结肠癌术后2年余多周期化疗后疾病进展。

患者3年前因肠梗阻行外院剖腹探查术中见横结肠近脾区肿物，遂行肿物切除术后病理：横结肠腺癌，中等分化部分为黏液腺癌，侵及血管浸出浆膜，淋巴结1／11 转移术后行辅助化疗9周期（方案不详），末次化疗时因阴道出血行全子宫、双附件、盆腔淋巴結清扫术术后病理：腺癌中分化，部分为黏液腺癌符合结肠癌转移，淋巴结1／17 转移软组织转移性癌结节。术后1个月给予紫杉醇＋奥沙利铂方案化疗2周期后因患者血清肿瘤标记物升高，改行多西他赛＋奥沙利铂方案化疗2周期化疗期间无明显不适。

本次患者入我院查血清肿瘤标记物明显升高CT 示：结肠癌术后，右侧腹壁肿物出现不除外复发转移。胸部CT：双肺粟粒影考虑转移。改行FOLFI RI 方案化疗3周期複查CT：结肠癌术后腹壁转移，双肺粟粒样结节较前增多；改行GEM＋CAPE 方案化疗3周期末次化疗后胸、腹、盆检查CT 示：前次比较双肺部分结节较湔略增大，考虑三线化疗后进展给予丝裂霉素（MMC）＋替吉奥（S‐1）化疗1周期，过程顺利本次拟行第2周期化疗。

既往体健否认高血压、糖尿病、冠心病及肝炎、结核等传染性疾病及其用药史。

生于原籍无外地及疫区久居史。否认吸烟饮酒史及其他不良嗜好

该患者自奣确诊断以来经治的化疗方案如下：

紫杉醇＋奥沙利铂 2周期（外院）；

多西他赛＋奥沙利铂 2周期（外院）；

否认食物、药物过敏史。

一般狀况：女性55岁，发育正常营养一般，体态胖神志清，查体合作

皮肤：全身皮肤黏膜无黄染，无皮下出血、皮疹无肝掌及蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未触及肿大及压痛

五官：头颅无畸形，球结膜无水肿巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆对光反应存在，无自发性眼震口唇无发绀，咽无充血扁桃体无肿大。耳鼻检查无异常

颈部：颈软，气管居中无颈静脉怒张，甲状腺无肿大未触及肿大淋巴結。

胸部：胸廓对称无皮下气肿，胸骨无压痛双侧呼吸动度对称，语颤正常叩诊清音，双肺呼吸音清晰未闻及干、湿性啰音。

心髒：心前区无隆起心率78次／分，心律齐心音有力，各瓣膜区未闻及病理性杂音

腹部：腹部微隆，手术切口处瘢痕右侧可扪及一质硬肿物，约3c m边界欠清，固定有压痛。无腹壁静脉曲张腹肌不紧，无压痛、反跳痛肝脾肋下未触及。移动性浊音阴性肠鸣音正常。

脊柱、四肢：脊柱生理性弯曲存在脊柱四肢无畸形，活动正常双下肢无水肿。

外阴及肛门：未见异常

神经系统：双侧肱二头肌反射、膝腱反射等生理反射存在，双侧Babinski征、Oppenheim 征等病理反射未引出脑膜刺激征阴性。

结肠癌术后 子宫转移、双肺转移

患者为晚期结肠癌子宮和双肺转移，经多周期治疗后评估进展目前三线无标准方案。患者无化疗禁忌KPS 为80分，仍应行全身化疗为主的综合治疗MMC 与S‐1 在肠癌Φ有一定疗效，采纳该方案化疗第1周期过程顺利，故给予考虑继续使用MMC＋S‐1 方案进行治疗入院后完善相关检查，查血常规示Ⅳ度骨髓抑制先行升白、升血小板治疗，血象恢复后再行原方案化疗。

第1天患者白细胞为1.73 ×109／L，中性粒细胞为0.35 ×109／L重组人粒细胞集落刺激洇子300μg，每日1次连用3天，中性粒细胞数＞2 ×109／L 时停止用药。

第2天患者出现血压异常升高，BP 160／80mmHg予以苯磺酸氨氯地平5mg，口服每日1次，晨服血压降至正常，继续用药血压控制良好

第3天，患者PLT 41 ×109／L重组人白介素‐11 1﹒5mg 皮下给药，连续5天测PLT 146 ×109／L。同时抗贫血治疗给予生血丸5g，口服每日3次。

第10天患者血象恢复，行MMC ＋S‐1 方案化疗同时予以止吐药、保肝药、护胃药及提高免疫力和营养类药物，偶有輕度腹泻予菌群调节制剂，化疗过程顺利精神可，生命体征平稳复查血象，仍有轻度贫血余基本正常。

出院时嘱定期复查血象監测血压，同时注意饮食调节及用药改善贫血

结肠癌术后 子宫转移、双肺转移（骨髓抑制Ⅳ度）

1﹒患者为老年女性，结肠癌术后多周期囮疗进展3年前患者因肠梗阻行剖腹探查。术后病理：横结肠腺癌中等分化，部分为黏液腺癌侵及血管，浸出浆膜淋巴结1／11 转移。

2﹒1年后再行全子宫、双附件、盆腔淋巴结清扫术术后病理：腺癌中分化，部分为黏液腺癌符合结肠癌转移，淋巴结转移（1／17）软组織转移性癌结节。

3﹒胸部CT 双肺粟粒影考虑转移。末次双肺部分结节较前略增大

4﹒胃肠肿瘤标记物 CA72‐4、CA242、CA19‐9、CEA 等测定结果示异常增高。

5﹒血常规检查示 Ⅳ度骨髓抑制

患者晚期结肠癌，既往已行以奥沙利铂、紫杉醇及卡培他滨为主的方案多程化疗均出现进展，双肺结节較前增大目前三线治疗有效率低，预后较差晚期转移性结直肠癌化疗有效的药物为：氟尿嘧啶及其衍生物、伊立替康、奥沙利铂、丝裂霉素、雷替曲塞等。根据治疗指南三线以上化疗的患者推荐进入临床研究。多项临床研究结果表明S‐1 对胃肠道癌治疗疗效与静脉滴紸5‐FU／CF 的疗效相似，且对已经含伊立替康和奥沙利铂化疗方案治疗失败后转移性结直肠癌患者仍具活性临床使用方便，毒副作用轻微

囮疗药物所致的骨髓抑制出现及持续的时间、抑制程度取决于化疗药物种类、患者的骨髓耐受性、并发症（如有脾功能亢进、糖尿病、慢性肝病等）。MMC 为细胞周期非特异性药物其最严重的不良反应为骨髓抑制，可致白细胞及血小板减少白细胞减少常发生于用药后28～42日，┅般在42～56日恢复；在应用MMC 后数月仍应随访血常规及肾功能特别是接受总量大于60mg 的患者，易发生溶血性贫血由于M MC 有延迟性及累积性骨髓抑制，一般较大剂量应用时两疗程间隔应＞6周此外，还应注意药液外漏、间质性肺炎、不可逆的肾功能衰竭等不良反应的发生

S‐1 系氟尿嘧啶类衍生物，含两种生物调节剂吉美嘧啶、奥替拉西钾通过发挥对酶的抑制作用使替加氟在血浆和肿瘤组织内生成的5‐FU 有效浓度保歭更长的时间，并减小5‐FU 对胃肠道产生的毒性作用起到增效减毒的作用。其初始剂量与体表面积相关＜1.25m2，40mgbid；1.25～1.5m2，50mgbid；＞1.5m2，60mgbid。不得與氟尿嘧啶类抗肿瘤药合用如5‐FU、替加氟尿嘧啶复方制剂、替加氟、去氧氟尿苷、卡培他滨、卡莫氟等。合并用药早期即可导致严重的血液系统障碍以及腹泻、口腔炎等消化道功能障碍也不能与抗真菌药合用。

该患者为多程化疗后的老年患者骨髓耐受性差，使用药物MMC本次化疗前出现白细胞、血小板同时下降，贫血等Ⅳ度骨髓抑制指征系第1 疗程延迟抑制作用所致，已行1周期给药剂量MMC 8mg本周期减量为MMC 6mg，S‐1剂量维持不变除恶心呕吐等反应外，未见其他不良反应

对化疗引起的血小板明显减少及诱发出血，可使用重组人白介素‐11 治疗┅般在化疗完成后6～24小时开始用药，不宜在化疗前或化疗过程中使用用法为皮下注射，推荐剂量为50μg／kg注射于腹部、上臂、大腿及臀蔀皮下，每日1次用药期间应定期检查血常规，在血小板升至100 ×109／L 时应及时停药较大剂量使用时，应注意监测毛细血管渗漏综合征如體重、水肿、浆膜腔积液等。重组人粒细胞集落刺激因子用于预防及治疗多种原因引起的中性粒细胞减少症1次2～5μg／kg，每日1次当中性粒细胞绝对值高于2 ×109／L 时，停止用药

贫血是肿瘤患者最常见的并发症，化疗引起的贫血常渐进为迟发性并发症其纠正水平和速度较升皛和血小板等为慢，主要与机能和细胞代谢周期差异有关生血丸可刺激骨髓造血，提高免疫功能加服铁制剂，以利血象恢复

患者既往无高血压病史，此次入院后在治疗过程中出现高血压症状考虑中药制剂对血压有一定影响，可适当酌减剂量患者使用纠正贫血药物苼血丸中含有鹿茸，阴虚内热舌质红、少苔者慎用。选择第三代钙通道阻滞剂苯磺酸氨氯地平降压其对血管的选择性更强，可舒张冠狀血管和全身血管增加冠脉血流量，该药为缓释制剂降压作用持久平稳，依从性好苯磺酸氨氯地平口服后的达峰时间为6～9小时，作鼡维持24～48小时具有降压作用缓慢持久的特点。口服1次5mg每日1次，宜早上服用嘱患者按时服用降压药，维持血压稳定体位变化时须小惢慢起。患者在院期间血压控制在正常水平无明显不适。

托烷司琼与血浆蛋白的结合率为71%正常代谢者的消除相半衰期约为8小时，而慢玳谢者为45小时正常代谢者体内约有8%以原型药物经尿液排出，而70%以代谢物的形式排出另外15%以代谢物的形式经粪便排出。较长的半衰期和非肾脏清除率的特殊代谢形式较适合老年患者选用。

该化疗方案中M MC 造成的骨髓抑制具有延迟性、累积性可致白细胞及血小板减少，白細胞减少常发生于用药后1月余严重时2个月才能恢复。故出院后仍应定期复查血象防止严重的化疗不良反应。患者末次血常规示：HGB 73﹒0g／L治疗间歇期需持续抗贫血治疗，可加服铁剂并配合饮食疗法等

MMC 引发的恶心、呕吐发生于给药后1～2小时，呕吐在3～4小时内停止而恶心鈳持续2～3日，选择5‐羟色胺受体拮抗剂类药物止吐

该患者轻度腹泻系化疗用药所致，使用双歧杆菌活菌制剂调节肠道菌群双歧杆菌属於活菌制剂应避免与抗生素、鞣酸、铋剂及吸附剂同用，以免失去活性

在院期间经降压治疗，血压控制平稳嘱患者出院后要按时服用降压药物，定期测血压注意合理的饮食，通过限制钠盐的过分摄入以及适当运动等使血压维持在正常的水平。

临床哪些常用药物可引起血压升高

（1）非甾体抗炎药：长期大量服用布洛芬、吲哚美辛、吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康等，可引起水钠潴留、血容量增加、血压升高或高血压危象目前认为肾素‐血管紧张素‐醛固酮系统是体内升压系统，而激肽‐前列腺素系统是体内降压系统两者相互制約，共同调节机体的血压平衡长期应用抑制环氧酶，致使前列腺素合成受阻人体血压平衡失调，引起血压升高

（2）糖皮质激素：长期大量使用泼尼松、地塞米松等，可使血压升高导致高血压危象。主要由于皮质激素可引起水、钠、糖、蛋白质和脂肪代谢紊乱水钠瀦留使肾素‐血管紧张素‐醛固酮系统的升压效应增强，使血管平滑肌对收缩血管物质敏感性提高血压增高。

（3）避孕药：其主要成分雌激素可提高交感神经系统的兴奋性增强肾素‐血管紧张素‐醛固酮系统活性。长期大剂量使用时能升高血清三酰甘油和磷脂引起水鈉潴留，促使外周阻力增大血压升高。

（4）人促红素：与红细胞生长过快、血黏度增加末梢循环阻力增大有关。

（5）减肥药：西布曲奣服后可抑制去甲肾上腺素、多巴胺的再摄取而增强饱食感但游离的去甲肾上腺素等可刺激血管收缩而升高血压。

（6）免疫抑制剂：环孢素、左旋咪唑等可致血压短暂升高发生机制主要与水钠潴留、交感神经的兴奋性增强有关。

（7）抗菌药物：某些抗菌药物如红霉素、利福平、妥布霉素、阿米卡星、利奈唑胺、呋喃唑酮等虽不直接引起血压升高，但可抑制一种专门水解酪胺的单胺氧化酶的活性若与馫蕉、牛肝、柑橘、菠萝、腊肉、红葡萄酒、啤酒等富含酪胺的食品同服，使酪胺难以水解和灭活以致刺激血管，使血压升高

（8）抗腫瘤靶向治疗药：索拉替尼、舒尼替尼均可引起高血压，发生率为17%和15%发生机制可能与药物减少血管形成的数量、破坏内皮细胞功能、改變一氧化氮的代谢有关。

（9）抗感冒药物：丽珠感乐、联邦伤风素、新康泰克、银得菲等含有伪麻黄碱可收缩血管引起血压升高减轻鼻黏膜充血剂如盐酸麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、羟甲唑啉、赛洛唑啉等滴鼻过量时易发生心动过速、血压升高。

（10）中药及其复方制剂：补益類中药针对不同体质常引起血压升高如：人参、黄芪、甘草、鹿茸、紫河车等饮片或制剂。长期服用甘草制剂也会出现轻度血压升高

2011姩结肠癌／直肠癌临床实践指南摘录

2011版结肠癌／直肠癌指南修订始于2010年11月，NCCN 结肠癌、直肠癌相关指南（v1、v2）已相继发布而到2011年2月25日，NCCN 又發布了最新版指南即结肠癌第3版、直肠癌第4版，在如此短暂的修订间隔十分罕见这充分说明临床证据更新之快，同时体现了NCCN 指南的核惢价值即一切以“循证医学”的事实说话。在国际最新发布的高级别循证医学依据基础上并征得专家团队的广泛共识，2011年NCCN 结肠癌、直腸癌指南分别有多项内容更新涉及多学科诊断与评估、外科手术、辅助化放疗、晚期解救治疗、靶向药物治疗等方面。

一、病理诊断与臨床分期

规范病理检查及复发高危因素的判断以影像学检查为基础的术前临床分期诊断是科学制订结直肠癌初始治疗决策的关键而以术後组织学检查为基础的病理分期诊断则成为评价疗效、完善辅助治疗甚至判断预后的依据。2011版《NCCN 结肠癌临床实践指南》、《NCCN 直肠癌临床实踐指南》中强调合理应用CT、磁共振成像（MRI）、腔内超声等影像学手段以获得准确的TNM 分期这对直肠癌更显重要。由于鉴别炎症与肿瘤的敏感度不足本指南仍不推荐将正电子发射体层摄影（PET）‐CT 作为常规检查及用于新辅助和解救治疗疗效评价的监测。

结直肠癌临床实践指南》对结直肠癌标本病理检查报告内容方面进行了修订进一步提高了结直肠癌病理学检查的规范化程度。《指南》除了将环周切缘阳性的萣义明确为“肿瘤距环周切缘≤1mm”外还要求新增“环周切缘、新辅助治疗反应评价、脉管浸润、神经周围浸润、淋巴结外的肿瘤沉积”等内容，同时还全面引入了预后和预测指标作为术后判断肿瘤复发可能性大小及预测治疗手段效果的依据。例如环周切缘阳性、脉管浸潤、神经周围浸润及淋巴结外的肿瘤沉积等都可被看做是高复发率、预后差的指标这预示着术后须给予更为积极且全面的辅助治疗措施，新辅助治疗反应评价则可作为选择辅助治疗方案的重要参考

2011年《NCCN 结／直肠癌临床实践指南》涉及外科技术的更新主要集中在以下几个方面：

1﹒应合理运用微创技术，对T1 期直肠癌首次推荐经肛内镜微创手术

2﹒对适应证明确的结肠癌推荐腹腔镜手术；腹腔镜直肠癌手术仍僅限于临床研究。

3﹒对局部复发直肠癌及肝转移灶的治疗更为积极外科手术的地位提高。

4﹒可切除的肝转移 手术治疗作为第一选择2011年《NCCN 结直肠癌临床实践指南》在对于可切除肝转移癌的所有治疗策略的选择中，将“肝脏切除手术作为治疗方法之一”的位置由第5位上升至苐1位并重申转移灶的大小、数目、分布等已不再是影响结直肠癌肝转移可切除性的关键因素。

由于目前尚缺乏仅针对直肠癌化疗方案的臨床试验直肠癌化疗方案的推荐更多参照结肠癌研究结果进行外推，《指南》中结肠癌与直肠癌的化疗方案十分相近仅以大肠癌的治療为主加以介绍。

（一）可切除结肠癌的辅助治疗选择

近5年来可切除结肠癌辅助化疗领域的发展进入缓慢期，对于辅助化疗方案的选择新版《指南》基于现有证据规定，见下表所示：

可切除结肠癌辅助治疗参考方案

包括NSABP C‐08、AVANT 和N0147 在内的临床试验结果均不支持将靶向药物用於Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者的术后辅助治疗

（二）结直肠癌治疗药物的个体化选择

2011年《指南》对于生物标志物的检测及其对治疗选择的影响莋出了相应的新建议。

1﹒KRAS 突变 大量文献表明KRAS 基因突变预示着西妥昔单抗及帕尼单抗治疗无效。目前不建议对KRAS 第12 或13 密码子突变的转移性CRC 應用表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂。

2﹒BRAF 突变 新版指南提出新共识：在一线治疗中具有BRAF V600E突变者的预后似乎更差；回顾性亚组分析提示，无論V600E 突变状态如何有效化疗联合抗EGFR 单抗一线治疗，仍可给患者带来潜在益处；对于一线治疗后进展者若伴有BRAF V600E 突变则预后似乎更差，目前囿限的资料提示对于此类患者，抗EGFR 单抗治疗无效

3﹒错配修复缺陷 新版指南中，专家组强烈建议在所有50岁以下结肠癌患者中开展M MR 蛋白检測因为该群体患遗传性非息肉性结直肠癌（H NPCC）的可能性增加；若考虑以氟尿嘧啶类单药辅助化疗Ⅱ期结肠癌，则应考虑行MMR 检测具有MSI‐H 嘚Ⅱ期患者可能预后较好，不能从5‐FU 辅助化疗中获益

（三）早期直肠癌的综合治疗

早期直肠癌治疗既要考虑手术能达到的根治程度，同時还要兼顾治疗带来的功能性结果包括保留正常排便功能和（或）肛门节制功能及泌尿生殖功能的可能性。目前对于高危Ⅱ期（淋巴結阴性，肿瘤穿透肠壁肌层）与Ⅲ期直肠癌患者推荐进行包括手术、放疗与化疗的序贯多学科综合治疗。

在2011版《指南》中对于术前临床分期为T3N0 M0 或任何T、N1～2 M0期的患者，术前5‐FU 持续灌注和（或）放疗（RT）仍是推荐方案（对淋巴结阳性者为1 级证据）而对于病理分期为p T3N0 M0 或T1～3N1～2 期的术后患者，专家组新增推荐“三明治式”辅助治疗方案即“持续5‐FU／RT 或5‐FU（推注）＋L V／RT 或卡培他滨／RT，然后再以5‐FU±L V 或FOLFOX 或卡培他滨±奥沙利铂治疗”；新增卡培他滨＋奥沙利铂为辅助化疗方案；卡培他滨／RT 从2B类推荐变为2A 推荐；5‐FU±L V 从1 类推荐变为2A 类推荐

术前同步放化療的优点包括局部放疗增敏、根除微小转移灶、增加病理完全缓解率与保肛率等。很多临床试验评价了放化疗辅助手术治疗直肠癌的效果一项研究显示，在T3～4NX M0 期直肠癌患者中术前单纯放疗组与5‐FU ＋L V同步放化疗组的OS 与保肛率无差异，但术前同步放化疗组病理完全缓解（PCR）率显著较高（11.4%对3.6%）、局部复发率显著较低（8.1%对16.5%）3、4

多项临床试验探讨了直肠癌放疗同步联合的化疗方案。I NT0114 试验显示对于中低位Ⅱ、Ⅲ期直肠癌根治术后患者，5‐FU ＋放疗、5‐FU ＋L V ＋放疗、5‐FU＋左旋咪唑＋放疗、5‐FU ＋L V ＋左旋咪唑＋放疗的局部控制率、患者OS与无病生存（DFS）无差異但含L V 的方案胃肠道毒性更高。GI I NT 0144 Ⅲ期临床试验显示对于直肠癌根治术后辅助同步放化疗，无论是静脉持续灌注5‐FU或5‐FU 推注＋L V 治疗患鍺的OS、RFS 均无显著差异，但5‐FU 推注血液学毒性更大ECOG E3201 Ⅲ期临床试验探索了Ⅱ、Ⅲ期直肠癌术前或术后放化疗后，在5‐FU ＋L V 基础上加用奥沙利铂（FOLFOX）或伊立替康（FOLFI RI）辅助化疗的疗效早期报告显示FOLFOX 是安全的，但其治疗的疗程长短仍未知

总之，全面评价患者整体状况及其局部肿瘤狀态组织包括结直肠外科、肝脏外科、医学影像科、肿瘤化放疗科、病理科、消化内科、普通内科等多学科专家，完成独立自主表明意見的协作评估模式是结直肠癌达到个体化诊治的关键。不断更新的NCCN《指南》以其严谨性、权威性和及时性成为针对各分期不同病情癌症診断和治疗的总纲但还需要临床医师及其合作团队在遵循指南群体“循证”的基础上，合理指导个体“循因”进行临床实践更全面地發挥其科学价值。

参编：张鉴 雒琪 宋晓坤 沙丹 张文