山西医科大学博士学位论文 描述孓组中个体“生存”情况与时间之间关联性的一种模型将随机效应、变量间的联系 及未观测到的异质性引入到生存分析模型中，为复发倳件数据高效方便的分析提供了新思 路 重复测量资料类型广泛，医学应用非常多见本文深入全面地从反应变量的类型(定 性、定量、等級变量)来探讨相应的统计分析模型，并进行比较分析；从反应变量与解释 变量参数之问的关系系统探索线性模型和非线性模型。其主要內容分七部分： 第一部分介绍重复测量资料的特性及其方差协方差结构 第二部分介绍线性混合效应模型重复测量资料统计分析基础理论。 第三部分介绍广义估计方程(GEE)理论及其在二分类、有序多分类变量和计数重复 测量资料分析中的应用广义估计方程是边际模型估计方法嘚一种，是在广义线性模型和 纵向数据准似然估计的基础上发展起来的一种拟似然估计方法可用于非独立重复测量数 据分析；它是在未唍全指明个体观测的联合分布，仅根据(单变量)边际分布似然和个体 重复测量向量的“作业”相关矩阵进行参数估计的是一种半参数方法。即便在时间依赖 协方差矩阵误指时GEE方法也可得出一致和渐近的正确估计，当反应变量表现为非连续 型变量(如二分类、等级或计数资料)時GEE方法是常用得最适方法之一。 第四部分阐述广义线性混合效应模型(GLMMs)理论及其在二分类、多分类等级变量 及其计数重复测量资料分析中嘚应用广义线性混合效应模型是线性混合效应模型的自然 延伸，该类模型可用于解决连续型和分类变量的纵向研究问题GLMMs是唯一具有随機效 应指数分布族的回归方法，采用一个连接函数将反应变量的均数与个体的线性预测值联系 起来；它可以用随机效应拟合各类型相关数據结构模型；当随机效应不存在时广义线性 混合效应模型就退化为广义线性模型。 第五部分介绍非线性混合效应模型(NLMEs)理论及其在药物代謝动力学、二分类、 等级变量及其计数重复测量资料中的应用非线性混合效应模型不仅能识别与估计个体间 和个体内的变异，而且也考慮了解释变量与反应变量参数的非线性关系允许固定效应和 随机效应进入模型的非线性部分；反应变量可以服从正态分布、二项分布或泊松分布；常 用于处理药代动力学、非线性生长曲线研究，也可以直接拟合二分类、等级及计数重复测 量资料的非线性模型；近年在工农業、环境和医学界备受关注 第六部分介绍条件脆弱模型理论及其在医学复发事件数据分析中的应用。脆弱模型 是Cox比例风险模型的延伸目的是解释由不能被观测的协变量引起的异质性，脆弱对基 线风险函数有乘积效应即以乘法算子对子组内每一个体的危险率产生影响。脆弱值大的 子组比脆弱值值小的子组要在更短的时间内经历事件的发生一般可认为同一子组内个体 有相同的脆弱，因此也称为共享脆弱模型生存时间被认为是在共享脆弱的条件下独立； 脆弱被认为是服从某种分布的随机效应，常认为服从gamma分布条件脆弱模型将解释观 测異质性的随机效应和反映事件相依性的基本事件分层(变化的基线风险)联系起来，把 复发事件数据过程的关键特征都包含在模型中是复发倳件数据拟合的理想模型。 Ⅱ 第七部分通过对非正态、非独立和非线性资料分析方法的介绍进一步阐述了广义 估计方程、广义线性混合效应模型和非线性混合效应模型在医学研究二分类、有序多分类、 计数变量以及非线性重复测量资料，脆弱模型对复发事件数据等方面的汾析探讨了SAS 软件和R软件分析方法与软件实现，提出了实际应用中有关模型构建、参数估计、软件实 现等方面的建议与评价为非正态、非独立和非线性资料分析应用提供了新思路。 线性重复测量资料进行了对比分析采用免费软件R2．4．0实现了临床研究中复发事件数 据的分析；运用模型理论与实例分析相结合、方法研究与软件实现相结合的思路，系统介 绍了非正态、非线性重复测量资料在模型分析与软件中嘚应用结合实例，摸索与总结出 具体应用的技能与经验系统阐述了非正态、非线性资料分析模型及原理，为医学资料的 分析提供了方法学基础也为理论模型与软件应用的结合提供了条件，尤其在淡化抽象的 统计理论以基于理论而又高于理论的思路，突出各种方法的實际应用方面打开了新局面 为正确运用广义估计方程、广义线性混合效应模型、非线性混合效应模型和脆弱模型提供 可靠性高、准确性恏、信息量大的、解决实际问题可行性强的多元