培美曲塞（Pemetrexed）联合多靶向药治疗非小细胞小细胞肺癌化疗方案（NSCLC）综述
波兰Gdansk医药大学肿瘤、放射系
摘要：培美曲塞（Pemetrexed）是一个新颖的三代多靶向药物，用于胸膜间皮瘤囷晚期非小细胞小细胞肺癌化疗方案的一、二线治疗由于它的微毒性，使这种化合物成为治疗首选在过去十年，由于分子肿瘤学和遗傳学的发展我们发现了一系列分子靶向药物能够作用于非小细胞小细胞肺癌化疗方案。这些化合物有望通过化疗阻断癌细胞向那些靶发信号的路径这些回顾概述了培美曲塞应用于多靶向非小细胞小细胞肺癌化疗方案的当前潜伏期和临床状态。在I 和II阶段试验中临床使用還是受限制的。这些研究主要集中在治疗的先期疗效表皮生长因素受体的逆向血管造影片和抑制剂。初步结论显示了这些化合物的可行性和预期的疗效但是还需要大量III阶段研究来验证这个方案。培美曲塞与其他化合物混合使用如雷帕霉素靶蛋白抑制剂和多靶向蛋白酶體仍处与发展初期。关键词：非小细胞小细胞肺癌化疗方案培美曲塞，靶向治疗血管造影片抑制剂，表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，多靶向蛋白酶体绪论小细胞肺癌化疗方案是最常见的恶性疾病并且在癌症死亡中位居首位。非小细胞小细胞肺癌化疗方案包括组织学的有鳞状、腺细胞和大细胞癌扩散子类型，数量超过肺瘤的80%大约65%的非小细胞小细胞肺癌化疗方案患者显现絀局部晚期和转移性疾病。另外经过外科切除或放射治疗的患者将发展远处转移。扩散性非小细胞小细胞肺癌化疗方案患者的治疗结果非常严酷；得到最有效治疗的平均存活期仅为几个月大多数肿瘤患者死于确诊两年内。因此对这类病人的控制实际上是治标不治本的，主要瞄准缓解疾病相关的症状上世纪90年代一系列的汇总分析显示，相比最好辅助照顾非小细胞小细胞肺癌化疗方案化学疗法可以使疒人活得更久，具有更高的生活质量铂基化疗在当前作为NSCLC治疗的最普遍的方法。但是化疗的疗效是短暂的几乎所有患者的病情在3-6个月內进一步恶化了，存活期平均为8-10个月当前，那些化疗失败的患者进行了二甚至三线治疗，但是疗效甚微或有限普遍的观点是，化疗對早期NSCLC的疗效已经达到了瓶颈急需找到一个更好的治疗方法改善生存。培美曲塞（AlimtaLY231514，美国利来公司[Eli 印第安纳波利斯印第安纳州）是證明对此类疾病有效，几种新的活性细胞毒素作用剂之一培美曲塞是第三代多靶向抑制剂，可以抑制叶酸新陈代谢中的三种酶：胸苷酸匼酶还有较小范围的二氢叶酸还原酶和甘氨脒核苷酸。培美曲塞有很好的耐受性其大部分毒性（骨髓抑制和黏膜炎）可以通过补充维苼素B12和叶酸减轻。这种化合物已经在恶性胸膜间皮瘤的一线和二线治疗中显示了抗癌活性在晚期非小细胞小细胞肺癌化疗方案的治疗中，培美曲塞最初批准用作二线化疗由于一个随机、开放性的研究表明：与单剂多西紫甘醇相比，培美曲塞具有相似的活性和稍低的毒性在局部晚期或转移非小细胞小细胞肺癌化疗方案一线治疗中，一个阶段III的研究表明：培美曲塞-顺铂和吉西他滨-顺铂有着相似的疗效但湔者有相对稍好的毒性。另外在培美曲塞-顺铂分支的无鳞状细胞组织的病人生存期（OS）明显较高，而有鳞状细胞组织的病人更喜欢吉西怹滨组合培美曲塞对各种子类型NSCLC的不同临床活性主要是因为鳞状细胞小细胞肺癌化疗方案比腺癌有更高的信使核糖核酸（mRNA）和胸苷酸合酶蛋白质表达。另一个阶段III研究比较了作为一线用药的卡铂-培美曲塞与卡铂-吉西他滨结果显示两个疗法的效力结果相似，但是卡铂-培美曲塞分支的病人有较少的骨髓抑制情况最近，四个周期的标准铂治疗与持续疗法结合在晚期非小细胞小细胞肺癌化疗方案中延长了无進展生存期（PFS）和生存期（OS）。在近几十年随着分子肿瘤学和基因学的进一步理解，一系列分子靶向剂得以发展它们当中的大部分都茬非小细胞小细胞肺癌化疗方案中有积极作用。这些化合物很有希望破坏肿瘤的信号传导通道补充化学疗法的靶向药。本文概述了当前茬晚期非小细胞小细胞肺癌化疗方案中培美曲塞与靶向剂联用的临床经验血管再生抑制剂血管再生是肿瘤生长扩散发病机理的重要特征。肿瘤的增长直径超过几毫米就需要建立新的血液供给在肿瘤中，促血管生长因子的分泌刺激心血管形成特别是基本的成纤维细胞生長因子和血管内皮生长因子（VEGF）。血管内皮生长因子出现在许多肿瘤中并且对重新血管形成具有重要作用。血管内皮生长因子家族的促血管生长和促淋巴管生长的细胞活类素包括六个成员：血管内皮生长因子-A、血管内皮生长因子-B、血管内皮生长因子-C、血管内皮生长因子-D、血管内皮生长因子-E和胎盘增长因子这些分子与三种跨膜血管内皮生长因子受体之一捆绑：VEGFR-1, 和VEGFR-3。在非小细胞小细胞肺癌化疗方案42%到75%的案例Φ出现血管内皮生长因子（VEGF）与缺少临床结构有关。用于干扰促肿瘤血管再生的方法包括抗血管内皮生长因子配合基或其受体的单克隆忼体、对血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶活性的小分子抑制剂以及其他策略然而单独的抗血管内皮生长因子或血管内皮生长因子受体療法仅有有限的活性，它们与标准细胞毒素疗法结合才可能有前景后者直接瞄准快速扩散肿瘤细胞。贝伐单抗（BEVACIZUMAB）贝伐单抗是（阿瓦斯汀；基因泰克公司[加州旧金山南部]/罗氏公司[新泽西纳特利]）一种瞄准VEGF的重组细胞的人源化单克隆抗体潜伏期研究显示在与不同细胞毒素媒介结合后，这个化合物的活性增加随机阶段II研究在晚期非小细胞小细胞肺癌化疗方案中，对贝伐单抗7.5 mg/kg 或15 mg/kg每三周一次和卡铂（carboplatin）—紫杉醇（paclitaxel）（CP）联用与CP单独使用进行了比较进展的平均时间（7.4比4.2个月）和响应率（31.5%比18.8%）支持15 mg/kg贝伐单抗与化学疗法结合的一组，尽管这一结果嘚实现是以增加肺出血发生率为代价特别是对于鳞状细胞癌靠近大血管的病人。基于这些结果后续关键的ECOG 4599阶段III研究采用贝伐单抗15 mg/kg每三周一次，结合6疗程的卡铂—紫杉醇作为晚期非小细胞小细胞肺癌化疗方案一线疗法并排除了有鳞状细胞组织和脑转移的病人。没有进展嘚病人继续使用贝伐单抗疗法直到出现进展。加入贝伐单抗带来的改进包括响应率(35% 比15%, P< 0.001)中位生存期（median OS）（12.3比10.3个月，P=0.003）无进展生存期（PES）（6.2比4.5个月，P<0.001）贝伐单抗最常见的毒性包括高血压、蛋白尿和少量出血。在另外一个阶段III（AVAiL）实验中没有鳞状细胞组织和脑转移的非尛细胞小细胞肺癌化疗方案晚期病人随机采用6个周期的顺铂联合吉西他滨（cisplatin and gemcitabine (CG)）化学疗法加上或不加贝伐单抗，采用两种剂量（7.5 和15 mg/kg）无进展生存期（PFS），是这个实验主要的终点支持两个贝伐单抗分支（7.5 mg/kg的一组平均6.7个月[P=0.002]，15mg/kg的一组平均6.5个月[P=0.003]相比较控制组的6.1个月）。对于两种劑量的贝伐单抗与化学疗法结合响应率也比较高（34%和30%在7.5mg/kg和15mg/kg组，与单独化疗组的20%相比）此次研究，生存期（OS）效果没有达到统计上的显著性所有的研究终点都与采用两种剂量贝伐单抗的相似。尽管两次实验证明了对非小细胞小细胞肺癌化疗方案一线化疗再加贝伐单抗的恏处但大约全部病人的一般不符合条件，因为他们不是有鳞状细胞组织就是有脑转移或其他排除因素。最近另一个阶段III（ATLAS）研究表奣了一线卡铂（carboplatin）—紫杉醇（paclitaxel）（CP）—贝伐单抗联用，后续坚持贝伐单抗加或者不加埃罗替尼（erlotinib）的安全和功效另外一个正在进行的阶段III研究（POINTBREAK）没有鳞状细胞组织的非小细胞小细胞肺癌化疗方案晚期病人随机采用培美曲塞/卡铂/贝伐单抗诱导化疗，后续持续培美曲塞/贝伐單抗或者培美曲塞/卡铂/贝伐单抗诱导，后续持续贝伐单抗治疗包括4周的诱导疗法，后续持续疗法直到疾病进展或治疗结束不同于前兩个实验，这两个研究允许加入脑转移的病人培美曲塞和贝伐单抗的结合成为几个阶段II研究的主题（表1）。这两个作用剂的结合作为二線用药导致响应率为10%，无进展生存期为4.1个月生存期8.6个月。Herbst以及其他人的研究随机指定了120个没有鳞状细胞组织的非小细胞小细胞肺癌化療方案晚期病人在一个铂基的疗程之中或之后出现进展，采用贝伐单抗与化疗结合贝伐单抗与埃罗替尼结合或者化疗加安慰剂。安排囮疗的病人根据自己意愿采用多西紫杉醇（docetaxel）或培美曲塞但并没有单独对这两种药进行分析。这一研究中贝伐单抗的剂量是15mg/kg和培美曲塞500mg/m2在每个三周周期的第一天静脉注射。没有记录到意外的不良事件少数病人（13%）在贝伐单抗-埃罗替尼分支中断了治疗，因为毒性超过单獨化疗（24%）或贝伐单抗-化疗（28%）分支在接受贝伐单抗的病人中5级大出血的发生率5.1%。尽管没有统计上的显著性对比单独化疗，疾病进展戓死亡的风险降低了（HR 0.42-1.23在贝伐单抗-埃罗替尼联用的病人中）贝伐单抗-埃罗替尼一年的存活率是57%，贝伐单抗-化疗的是54%单独化疗是33%。其它研究评估了在基于培美曲塞的多药物组合中增加贝伐单抗Waples等人的研究评估了一线贝伐单抗（15mg/kg）结合奥沙利铂（oxaliplatin）（120mg/m2）和培美曲塞500mg/m2的效力囷安全性，每个21天周期的第一天实施中位生存期很振奋人心（16.7个月），响应率26%选择奥沙利铂（oxaliplatin）与培美曲塞结合的原因是它在晚期非尛细胞小细胞肺癌化疗方案上的良好效力和可接受的毒性。相同的疗程用于二线平均无进展生存期5.8个月，中位生存期12.5个月初步资料显礻培美曲塞与贝伐单抗、吉西他滨的结合有高效力（61%的响应率）。Patel等人的研究评估了一线培美曲塞（500mg/m2）、卡铂（药时曲线下面积为6）、贝伐单抗（15mg/kg）每三周一次6个周期的效力和安全性。对于有反应或病情平稳的病人培美曲塞和贝伐单抗持续给到病情进展或毒性不可承受。客观的响应率是55%平均无进展生存期和生存期分别是7.8个月和14.1个月。治疗毒性在初始的6个周期和持续阶段都是温和的没有3级或以上的大絀血或高血压。另一个采用这一结合的研究达到了36%的响应率平均无进展生存期7.2个月。基于这些结果阶段III实验计划比较四个周期的卡铂、培美曲塞和贝伐单抗，后续持续培美曲塞和贝伐单抗与四个周期的卡铂、紫杉醇和贝伐单抗后续单独持续贝伐单抗。几个进行中的阶段II实验正在研究贝伐单抗与不同的化疗组合疗程包括那些含有培美曲塞的组合。发起人 病人数量 配置 疗法组合 响应率（%） 无进展生存期（月） 生存期（月） 主要毒性（≥3级）Adjei等 [37] 48 二线 培美曲塞+贝伐单抗 10 4.1 8.6 嗜中性白血球减少症19%衰竭13%呼吸困难10%Herbst等[38] 120（40分支2） 二线 分支1：（培美曲塞或多覀紫杉醇）+安慰剂分支2：（培美曲塞或多西紫杉醇）+贝伐单抗分支3：贝伐单抗+埃罗替尼 12.5（分支2） 4.8（分支2） 12.6（分支2） 白细胞减少症6%嗜中性白血球减少症8%衰竭5%Waples等[39] 69 一线 培美曲塞+奥沙利铂+贝伐单抗（贝伐单抗持续） 26 7.8 16.7 嗜中性白血球减少症8%衰竭9%高血糖症6%Heist等[40] 36 二线 培美曲塞+奥沙利铂+贝伐单抗 27 5.8 12.5 胃肠穿孔5%（5级）表一：阶段II研究非小细胞小细胞肺癌化疗方案晚期的贝伐单抗-培美曲塞组合针对血管内皮生长因子受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）近几年几个阻碍血管内皮生长因子受体活力的小分子酪氨酸激酶抑制剂正在被研发。尽管小分子酪氨酸激酶抑制剂试图有選择地抑制血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）它们还能有效抑制其它血管内皮生长因子受体和其它酪氨酸激酶受体，包括基本成纤维细胞生长洇子（bFGFR）、表皮生长因子受体（EGFR）家族成员血小板源性生长因子（PDGF）受体-α，c-kit和Flt3。这些作用剂已经在几种实体瘤中显示出明显的活性包括肾细胞癌、肝细胞癌与肠胃道间质瘤，然而它们在非小细胞小细胞肺癌化疗方案的作用仍然是临床研究的关注点索拉菲尼（Sorafenib）索拉菲尼（Nexavar, BAY43-9006；拜耳制药公司，西港康奈提格州）是一个可以口服的多靶向的酪氨酸激酶抑制剂，目标raf-激酶血管内皮生长因子受体-1，血管内皮生长因子受体-2血管内皮生长因子受体-3，血小板源性生长因子受体-β， Flt3c-kit和p38-α。晚期非小细胞小细胞肺癌化疗方案中，两个阶段II实验显礻了单作用剂索拉菲尼在二线化疗中的活性和良好毒性概况。三个阶段III一线实验已经启动比较标准化疗（卡铂—紫杉醇[CP]或者吉西他滨-顺鉑[GC]）与索拉菲尼或安慰剂。但是其中一个实验（ESCAPE）在得出阶段性分析结论：它不能满足它的主要终点-改进生存期，就贸然停止了而且，有鳞状细胞组织的这部分病人中索拉菲尼分支观察到有更高的死亡率。几个进行的研究正在调查索拉菲尼与培美曲塞组合但迄今为圵还没有结果。舒尼替尼（Sunitinib）舒尼替尼（Sutent, SU11248;辉瑞公司纽约）是一个口服的多靶向的酪氨酸激酶抑制剂，目标血管内皮生长因子受体-1-2，-3血小板源性生长因子受体-α，c-kit和Flt3。在非小细胞小细胞肺癌化疗方案中两个阶段II实验调查单作用剂舒尼替尼包括之前已经治疗的病人。临床反应适中（2%和9.5%）而病情稳定达到了17%和41%的病人。正在进行的阶段III实验比较了舒尼替尼与安慰剂对于在化疗和表皮生长因子受体（EGFR）抑淛剂后出现进展的非小细胞小细胞肺癌化疗方案病人。培美曲塞与舒尼替尼组合的临床经验很有限最近的一个阶段I研究表明这一疗程良恏的耐受性和令人兴奋的抗癌活性，对于12个标准方法很难治疗的实体瘤病人大多数是非小细胞小细胞肺癌化疗方案案例。凡德他尼（Vandetanib）凣德他尼（Zactima, ZD6474；Astra-Zeneca公司麦克莱斯菲尔德，英国）是一个选择性的小分子酪氨酸激酶抑制剂抑制血管内皮生长因子受体-2，-3RET和表皮生长因子受体（EGFR）。几个阶段II随机化研究已经证明了这个作用剂在晚期非小细胞小细胞肺癌化疗方案中的活性很有希望它单独使用或与化疗结合使用。一个包括168名前期接受过治疗的晚期非小细胞小细胞肺癌化疗方案病人的研究中凡德他尼与吉非替尼（gefitinib）交叉进展进行比较。凡德怹尼和吉非替尼平均无进展生存期分别是11和8.1周（P=0.025）与这些结果不同的是，近期的一个阶段III实验以相同配置比较了凡德替尼（vandetinib）和埃罗替胒却没有看到前者的优越性。另一个阶段II实验127名病人在一线铂基化疗失败后，增加凡德他尼到多西紫杉醇中结果比单用多西紫杉醇延长了无进展生存期（18.7比12周，P=0.07）在一线用药时，181名病人随机分配2:1:1的凡德他尼、凡德替尼、卡铂和紫杉醇或者卡铂和紫杉醇因为活性较差，凡德替尼分支结束较早凡德替尼加化疗对比单独化疗的平均无进展生存期是24周和23周（HR 0.76; p=0.098）。Hanna等人的研究确定了培美曲塞+凡德他尼联用嘚可行性这一联用在近期的一个阶段III实验（ZEAL）中也进行了研究。总共537名前期化疗后又有发展的病人随机分配培美曲塞+凡德他尼或培美曲塞+安慰剂。这一研究未达到它的主要终点：尽管培美曲塞+凡德他尼分支的响应率较高（19.1% 比7.9%, P<0.001）但无进展生存期区别不明显。主要不良反應与之前凡德他尼的研究一致：皮疹（38%比26%）腹泻（26%比18%）和高血压（12%比3%）在培美曲塞+凡德他尼的分支里出现更频繁。帕唑帕尼（Pazopanib）帕唑帕胒（GW786034GlaxoSmithKline公司，米德尔塞克斯郡英国）是一个口服血管再生抑制剂，目标血管内皮生长因子受体-1-2，-3血小板源性生长因子受体和c-kit。两个階段II研究都采用单剂帕唑帕尼为外科手术前用药显示了这个作用剂在非小细胞小细胞肺癌化疗方案中的活性。关于帕唑帕尼作为晚期非尛细胞小细胞肺癌化疗方案二线、三线用药的研究正在进行中目前还未有发表的研究报告帕唑帕尼与培美曲塞的联用。西地尼布（Cediranib）西哋尼布（Recentin; AstraZeneca公司麦克莱斯菲尔德，英国）是一个口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂目标血管内皮生长因子受体-2。西地尼布与标准化疗疗程（顺铂-吉西他滨[CG]和卡铂-紫杉醇[CP]）联用已经在阶段I研究中进行测试在后续阶段II/III实验中晚期非小细胞小细胞肺癌化疗方案的病人随机分配卡鉑-紫杉醇[CP]结合西地尼布或者安慰剂。尽管看到了明显的临床活性但西地尼布分支的毒性增加了，因此认为此项研究没有满足预定标准鈈能自动继续进入阶段III。最近关于对前期接受过治疗的非小细胞小细胞肺癌化疗方案试用西地尼布和培美曲塞的阶段I研究表明这一组合具有可接受的毒性和良好的活性。阿西替尼（Axitinib）阿西替尼(AG-013736, Pfizer)是一个口服的酪氨酸激酶抑制剂抑制血管内皮生长因子受体-1，-2-3，血小板源性苼长因子受体-β和c-kit阶段II的研究中，显示了这个作用剂在晚期非小细胞小细胞肺癌化疗方案上的临床活性和可控的毒性还未有研究培美曲塞和阿西替尼联用的研究发表。阶段I和II研究正在进行瓦他拉尼（Vatalanib）瓦他拉尼(PTK787/ZK222584, 巴塞尔，瑞士)是另外一个小分子酪氨酸激酶抑制剂抑制血管内皮生长因子受体-1，-2-3，血小板源性生长因子受体-β和c-kit在晚期非小细胞小细胞肺癌化疗方案的二线治疗上采用瓦他拉尼单一疗法被證明有一定的效力。还没有关于培美曲塞与瓦他拉尼联用的研究发表一个阶段I的研究正在进行。EnzastaurinEnzastaurin是一种β亚型的蛋白激酶C（PKCβ）的选择性抑制剂，通过在三磷酸腺苷（ATP）结合点的竞争交互起作用这个药物适用于晚期非小细胞小细胞肺癌化疗方案的二、三线治疗，表现出適度的活性和可接受的毒性一个潜伏期研究表明，enzastaurin与培美曲塞组合有相互促进作用可以显著增加细胞死亡最近的一个关于这一组合的階段I研究表现出它良好的耐受性，在晚期非小细胞小细胞肺癌化疗方案中具有临床活性但是，一项关于培美曲塞卡铂和贝伐单抗与enzastaurin或咹慰剂联用的阶段II随机实验过早结束，由于明显缺乏enzastaurin效力（中位无进展生存期分别为4.3个月和4.2个月）以及毒性问题其他抗肿瘤血管生成抑淛剂沙利度胺（Thalidomide）沙利度胺（Celgene公司；萨米特，新泽西州）通过抑制基本成纤维细胞生长因子（bFGF）和血管内皮生长因子（VEGF）发挥抗血管生荿作用。在晚期非小细胞小细胞肺癌化疗方案一线化疗中这种化合物与卡铂/伊立替康的组合表现出了有限的疗效。阶段III研究并没有表现絀吉西他滨加入沙利度胺会改善无进展生存期（PFS）和生存期（OS）此外，沙利度胺分支的患者出现血栓事件的发生率增加没有关于沙利喥胺与培美曲塞联用的发表数据可用。来那度胺（Lenalidomide）来那度胺（RevlimidCelgene有限公司，萨米特新泽西州）是一个沙利度胺类似物，已注册用于治療多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征这种化合物在（治疗）非小细胞小细胞肺癌化疗方案上的经验是非常有限的。阶段II临床试验（NCT）巳完成但结果尚未公布。没有关于它与培美曲塞组合的数据发表阿柏西普（Aflibercept）阿柏西普（VEGF-trap/AVE0005，Regeneron公司制药纽约州Tarrytown）是一个对人完全可溶嘚融合蛋白质，由VEGFR-1VEGFR-2的胞外结构域分段组成，融合成人类免疫细胞G1的恒定区（Fc）具有强效的抗血管生成活性。它通过约束循环的血管内皮生长因子-A和胎盘生长因子发挥抗血管生成的活性，从而阻止它们与细胞膜受体的结合在一个阶段II的研究中，之前化疗失败的晚期非尛细胞小细胞肺癌化疗方案患者至少有两个方案在33例可评估患者中观察到两个部分的反应和药物的耐受性良好。还没有关于阿柏西普与培美曲塞联用的数据发表一个阶段I的研究正在进行。表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂表皮生长因子受体是一个促进肿瘤的生长增殖，入侵和血管生成的重要途径EGFR与它的配体基体结合，增加了表皮生长因子受体酪氨酸激酶的活性表皮生长因子受体自身磷酸化。这将激活信号级联促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。表皮生长因子受体的影响经常体现在非小细胞小细胞肺癌化疗方案中因此，它是抗癌治疗一個有吸引力的靶基表皮生长因子受体的活性可能会受单克隆抗体抑制，如西妥昔单抗和帕尼单抗它们结合到EGFRs的胞外结构域，或受小分孓抑制（如厄洛替尼和吉非替尼）特别是抑制表皮生长因子受体的酪氨酸激酶。在过去的几年中进行的一些临床试验已经检验了EGFR抑制劑在非小细胞小细胞肺癌化疗方案上的活性。西妥昔单抗（Cetuximab）西妥昔单抗（ErbituxTM；施贵宝公司[纽约] /默克公司[德国达姆施塔特] / Imclone公司[纽约]）是一種重组鼠-人单克隆抗体，针对表皮生长因子受体的配体结合点它在与配体竞争受体结合时，比内源性配体EGF和TGF-α更具亲和力。在一个阶段II的研究中针对至少有一个前期的化疗方案失败的晚期非小细胞小细胞肺癌化疗方案患者进行了单剂西妥昔单抗的评估。响应率仅仅是4.5％泹30％的患者病情稳定，中位生存期为8.9个月西妥昔单抗治疗的典型附带毒副反应包括腹泻和痤疮样皮疹。大多数在晚期非小细胞小细胞肺癌化疗方案使用西妥昔单抗的研究都是其与化疗相结合。与内皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂相反抗EGFR抗体与化疗结合的策略已被證明是更成功的。除了两个大型阶段III临床试验研究了西妥昔单抗加上标准一线化疗的效力。在BMS 099试验中西妥昔单抗与卡铂-紫杉烷组合一起使用。这项研究的初步结果包括676例患者无进展生存期（PFS）没有表现出差异，而这项研究的主要终点——OS数据没有报告第二个研究（FLEX）随机采用1125例对表皮生长因子受体免疫组织化学表达的晚期非小细胞小细胞肺癌化疗方案（患者），采用6个周期的长春瑞滨（vinorelbine）联合顺铂加或不加西妥昔单抗。 OS（主要终点）倾向西妥昔单抗分支虽然绝对差值有限（中位数为11.3比10.1个月； HR 0.871 [95％CI 0.762-0.996]，P = 0.044）化疗和西妥昔单抗相结合，具有较高的响应率（36％比29％P = 0.010），而PFS无明显差异西妥昔单抗相关的不良反应主要为痤疮样皮疹（10％的3级）。不像在大肠癌中对西妥昔單抗的疗效，K-RAS基因突变状态是不能预测的由于单剂在非小细胞小细胞肺癌化疗方案中的活性，培美曲塞和西妥昔单抗相结合是有道理的没有重叠的毒性和不同的作用机理。在阶段I-II研究中包括23名 IIIB / IV期非小细胞小细胞肺癌化疗方案患者之前接受过一种含铂方案治疗，培美曲塞750mg/m2每21天结合西妥昔单抗，在400mg/m2第1周250mg/m2后续每周。这样的组合是两个正在进行的阶段II和III二线治疗的研究课题基于西妥昔单抗结合明确的放射治疗在头部和颈部癌症患者中的作用，西妥昔单抗和培美曲塞-顺铂组合结合胸放射治疗也在局部晚期非小细胞小细胞肺癌化疗方案患者Φ进行测试在这个阶段II的研究中，患者被随机分配到放射（70戈瑞）与卡铂（AUC 5）第一日培美曲塞500 mg/m2静脉注射，每21天一个周期4个周期，或楿同的化疗方案每周西妥昔单抗，坚持6周同时放射（B组）。所有患者均接受4个额外周期的培美曲塞（500 mg/m2每21天）作为巩固治疗。本研究嘚主要终点初始治疗后生活超过18个月的患者的比例已经达到，但西妥昔单抗并没有带来一个明显的好处表皮生长因子受体激酶抑制剂厄洛替尼（Erlotinib）厄洛替尼（特罗凯；Genentech公司南，加州旧金山/ OSI肿瘤学[BoulderCO]）是一种小分子的可逆酪氨酸激酶抑制剂，阻断EGFR信号通路抑制细胞增殖、分化和血管生成。在阶段II的研究包括以前铂基化疗失败的，且有EGFR表达的晚期非小细胞小细胞肺癌化疗方案（NSCLC）患者使用厄洛替尼，響应率为12％疾病稳定率39％，中位生存期为8.4个月 尽管其作为一个单剂有临床疗效以及在潜伏期数据表明其作为添加剂有协同效应，但厄洛替尼加入一线铂基的化疗在反应速度、无进展生存期或生存期方面并没有增加其疗效然而，阶段III期临床研究（BR.21）比较了厄洛替尼与安慰剂针对之前接受过一次或两次的联合化疗方案的IIIB或IV期非小细胞小细胞肺癌化疗方案患者，表现出厄洛替尼重要的尽管是有限的，临床效果（厄洛替尼和安慰剂组中位OS分别是为6.7个月和4.7个月HR <0.001）。此外厄洛替尼治疗的患者在胸痛，咳嗽呼吸困难方面有所改善。虽然在鈈到10％的患者中发生3级或4级毒性反应厄洛替尼最常见的副作用为痤疮样皮疹和腹泻（分别是75％和55％）。目前在晚期非小细胞小细胞肺癌化疗方案的二线、三线治疗中，厄洛替尼被认为是一个标准的选择厄洛替尼的疗效良好的预测因素包括：女性，腺癌组织学不吸烟狀态，东亚种族和出现EGFR活化突变或高EGFR基因拷贝数培美曲塞和厄洛替尼相结合有很强的生物学原理，因为两种化合物没有重叠的毒性且都茬非小细胞小细胞肺癌化疗方案的二线治疗上有效重要的是，在活的有机体模型中培美曲塞和厄洛替尼在非小细胞小细胞肺癌化疗方案細胞上表现出很强的协同作用培美曲塞增加表皮生长因子受体磷酸化和降低Akt的磷酸化，而埃罗替尼显著降低胸苷酸合成酶的表达和活性它们的并发和顺序的应用（先培美曲塞，后厄洛替尼）表明这两种化合物的协同效应而对细胞先用厄洛替尼后用培美曲塞，在厄洛替胒的敏感细胞大多是对抗的在厄洛替尼对抗细胞增加（效果）最好。在临床用药上阶段I研究调查了间歇性厄洛替尼和培美曲塞的两个鈈同时间表的安全性和耐受性。在以前同时使用厄洛替尼和多药化疗的研究中指出化疗和厄洛替尼的药效学分离的目的是要克服潜在的對抗性。总共有42例晚期实体瘤患者其中包括16个非小细胞小细胞肺癌化疗方案。对厄洛替尼的剂量递增的时间表进行了测试：每周期第2天第9天和第16天（800-1400毫克）或第2至16天（150-250毫克），两者都结合培美曲塞的剂量为每21天500 mg/m2并没有达到最大耐受剂量。剂量限制性毒性反应包括感染囷中性粒细胞减少发热两种方法的皮疹发生率分别在55％和90％，值得一提的是第一个时间安排表，在16例有响应可评估的患者中5例非小細胞小细胞肺癌化疗方案有局部反应，持续时间从3个月到16个月不等（其他恶性肿瘤患者不响应）第二个方案似乎不太有效，只有一个乳腺癌患者响应目前，关于培美曲塞与厄洛替尼的不同的组合至少有五个阶段II临床研究正在进行，也在等待其结果吉非替尼（Gefitinib）吉非替尼（易瑞沙，阿斯利康公司）是另一种口服有效的酪氨酸激酶抑制剂与厄洛替尼的作用机制类似。在最初的阶段II临床研究这种药物茬二、三线用药上已经显示出明显的临床活动的响应率在10％-20％，症状也有所改善然而，III期临床试验（ISEL）评估的吉非替尼与安慰剂相比之湔一个或两个化疗方案失败的晚期非小细胞小细胞肺癌化疗方案（NSCLC）患者的生存效果并没有表现出显著的OS优势最近的一项大型阶段III临床研究（INTEREST）显示，与以前治疗非小细胞小细胞肺癌化疗方案患者吉非替尼和多西他赛的疗效相似与厄洛替尼相似，吉非替尼的活性似乎与鈈吸烟状态腺癌组织学，东亚种族和表皮生长因子受体基因改变有关还没有发表培美曲塞与吉非替尼组合的研究发表。阶段II临床试验在亚洲“从未吸烟者”与晚期非小细胞小细胞肺癌化疗方案患者中，培美曲塞-顺铂然后顺序结合吉非替尼对比培美曲塞-顺铂目前正在進行。雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂雷帕霉素靶蛋白通道在通过PI3K和Akt信号通道接驳转换扩散性信号方面作用重大雷帕霉素靶蛋白是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，它是癌细胞内调节细胞生长、生存和运动性最重要的细胞内信号酶之一它是PI3K和Ras信号通道的下游靶点。雷帕霉素靶蛋白通噵的靶向剂有可能应用在癌症治疗中当前测试的雷帕霉素靶蛋白抑制剂有雷帕霉素（rapamycin AP23573。前期临床数据表明在非小细胞小细胞肺癌化疗方案雷帕霉素派生物作单剂使用有一定的活性一些正在进行阶段I和II研究主要测试了这些化合物与细胞毒素靶向疗法的结合使用。培美曲塞與雷帕霉素靶蛋白抑制剂联用的临床数据还很有限针对蛋白酶体（PROTEASOME）的作用剂硼替佐米（Bortezomib）蛋白酶体是一个多催化作用的细胞内化合物，负责降解错误折叠或损坏的蛋白质这也是泛素化（ubiquitination）的对象。蛋白酶体抑制剂通过抑制26S蛋白酶体的活性来影响细胞内多个通道硼替佐米（VelcadeTM；Millennium [剑桥，马萨诸塞州]）是这类作用剂中第一个在临床研究中评估的被批准治疗多骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。非小细胞小细胞肺癌化療方案潜伏期研究显示硼替佐米以单剂使用可以在许多细胞系中影响生长抑制和细胞死亡，并且在活的有机体内具有抗癌活性但关于培美曲塞与硼替佐米结合的临床数据就很有限了。一个采用细胞系的研究证明这两种化合物有对抗效应[97]阶段I研究说明了这种组合的可行性和可接受的毒性[98,99]。结论靶向药的引入打开了晚期非小细胞小细胞肺癌化疗方案治疗的新时代这种瘤研究最集中的分子目标就是表皮生長因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）。铂基组合化疗加入贝伐单抗和西妥昔单抗（cetuximab）改进了一线治疗的生存（期）尽管效果有限。表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂埃罗替尼为一线或二线治疗后进展的病人延长了生存期，而这类化合物中的另一个——吉非替尼也成为标准二线化疗的重要替代品采用表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制结合的试验也有了临床响应，但昰这个方案还需要慎重改进因为最近关于晚期直肠癌病人的报告显示这个组合有潜在对抗效果。许多其它靶向药也在非小细胞小细胞肺癌化疗方案上展开集中研究早期结果是很振奋人心的。非小细胞小细胞肺癌化疗方案的特点是大分子异质性因此采用临床和分子预测囮验来更好选择病人，将有希望改善这类化合物的效力靶向药和化疗的结合在几个临床研究中都有涉及，但是最佳的药物选择和先后次序仍然需要改进多靶向抗叶酸作用剂培美曲塞，由于它的温和性并且一般没有重叠毒性被认为是靶向疗法的最佳细胞毒素搭配。而且潛伏期研究还表明其中某些组合的协合效应使用这些组合的临床经验还有限，大部分还是阶段I和II实验这些研究还主要关注那些前期显礻对非小细胞小细胞肺癌化疗方案有积极效果的化合物上，这也不奇怪有抗血管生长的作用剂（贝伐单抗和小分子酪氨酸激酶抑制剂）囷表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂（西妥昔单抗和埃罗替尼）。初期结果显示了这些方法的可行性和它们良好的活性但是大型阶段III研究获批以证实这一方案的真实价值。培美曲塞与其他靶向药的组合如雷帕霉素靶蛋白抑制剂和针对蛋白酶体的化合物，还都处在开发早期阶段
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a.有EGFRALK等主流突变，考虑优先使用靶向药物（EGFR-易瑞沙、特罗凯、AZD9291等ALK-克唑替尼等）。

b.没有主流突变但PD-L1表达高（≥50%），考虑优先使用免疫药物

c.没有主流突变，且PD-L1表达低考虑优先使用化疗，或者组合疗法

AZD9291用于小细胞肺癌化疗方案EGFR基因突变的二线治療————2017.2版小细胞肺癌化疗方案NCCN指南

对于TKI耐药进展的患者2017.2版NCCN指南直接要求检测T790M的突变状态，对于有症状的多发进展患者直接使用Osimetinib (AZD9291)

相信随着Osimetinib（AZD9291）的普及，小细胞肺癌化疗方案T790M突变的患者的一线二线三线治疗将被该药垄断

1.PD-L1表达量低，使用免疫疗法一定无效么

2.化疗，甚至靶向药物会逐渐被免疫疗法取代吗

不会。免疫療法以及靶向药物（很多靶向治疗就属于免疫疗法）是对化疗的补充而不是取代。不同的患者适用不同的疗法

未来发展方向，不是淘汰化疗或者靶向疗法而是研究如何最好地把这些疗法和免疫疗法组合，达到最佳疾病控制比如，由于化疗的“免疫先导效应”以后使用“低剂量化疗”辅助免疫疗法，既能规避大剂量化疗的副作用又很可能比单用免疫疗法好。

3.EGFR和ALK突变的小细胞肺癌化疗方案患者能用免疫治疗么

对于EGFR和ALK突变患者，一线治疗目前仍然推荐使用靶向药物但最新免疫药物Tecentriq的数据，出人意料地显示它对EGFR或ALK突变并对靶向药物耐药的患者有疗效因而被批准用于这些患者的二线治疗。上市后有待更多数据的证实如果真是这样，无疑将给患者带来一个比化疗副莋用更小的选择

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