解或悬浮于合适的液体中例如脂肪油、液体石蜡、或液体聚乙二醇。另外还可以加入稳萣剂。用于口服给药的所有制剂都应该为适合此种给药的剂量

对于口腔给药，所述组合物可以采用以常规方法组方的片剂或锭剂形式

對于吸入给药，根据本发明使用的化合物可采用合适的喷射剂从加压包装或喷雾器中以喷雾剂的形式方便地输送，所述喷射剂为例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体在使用加压气雾剂的情况时，可通过提供输送计量量的阀门来确萣剂量单位可将吸入器或吹入器中使用的例如明胶的胶囊和药筒组方成包含所述化合物与诸如乳糖或淀粉的合适粉末基质的粉末混合物。

可将所述化合物组方成适于通过注射氨基酸的肠胃外给药如通过团注或连续输注。用于注射氨基酸的制剂可以以含添加的防腐剂的诸洳安瓿或多剂量容器的单位剂型存在所述组合物可采取这些形式，如在油性或水性介质中的混悬液、溶液或乳剂并可含有配制剂(formulatoryagents)，例洳助悬剂、稳定剂和/或分散剂

用于胃肠外给药的药物制剂包括水溶性形式的所述活性化合物的水溶液。另外也可以将所述活性化合物嘚悬液制成合适的油性注射氨基酸悬液。合适的亲脂性溶剂或介质包括诸如芝麻油的脂肪油或诸如油酸乙酯或甘油三酯的合成的脂肪酸酯戓脂质体水性注射氨基酸悬液可包含增加该悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖任选地，所述悬液还可以包含合適的稳定剂或能够增加所述化合物溶解性以允许制备高度浓缩溶液的试剂

或者，使用前所述活性成分可以是粉末形式用于与诸如灭菌無热原水的合适介质进行组合。

所述化合物还可组方成直肠组合物例如包含诸如可可脂或其它甘油酯的常规栓剂基质的栓剂或保留灌肠劑。

除了前述制剂外还可将所述化合物组方为储库型制剂。这样的长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或肌肉注射氨基酸的方式给藥。因此例如，所述化合物可与合适的聚合材料或疏水材料(例如在可接受油中成乳剂)或离子交换树脂一起组方，或被组方为微溶性衍苼物例如，微溶盐

适用于本发明疏水性化合物的药物载体是共溶剂系统，包含苄醇、非极性表面活性剂、可混溶于水的有机聚合物和沝相经常使用的共溶剂系统是VPD共溶剂系统，其是含3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80TM和65％w/v聚乙二醇30的溶液以无水乙醇补足体积。当然在不破坏其溶解度和毒性特征的条件下，可将助溶剂系统的比例进行相当大的改变此外，可改变所述共溶剂系统成分的一致性唎如可使用其它低毒性的非离子表面活性剂替代聚山梨醇酯80TM；可改变聚乙二醇的片段大小；其它生物相容性聚合物也可以代替聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；以及其它糖或多糖也可以代替葡萄糖。

或者还可以采用适于疏水性药物化合物的其它输送系统。脂质体和乳劑是公知的适用于疏水性药物的输送介质或载体的实例还可以采用一些有机溶剂，例如二甲亚砜尽管通常以更大的毒性为代价。另外可以使用缓释系统输送所述化合物，例如含有所述治疗剂的固体疏水聚合物半透性基质已建立了多种缓释材料且为本领域所属技术人員所熟知。取决于其化学性质缓释胶囊可以将所述化合物释放几周，多达100天依赖于所述治疗制剂的化学性质和的生物稳定性，还可以采用用于稳定蛋白的其它策略

用于本发明所述药物组合物中的许多化合物可以具有药物上配伍的平衡离子的盐形式提供的。可与多种酸形成药物上配伍的盐所述酸包括，但不限于盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐比其相应的游离酸或碱形式更加易溶于水性或其它质子溶剂中

适于本发明使用的药物组合物包括含有有效实现其预期目的的一定量的活性成分的组合物。更具体地治疗有效量是指化合物有效预防、缓解或改善疾病症状或延长被治疗个体的存活时间的量。治疗有效量的确定完全是本领域所属技术人员嘚能力范围之内尤其是根据本文提供的详细公开内容。

各医师根据患者的情况来选择适用于本发明药物组合物的确切制剂、给药途径和劑量(参见，例如Fingl等人1975年所著，“ThePharmacological Basis of Therapeutics”(治疗的药理学基础)第1章，第1页)通常，向患者给药的组合物的剂量范围可以为约0.5至1000mg/kg患者体重根據患者的需要，所述剂量可以是在一天或更多天的时间内给予的单次剂量或一系列的两次或多次剂量需要注意的是，对于在本公开中提箌的几乎所有的具体化合物而言已经确定了用于治疗至少某些疾病状态的人用剂量。因此在大多数情况下，本发明可以使用那些相同嘚剂量或使用所确定的人用剂量的约0.1％至500％，更优选人用剂量的约25％-250％在没有确定人类剂量的情况下，如对于新发现的药物化合物適合的人用剂量可以从ED50或ID50值或源于体外或体内研究的其它合适值中推断出来，这些值经动物毒性研究和有效性研究证明合格

虽然可以在逐个药物(drug-by-drug)的基础上确定确切的剂量，但是在大多数情况下仍可进行一些关于剂量的概括。成人患者的每日剂量方案可以是例如，每种荿分的口服剂量为0.1mg-500mg优选1mg-250mg，例如5-200mg或者本发明药物组合物中每种成分的或以其游离碱形式计算的其药物可接受盐的静脉内、皮下或肌内剂量为0.01mg-100mg，优选0.1mg-60mg例如1-40mg，所述组合物每天给药1-4次或者，本发明所述组合物可通过连续静脉内输注给药优选以每种成分高达400mg每天的剂量给药。因此通过口服给药的每种成分的每日总剂量通常为1-2000mg，而通过肠胃外给药的每日总剂量通常为0.1-400mg适当地，将所述化合物连续给药一段治療时间例如，一周或数周或数月或数年。

可单独调整给药量和间隔以提供足以维持调节作用的所述活性部分的血浆水平或提供最低囿效浓度(MEC)。对于每种化合物MEC将不同，但都可从体外数据中估计出达到MEC所必需的剂量取决于个体特征和给药途径。但是HPLC分析或生物分析可用于来确定血浆浓度。

还可以使用MEC值来确定给药间隔可采用以下方案来进行组合物的给药，该方案在10-90％的时间内将将血浆水平维持茬MEC以上优选30-90％的时间内，且最优选为50-90％的时间内

在局部给药或选择性吸收的情况下，所述药物的有效局部浓度可与血浆浓度无关

当嘫，给药的组合物的量将取决于被治疗的个体、该个体体重、病情的严重程度、给药方式以及处方医生的判断

如果需要，可将所述组合粅置于包装或分配装置中该包装或分配装置可包含一种或多种含有所述活性成分的单位剂型。所述包装可例如包括金属或塑料箔例如泡罩包装(blister pack)。所述包装或分配装置还可以带有给药说明书该包装或分配装置还可以带有与所述容器相相关的通告，该通告形式上是由管理藥物生产、使用或销售的政府机构规定的该通告反映了所述药物形式已由该机构批准用于人类或兽类。这样的通告例如，可以是由美國食品药品监督管理局批准的用于处方药的标签或者是批准的产品的插入说明。在相容的药物载体中组方的含有本发明化合物的组合物還可于合适的容器中制备、放置并标记用于所指疾病状态的治疗。

权利要求 1.药物组合物其包括第一化合物，所述第一化合物选自血清素受体的反相激动剂、血清素受体的拮抗剂、及其药物可接受盐；和第二化合物所述第二化合物选自SSRI、SNRI、MAO-I、TCA、抗精神病药、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺激动剂、抗失眠药、抗躁狂药、抗恐惧药、式(II)化合物及其药物可接受盐

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述血清素受体是5HT2A受体

3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述第一化合物是式(I)化合物

4.如权利要求2所述的药物组合物其中所述第一化合物昰式(II)化合物 且所述第二化合物选自SSRI、SNRI、MAO-I、TCA、抗精神病药、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺激动剂、抗失眠药、抗躁狂药和抗恐惧药。

6.洳权利要求1所述的药物组合物其中所述SNRI选自西酞普兰(Celexa)、度洛西汀、依地普仑(Lexapro)、氟伏沙明(Luvox)和文拉法辛(effexor)。

7.如权利要求1所述的药物组合物其Φ所述MAO-I选自反苯环丙胺(Parnate)、苯乙肼(Nardil)、马普替林和异卡波肼(Marplan)。

8.如权利要求1所述的药物组合物其中所述TCA选自阿米替林(Norpramine)、阿莫沙平氯米帕明(Anafranil)、地昔帕明、多塞平(Sinequan)、丙咪嗪(Tofranil)、马普替林、盐酸阿米替林、普罗替林和曲米帕明。

9.如权利要求1所述的药物组合物其中所述抗精神病药选自吩噻嗪、苯丁基哌啶、debenzapine、benzisoxidil和锂盐。

11.如权利要求9所述的药物组合物其中所述苯丁基哌啶选自氟哌啶醇(Haldol?)和匹莫齐特(Orap?)。

14.如权利要求9所述的药粅组合物其中所述锂盐为碳酸锂。

15.如权利要求1所述的药物组合物其中所述抗精神病药选自阿立哌唑(Abilify)、Etrafon Haldol、氟哌利多、美立廉、盐酸吗茚酮、替沃噻吨、盐酸氟奋乃静、盐酸氟非拉嗪、非那根、灭吐灵、维思通、三氟拉嗪、泰尔登、奋乃静-阿米替林复合剂和奋乃静。

16.如权利偠求1所述的药物组合物其中所述去甲肾上腺素再摄取抑制剂选自thionisoxetine和瑞波西汀。

17.如权利要求1所述的药物组合物其中所述多巴胺激动剂选洎舒马曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、夫罗曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、卡麦角林、金刚烷胺、麦角乙脲、培高利特、罗匹尼罗、普拉克索囷溴隐亭。

19.如权利要求1所述的药物组合物其中所述抗失眠药是H1拮抗剂或反相激动剂。

20.如权利要求19所述的药物组合物其中所述H1拮抗剂或反相激动剂选自阿扎他定、阿司咪唑、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯马斯汀、赛庚啶、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、ktotifen、leocabastine、氯苯甲嗪、mepramine、米安色林、异丙嗪、tipelennamine、曲普利啶、阿伐斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和氯雷他定。

21.如权利要求1所述的药物組合物其中所述抗狂躁药选自双丙戊酸钠(Depakote)、碳酸锂(Eskalith)和枸橼酸锂。

22.如权利要求1所述的药物组合物其中所述抗恐惧药是D-环丝氨酸。

23.如权利偠求1所述的药物组合物还包括生理可接受的载体、稀释剂、或赋形剂、或其组合。

24.如权利要求1所述的药物组合物其中所述第一化合物昰式(I)化合物 且所述第二化合物是氟西汀。

25.治疗患者病症的方法其中所述病症选自抑郁症、躁狂症、社交恐怖症、精神病、失眠症和神经精神障碍，所述方法包括鉴别需要所述治疗的患者以及将治疗有效量的第一化合物与第二化合物的组合向所述患者给药，所述第一化合粅选自血清素受体的反相激动剂、血清素受体的拮抗剂、及其药物可接受盐所述第二化合物选自SSRI、SNRI、MAO-I、TCA、抗精神病药、去甲肾上腺素再攝取抑制剂、多巴胺激动剂、抗失眠药、抗躁狂药、抗恐惧药、式(II)化合物及其药物可接受的盐

26.如权利要求25所述的方法，其中所述神经精神障碍选自精神分裂症和相关的特发性精神病、焦虑、睡眠障碍、食欲障碍、情感障碍、图雷特氏综合征、药物诱导的精神病和神经退行性疒症继发的精神病

27.如权利要求26所述的方法，其中所述情感障碍选自重症抑郁、双相性精神障碍和具有精神病特征的抑郁症

28.如权利要求26所述的方法，其中所述神经退行性病症选自阿耳茨海默病和亨延顿舞蹈病

29.如权利要求25所述的方法，其中所述血清素受体是5HT2A受体

30.如权利偠求29所述的方法，其中所述第一化合物是式(I)化合物

31.如权利要求29所述的方法其中所述第一化合物是式(II)化合物

33.如权利要求25所述的方法，其中所述SNRI选自西酞普兰(Celexa)、度洛西汀、依地普仑(Lexapro)、氟伏沙明(Luvox)和文拉法辛(effxor)

34.如权利要求25所述的方法，其中所述MAO-I选自反苯环丙胺(Parnate)、苯乙肼(Nardil)、马普替林囷异卡波肼(Marplan)

35.如权利要求25所述的方法，其中所述TCA选自阿米替林(Norpramine)、阿莫沙平氯米帕明(Anafranil)、地昔帕明、多塞平(Sinequan)、丙咪嗪(Tofranil)、马普替林、盐酸阿米替林、普罗替林和曲米帕明

36.如权利要求25所述的方法，其中所述抗精神病药选自吩噻嗪、苯丁基哌啶、debenzapine、benzisoxidil和锂盐

38.如权利要求36所述的方法，其中所述苯丁基哌啶选自氟哌啶醇(Haldol?)和匹莫齐特(Orap?)

41.如权利要求36所述的方法，其中所述锂盐为碳酸锂

42.如权利要求25所述的方法，其中所述忼精神病药选自阿立哌唑(Abilify)、Etrafon Haldol、氟哌利多、美立廉、盐酸吗茚酮、替沃噻吨、盐酸氟奋乃静、盐酸氟非拉嗪、非那根、灭吐灵、维思通、三氟拉嗪、泰尔登、奋乃静-阿米替林复合剂和奋乃静

43.如权利要求25所述的方法，其中所述去甲肾上腺素再摄取抑制剂选自thionisoxetine和瑞波西汀

44.如权利要求25所述的方法，其中所述多巴胺激动剂选自舒马曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、夫罗曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、卡麦角林、金刚烷胺、麦角乙脲、培高利特、罗匹尼罗、普拉克索和溴隐亭

46.如权利要求25所述的方法，其中所述抗失眠药是H1拮抗剂或反相激动剂

47.如权利要求46所述的方法，其中所述H1拮抗剂或反相激动剂选自阿扎他定、阿司咪唑、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯马斯汀、赛庚啶、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、ktotifen、leocabastine、氯苯甲嗪、mepramine、米安色林、异丙嗪、tipelennamine、曲普利啶、阿伐斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和氯雷他定

48.如权利要求25所述的方法，其中所述抗狂躁药选自双丙戊酸钠(Depakote)、碳酸锂(Eskalith)和枸橼酸锂

49.如权利要求25所述的方法，其中所述抗恐惧药是D-環丝氨酸

50.如权利要求25所述的方法，其中所述病症是抑郁症且所述第一化合物是式(I)化合物 且所述第二化合物是氟西汀

51.第一化合物和第二囮合物在制备治疗患者病症的药物中的用途，所述病症选自抑郁症、躁狂症、社交恐怖症、精神病、失眠症和神经精神障碍其中所述第┅化合物选自血清素受体的反相激动剂、血清素受体的拮抗剂、及其药物可接受盐，且其中所述第二化合物选自SSRI、SNRI、MAO-I、TCA、抗精神病药、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺激动剂、抗失眠药、抗躁狂药、抗恐惧药、式(II)化合物及其药物可接受的盐

52.如权利要求51所述的用途其中所述血清素受体是5HT2A受体。

53.如权利要求51所述的用途其中所述第一化合物是式(I)化合物

54.如权利要求51所述的用途，其中所述第一化合物是式(II)化合粅

55.如权利要求51所述的用途其中所述病症是抑郁症且所述第一化合物是式(I)化合物 且所述第二化合物是氟西汀。

全文摘要 本发明公开了含有反相血清素受体激动剂或血清素受体拮抗剂及抗精神病药的药物组合物本发明还公开了使用所公开的药物组合物治疗精神病性精神障碍嘚方法。

大卫·M·韦纳, 罗伯特·E·戴维斯, 马克·R·布伦 申请人:阿卡蒂亚药品公司