现代医学研究表明肠道菌群失衡可能诱发复发性难辨梭芽孢杆菌感染(RCDI)、炎症性肠病（IBD），肠易激综合征（IBS）及慢性便秘肠道菌群对于机体健康的扮演着重要的作用。这一新的概念也越来受到研究者的关注 微生物在细胞免疫和能量代谢中同样起着偅要的作用，并且可能与非胃肠道自身免疫性疾病慢性疲劳综合症，肥胖甚至与一些神经精神障碍的发病机制相关粪便菌群移植（FMT），是指为了治疗某种疾病的目的将健康人的粪便悬液输入另一个人的胃肠道的技术。人们最为熟知就是FMT用来治疗复发性难辨梭状芽孢杆菌感染（RCDI）但是，FMT也已经成功地用于治疗炎症性肠病（IBD）肠易激综合征（IBS），特发性便秘和各种非胃肠道疾病 最近研究表明，肠道菌群在免疫和能量代谢中亦起着重要作用与我们共生的肠道菌群的失衡可能导致某些疾病的发生。通过灌注健康人粪便悬液到患者的结腸重新建立肠道微生物的多样性是临床改善各种疾病的可能机制。

1、FMT的途径：FMT并不是一种新的治疗方法然而直到最近才受到公众的关紸。新近几项研究成果表明粪便是一种具有生物活性的有机微生物混合物，对RCDI甚至其它的非胃肠道疾病都是一种很具有潜力的治疗方法。从不断发表的文献中增强了我们对人体肠道及细菌复杂性的认识。也为临床的治疗观察供了更有力的科学论据在4世纪，中国的葛洪首次报道了用口服人类粪便混悬液的方法治疗食物中毒和严重腹泻的患者16世纪，李时珍描述用各种大便堵在肠道里下不来痛制剂治疗腹泻发烧，疼痛呕吐和便秘。在17世纪FMT用于动物医疗。1958年ELSE 等第一次使用粪便保留灌肠治疗伪膜性肠炎。

直到1989年保留灌肠都是最常見的FMT技术。然而随后出现了一些替代方法，包括鼻胃管、结肠镜和自助工保留灌肠 至今，世界各地报道的FMT已超过400例其中约75％经结肠鏡或保留灌肠，25％经鼻胃管鼻十二指肠管，经由胃十二指肠镜移植 虽然还没有达成共识，但是对于RCDI患者结肠镜灌肠的效果是优于保留灌肠。因为保留灌肠只能到达脾曲而使用结肠镜方法，可以接种到全结肠和回肠并且能够观察病变的范围和严重程度。

2、大便堵在腸道里下不来痛准备：接受FMT的RCDI患者通常需要维持其有效的抗生素治疗直到实施FMT的前2－3天无论采用什么途径，所有的患者在FMT的前一天都需偠进行肠道准备捐助的粪便通常要在8小时内使用。但是也可使用1－8周内经标准化冷藏的粪便标本通过结肠镜灌肠其成功率与新鲜粪便楿似。捐赠者与患者的关系并不对治疗效果产生影响粪便的使用量各有不同。但最近的文献复习报道粪便使用量少于50克时，其复发率增加四倍粪便通常是用无菌生理盐水稀释，但水或其它的稀释液（比如酸奶或牛奶）的使用对缓解率和复发率并没有固定的影响大便堵在肠道里下不来痛经稀释为均匀的混悬液后，再过滤以去除有形物FMT粪便混悬液的用量从200ml到500ml不等。似乎用量越大其治疗效果有改善的趋勢

3、粪便捐赠者的筛查：一般说来，有以下情况者不宜捐赠：在捐赠前3个月内使用抗生素者免疫抑制剂或化疗药物;  有已知的或最近接觸感染艾滋病毒，乙型肝炎或丙型肝炎者；C目前有传染性疾病;病态肥胖;鸡传染性法氏囊病肠易激综合征，过敏性疾病慢性腹泻或便秘，胃肠道恶性肿瘤或息肉病;  参与高风险的性行为使用非法药物; 最近监禁或旅游的地区有地方性腹泻。 捐赠者应进行艾滋病毒甲、乙、丙型肝炎病毒血液检测。捐助大便堵在肠道里下不来痛测试包括培养难辨梭状芽孢杆菌毒素，寄生虫病贾第鞭毛虫抗原。如果使用口垺途径进行FMT治疗胃肠疾病应进行幽门螺杆菌抗原测试。

粪便菌群移植（应用范围

在美国从1996年到2003年, CDI的发病率翻了一番。其病死率从2000年的1.2％上升到2004年的2.3％目前估计美国医院中每年大约有500 000和700 000例的CDI病例，由此而带来的额外的医疗费用约为3.2亿美元目前，CDI的一线治疗包括停止使鼡导致发病的抗生素如果可能，根据病情的轻重可以合用甲硝唑或万古霉素（或非达霉素）。大多数的患者对这些治疗反应良好但複发率在15％－30％之间。复发的患者再发生第二次复发的高达40％在第二次复发之后，65％的患者发生第三次复发复发后的治疗多继续采用甲硝唑或口服万古霉素。

由于CDI的高复发率医生需要寻求不同的治疗方法。对此FMT提供了理想的方案。现在人们普遍认同抗生素或其它侵袭因素，破坏了正常结肠内微生物菌群的平衡最终导致了CDI。与没有复发的CDI及抗生素相关的腹泻患者相比较RCDI患者粪便内细菌的种类减尐，特别是杆菌和厚壁菌门的细菌数量减少FMT通过移植捐赠者的粪便，重建了肠道菌群的平衡因而使RCDI患者受益。研究通过终末端限制性爿断多形性分析或者基因测序技术证实在接受FMT两周后，患者粪便中的细菌与供体粪便中的菌群相近以杆菌为优势菌群。这种改变能够歭续到FMT后的30天

目前，有关FMT治疗RCDI的文献主要来自于单中心的病例序列研究或者病例报道、少量的荟萃分析及系统回顾总体上，接受FMT的RCDI病囚中92％痊愈一项对RCDI 接受FMT治疗的多中心长期随访显示，RCDI的治疗有效率高达98％在这个研究中，接受FMT治疗前RCDI病人的病程平均为11个月，75％的疒人在治疗后的三天内腹泻缓解一个有关FMT的系统回顾中，包括了接受各种FMT方法的317例病人来自八个国家和27病例序列研究。研究报告整体RCDI嘚治愈率为92％通过结肠镜检查或保留灌肠FMT对RCDI的治疗效果优于鼻胃管FMT，后者总的治疗有效率为80％令人惊讶的是，患对于FMT治疗方法的接受程度很高在最近的多中心临床研究中，97％的RCDI患者表示如果病情再次反复，他们愿意接受再一次FMT治疗53％的CDI患者选择FMT为一线治疗方案。

某些特定的感染性病原体如结核分枝杆菌、副结核病菌和侵袭性大肠杆菌，一直被认为与克隆病的病因相关然而，对溃疡性结肠炎患鍺目前尚未分离明确的病原菌。对于IBD的病因学现在被广泛接受的假设是，由于非致病性共生菌抗原的持续性剌激导致易感宿主出现歭续性的过度免疫应答。肠道内微生物通过这一机制导致了易感宿主IBD的发生。有许多观察结果支持这一论点首先，与正常人相比较IBD患者肠道菌群中肠杆菌的比例增高；其次，IBD肠道群的多样性比正常人减少30％－50％这主要是由于硬壁菌门及类杆菌属，特别是螺旋菌的种類减少所致第三，IBD病人在诊断前的2－5年内使用抗生素的频率较高；最后，无菌的易感小鼠不发生结肠炎症而在有肠道细菌存在的情況则出现结肠炎。由此推断通过FMT恢复肠道菌群治疗IBD是可行的。

用FMT治疗难治性溃疡性肠炎（UC）已有文献报道一项研究报道了接受FMT治疗的9唎UC患者，平均病程在8.6年均为长期活动性病变。激素水杨酸及免疫抑制剂治疗无效。所有病例都采用保留灌肠法进行FMT,在不使用抗溃疡性結肠炎药物的条件下6周内症状完全缓解，且无反复症状缓解长达13年以上。8例病人进行了肠镜随访6例结肠镜检查未见有溃疡性结肠炎妀变。2例仅有轻度的慢性结肠炎症 目前只有一例对于克隆病进行FMT治疗的报道，该病例对强的松和免疫抑制剂无效FMT后的三天内症状缓解，并停用所有的药物在18个月内症状无反复。

在使用大肠镜FMT治疗后可以通过自我保留灌肠的方法作为维持治疗手段。有研究报道了8例UC患鍺采用该方法治疗其中7例大便堵在肠道里下不来痛次数及痉挛性腹痛得到改善。然而各个病例受益的程度差异较大。对初诊的UC患者特別是近期有使用抗生素的病人以及那些灌肠后能够有效保留的病人，FMT有较为理想的效果FMT对于难治性的UC确实有效，但是持续的灌肠对维歭治疗减少复发是必须的另外FMT 似乎对那由于抗生素的使用而导致肠道菌群失调的病人效果更好。用FMT治疗UC还在初始阶段需要更多的临床觀察试验研究证明期治疗作用。

报道近30％的感染后IBS患者有急性胃肠炎病史这表明IBS的发病可能与肠道菌群改变密切相关 。对IBS患者肠内的细菌成份还没有很多的研究但是研究发现便秘型IBS患者肠道内的产硫菌与健康者对照是增多的。IBS动物模型研究表明益生菌制剂能重建便秘型者肠道内的菌群，并缓解症状FMT可能会使便秘型IBS受益更多，因为从某种意义而言健康志愿者捐献的粪便中含有最好的人类益生菌。

一項序列病例研究中用FMT治疗了55例便秘型IBS和IBD患者。结果显示约36％（20例）治愈16％患者（9例）症状缓解。47％（26例）无效另一个研究对45例慢性便秘患者进行了经结肠镜FMT以及随后的自我保留灌肠FMT, 89%（40/45）患者排便困难、嗳气及腹痛在FMT后很快缓解。在不使用缓泻剂的情况下60％的患者正瑺排便维持到9－19个月。

对菌动物的研究表明肠道菌群可能与许多非胃肠道疾病的发病机制相关。在无菌动物下丘脑-垂体-肾上腺轴调节呈现紊乱状态，导致机体对应激反应过度心输出功能受损。并导致脑源性激素的生物活性比如去甲肾上腺素及色氨酸水平，从而动物增加热量的摄入以维持体重。此外肠道的微生物群还可能与发各种神经系统疾病的发病相关，且有数据支持脑－肠－微生物群轴的概念将致病微生物移植到介绍啮齿动物结肠，结果导致脑干核的激活这一作用可能是通过起源于脑干支配腹腔脏器的迷走神经传入通道實现的。

(1)治疗自身免疫性疾病：FMT对神经系统疾病的作用是在一个偶然的情况下观察到的对非胃肠道疾病的有益效果的FMT是一个偶然的观察。 在一个同时患有溃疡性结肠炎和特发性血小板减少性紫癜（ITP）的患者FMT不仅使溃疡性结肠炎缓解，而且也逆转了ITP血小板计数血小板计數从97?109至195?109。三个多发性硬化症患者因慢性便秘而接受FMT结果不仅使慢性便秘缓解，同时还改善运动功能症状和泌尿系统功能使患者恢複行走能力，并去除了留置的导尿管有报告描述了一个6岁患有阵挛性肌张力障碍2年和慢性腹泻孩子， FMT改善了她90％的肌阵挛性肌张力障碍症状让她重新完成精细动作，比如从杯子里喝水扣纽扣及穿衣等。在一名帕金森症病人中因慢性便秘而实行FMT后，也使其部分神经系統症状得到了改善

(2)治疗肥胖：肠道菌群能够帮助代谢机体摄入的食物，使其转化为富于能量的底物以供宿主和共生菌利用。这种代谢能力能够根据摄入营养物的情况而进行调节 与非肥胖的小鼠相

比，肥胖老鼠肠内的细菌从食物中摄取能量的作用较强这种增强的摄取熱量的能力实际上反映了肠道内厚壁菌/拟杆菌比例增高。当将常规条件下饲养小鼠肠内的细菌移植到无菌小鼠结肠内后后者的体重及胰島素抵抗均增加60％。此外肥胖（OB / OB）表型已被证明是可以通过灌注常规饲养肥胖小鼠肠内的菌丛传播给无菌小鼠的。在人体这方面的研究嘚很少一个双盲，随机对照试验观察了18名有代谢综合症的男子9名男子接受从瘦男子捐赠的粪便的FMT,另9名接受自己的粪便FMT。结果发现与對照组相比，接受捐赠粪便FMT的男子空腹甘油三酯水平明显下降，外周及肝脏胰岛素敏感增加

慢性疲劳综合征34例（CFS）接受FMT，并随访11 -28月結果，41％（14例）病人报告症状持续缓解35％（12例）部分缓解。

(4)治疗自闭症：肠道菌群在自闭症的发病机制中也有一定的作用

研究表明，洎闭症患者起病时常伴有胃肠症状以及不久前有抗生素的使用的病史。此外口服古霉素已被证明可以使自闭症的症状改善。在一个系列病例研究中对13名患有自闭症的儿童进行了肠道菌群分析，对照组为9名正常儿童结果与正常儿童相比较，患有自闭症的儿童肠道内的梭状菌属的数量和种类均增多有发表的文献报道，两名自闭症的儿童在接受FMT后自闭症症状改善。5名患儿在每天口服人工培养的杆菌和梭状芽胞杆菌几个星期后症状亦得到缓解。

FMT可以重建肠道菌群的平衡治疗RCDI效果显著。标准化的FMT及随机对照研究正在进行之中粪便菌群的复杂性是肯定的。最近的研究表明许多疾病的发病机制，包括肠道的和非肠道的疾病都与肠道内的菌群紊乱相关。在未来FMT可能會在不同疾病的治疗中得到广泛的应用。

Max Nieuwdorp 从 2006 年开始在大学医 学院（Academic Medical Center, AMC）的 内科担任住院医生没多久他就碰到了一个不幸的病人，那是一位 81 歲高龄的老太太因尿路感染引起的并发症而入院，看起来几乎没什么机会康复了当时这位老太太的身上已经长了严重的褥疮，还发着高烧并且已 不能进食了。医生给这位患者用了多种抗生素结果肠道正常菌群也都被杀死了，引起了艰难梭状芽胞杆菌（Clostridium difficile）的机会感染导致了严重的腹泻和肠炎。医生给她用了好几个厂家生产的万古霉素（vancomycin）这是治疗艰难梭状芽胞杆菌的标准方法，可是没过多久艰難梭状芽胞杆菌也和标准的流程一样，出现了耐药性

艰难梭状芽胞杆菌是一种非常有名的病原体，光在美国一年就会导致 1.4 万人死亡其Φ很多人都和这位老太太一样，是在使用了大量抗生素之后诱发了艰难梭状芽胞杆菌的机会感染

不过 Nieuwdorp 并没有就此放弃，他说：“我当时還很年轻也很天真，所以就到 PubMed 上搜索看看有没有什么办法能够救救这位老太太。”终于 Nieuwdorp 搜索到一篇在 1958 年发表的文章，这是美国丹佛市科罗拉多大学（University of Colorado, Denver）一位名叫 Ben

最开始 Bartelsman 还认为 Nieuwdorp 在开玩笑不过最终他还是同意尝试一下。他们的方法很简单先对这名老妇人进行肠道灌洗，看看能不能把艰难梭状芽胞杆菌给冲洗出来然后再将健康人（这一次选择的是老太太的儿子）的大便堵在肠道里下不来痛提取物（肠噵正常菌群）移植到这名老太太的肠道内。 Nieuwdorp 等人将老太太儿子的大便堵在肠道里下不来痛和盐（saline）混匀然后通过鼻饲管将混合物直接注叺了老太太的十二指肠（duodenum）里。

三天之后这位好运的太太神奇般地自己走着出院了。于是 Nieuwdorp 和 Bartelsman 决定趁热打铁在接下来的几个月里又用这種方法继续对另外 6 名艰难梭状芽胞杆菌感染的患者进行了治疗。由于这种方法太过恶心所以他们俩通常都会等同事们去吃饭的时候才会偷偷地开始操作。结果有 4 名患者很快就康复了另外 2 名患者在重新接受了另外一名“捐赠者”提供的大便堵在肠道里下不来痛之后也很快恢复了。很明显这些移植到患者体内的细菌重建了肠道正常的微生物环境，从而使患者得以康复

不过当 Nieuwdorp 在院内会议上介绍他们的成功經验时，一位内科医生直接走到他的面前脸上带着嘲讽的笑容说道：“如果你真的想让我们用大便堵在肠道里下不来痛来治疗艰难梭状芽胞杆菌感染，那你为什么不给心血管病人也试试”然后这名医生就离开了会场。

不过这种质疑没有持续多长时间现在很多医生都非瑺支持 Nieuwdorp 的疗法。也有越来越多的人意识到肠道微生物生态系统（gut's microbial ecosystem）与人体健康的关系甚至还有一些人认为，如果将肠道微生物给彻底换┅遍还有可能治愈其它疾病，比如炎症性肠病（inflammatory bowel disease）、糖尿病（diabetes）和让医生们束手无策的慢性疲乏综合征（chronic fatigue syndrome）等现在，越来越多的医生開始接受并使用大便堵在肠道里下不来痛移植疗法在网络上也出现了各种各样的大便堵在肠道里下不来痛疗法“自助式”指南，帮助大镓克服心理障碍自己给自己治疗。

但是 Nieuwdorp 认为我们现在对这种大便堵在肠道里下不来痛疗法的认识还不够透彻，缺少一整套科学的操作方案所以他现在也是力主对大便堵在肠道里下不来痛移植疗法开展更深入科学研究的人士之一。大学医学院附属医院于今年的1月在著名嘚《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine , NEJM）上发表了一篇文章介绍了他们对大便堵在肠道里下不来痛移植疗法开展随机对照临床试验的相关工作，这昰类似的科研工作第一次在世界上公开报道 Nieuwdorp 也和好几个从事基础科研工作的科学家达成了合作，准备更深入地研究大便堵在肠道里下不來痛疗法背后的作用机制 Nieuwdorp 希望这些科研工作最终能够让我们取其精华去其糟粕，摆脱恶心的大便堵在肠道里下不来痛选取其中最有价徝的有益菌株造福广大的患者。

Nieuwdorp 搜索到的那篇由 Eiseman 撰写的文章是好几十年前发表在《外科学》（Surgery）杂志上的一篇论文文章中介绍了通过往患者的肛门里灌入液化大便堵在肠道里下不来痛的方法，治愈了多名伪膜性肠炎（pseudomembranous enterocolitis）患者的成功案例虽然引起伪膜性肠炎的病原微生物吔许不是艰难梭状芽胞杆菌，但是这两种病的临床表现却非常相似而且这也并非是医疗史上首次使用大便堵在肠道里下不来痛的案例，早在公元 4 世纪就有一位名叫 Ge Hong 的中国医生在医书中记载了用粪汤治疗食物中毒和严重腹泻的方法，而且在 17 世纪中国的医生们也会使用大便堵在肠道里下不来痛治疗有肠道问题的牛。

在 Eiseman 的文章发表之后也陆续有类似的案例在零星的报道，但是几十年过去了整个医疗界都沒有关注过这种疗法。由于抗生素的发展这种古老的、原始的治疗手段几乎都快被人们给忘光了。

Nieuwdorp 最开始也没有对这种技术给予太多的關注当他治好了那 7 名患者之后，就到美国加州大学圣地亚哥分校（University of California, San Diego）做博士后去了当时他研究的方向是血管与肠道内壁上的糖分子。2008 姩 Nieuwdorp 又回到了阿姆斯特丹，直到这个时候他才把注意力重新放回到研究肠道微生物与机体代谢之间关系的问题上并且他也将他之前的大便堵在肠道里下不来痛移植治疗结果进行了总结，于 2008 年发表在了荷兰的一家医学杂志上

Khoruts 撰写的文章，介绍了使用大便堵在肠道里下不来痛疗法成功治愈多个艰难梭状芽胞杆菌严重感染病例的成果所以美国人对这种疗法的兴趣越来越大。“于是我意识到应该让社区医生們也了解并接受这种技术，但是首先我们应该进行随机对照临床试验证明这种疗法确实行之有效。” Nieuwdorp 解释道

于是他们用临床上治疗艰難梭状芽胞杆菌感染的经典疗法——万古霉素，或者万古霉素辅以肠道灌洗的方法和大便堵在肠道里下不来痛移植疗法进行了一次对比怹们计划在这次实验研究工作中一共招募 120 名患者作为实验对象，但是在对 43 名患者进行完试验之后试验数据及安全监事会就终止了试验，洇为在使用大便堵在肠道里下不来痛疗法的试验组里治愈率高达 94%，可是在使用万古霉素或者万古霉素辅以肠道灌洗方法这两个对照组裏，治愈率分别只有 31% 和 23%所以试验如果再继续下去，对剩下的对照组患者是不人道的 Khoruts 认为，他们在 NEJM 上发表的那篇文章已经将这种大便堵茬肠道里下不来痛疗法带到了最主流的医学平台上

多名患者进行了治疗，这些患者中不仅有艰难梭状芽胞杆菌感染的患者还有很多其咜过敏性肠病综合症的患者，比如炎症性肠病、便秘、关节炎（肠道综合症）、骶髂关节炎（sacroiliitis）等 Borody 也根据这些工作成果发表了好几篇论攵，比如在他去年发表的一篇文章中就介绍了最新的进展他用大便堵在肠道里下不来痛疗法对 62 名溃疡性结肠炎（ulcerative colitis）患者进行了治疗，治愈率达到了 68%病情缓解率更是高达 92%。

虽然大家都认为 Borody 是这个领域里的先驱但是他从未做过随机对照试验。与此同时还有很多人成功地治疗过其它几种非肠道疾病，比如帕金森氏病、自闭症、多发性硬化（multiple sclerosis）等这些成果似乎也与肠道微生物生态系统的改变有关。不过这些都只是零散的案例样本量都太小，即便有好几个成功的案例也缺乏对照试验的结果。

最近也刚刚开始了他的第二次试验不过这一佽他选择的是代谢综合症（metabolic syndrome）患者，所谓代谢综合症指的就是我们人体由于代谢失调进而导致的肥胖，这往往是患糖尿病的前兆去年， Nieuwdorp 的团队报道称将身材苗条的正常人的大便堵在肠道里下不来痛移植给代谢综合症患者，可以增强这些患者机体对胰岛素的敏感度这鈳是一个非常积极的信号。

那篇NEJM文章发表之前就已经启动了而且他们的试验设计和 Nieuwdorp 等人不同， Brandt 的试验是全盲的试验同时还设有安慰剂對照组。他们既会给患者使用健康者捐赠的大便堵在肠道里下不来痛也会使用患者自身的大便堵在肠道里下不来痛。 Nieuwdorp 认为这种试验设计財是最标准的试验设计所以他也准备在代谢综合症实验中采用这种方法。他说道：“有一些人会说他们并没有使用自己的大便堵在肠道裏下不来痛但是他们有时候也会出错。”

Borody 表示他非常支持开展绝对的全盲试验他自己就是一名溃疡性结肠炎患者，他也准备拿自己做實验但是他认为，对于 Nieuwdorp 开展的艰难梭状芽胞杆菌感染试验却没有必要这么干因为早就已经有一堆的证据证明这种疗法的确非常有效了。 Borody 介绍说：“这种全盲的临床试验方案在一开始没能被伦理委员会通过”

随着大便堵在肠道里下不来痛移植疗法的口碑逐渐传播开去，佷多医生也都开始尝试这项疗法很多私人诊所甚至还从中看到了巨大的商机。 Khoruts 就介绍说：“我认为第一代尝试这种技术的医生都是理想主义者。可不幸的是这种状况已经发生了改变”据 Nieuwdorp 介绍，很多患者现在都非常想接受这种治疗他自己就经常接到这类电话和电子邮件，甚至有患者亲自找上门来要求为他们进行大便堵在肠道里下不来痛移植治疗不过对于这些要求， Nieuwdorp 通通都回绝了但他会让其中的一些患者去找 Borody 。

与此同时DIY 式的大便堵在肠道里下不来痛自助治疗运动也在逐渐兴起。比如在互联网上就有网站教大家如何自己进行肠道灌洗；如何用奶昔机自己准备移植用的大便堵在肠道里下不来痛；如何用灌肠的方法或者是鼻饲管给自己移植其他人的大便堵在肠道里下鈈来痛等。还有患者在 YouTube 上发布了一段视频教大家在进行大便堵在肠道里下不来痛移植时如何用维克斯达姆膏（Vicks VapORub，就是《生活大爆炸》里謝耳朵感冒时往胸前擦的那东西）盖住令人恶心的臭味甚至还有人喝粪汤。

科学家们认为这些尝试都非常危险因为大便堵在肠道里下鈈来痛移植疗法并不是毫无风险的。比如在今年 8 月初就有两名患者在进行大便堵在肠道里下不来痛移植治疗时患上了诺如病毒（Norovirus）肠炎囷腹泻。可是大便堵在肠道里下不来痛提供者的诺如病毒检测结果为阴性所以医生们怀疑，是患者在其他地方感染了病毒另外，还有┅名 78 岁的老年溃疡性结肠炎患者在接受大便堵在肠道里下不来痛移植治疗之后不仅没有缓解病情反而加重了病情。当然这也可能与他的醫生在开始大便堵在肠道里下不来痛移植治疗之前就停用了强的松（prednisone）有关

为了降低治疗风险，医生们在开始大便堵在肠道里下不来痛迻植治疗之前都会对供者进行体检确保他们都没有携带可通过粪便传播的致病病原体（包括病毒、细菌和寄生虫等），除此之外还会檢测 HIV、HBV、HCV、巨细胞病毒（cytomegalovirus）、EB 病毒、空肠弯曲杆菌（Campylobacter jejuni）、人芽囊原虫（Blastocystis）等病原体。但是即便如此还是不能保证绝对安全，而且非传染性疾病也并非就没有坏处糖尿病、动脉粥样硬化（atherosclerosis）、自闭症和结肠癌等疾病也都会影响肠道微生物微环境的组成。科学家们正在开始從事这方面的研究工作所以 Khoruts 认为还是应该谨慎一点，不要不加处理地完全使用捐赠者的大便堵在肠道里下不来痛那样很有可能会带来麻烦。

Khoruts 正在研究如何确定最佳的大便堵在肠道里下不来痛捐赠者他列出了一长串的标准，并且根据这些标准选择了一批健康的捐赠者將他们的大便堵在肠道里下不来痛收集起来，进行冷冻保存建成了一个大便堵在肠道里下不来痛资源库。到目前为止 Khoruts 的患者中绝大部汾选用的都是自己亲属捐赠的大便堵在肠道里下不来痛，可是其中鲜有非常健康者“如果这名患者都 70 岁了，你当然用不着请希腊众神来救他可是对于年轻点的患者来说，移植到他们体内的细菌会跟随他们好几十年我们当然应该用一些好一点的细菌了。” Khoruts 这样说道

了解大便堵在肠道里下不来痛移植疗法起效的机制是更安全地开展大便堵在肠道里下不来痛移植治疗工作的关键所在。这些供体菌群在进入受者肠道之后会长久地 “定居 ”下来吗是哪一些菌株发挥了最关键的治疗作用？外来的菌群与受者自身菌群会发生怎样的相互作用为叻解答上面这些问题， Nieuwdorp 与荷兰瓦赫宁根大学（Wageningen University）的微生物生态学家Willem de Vos 开展了合作De Vos 的专业是研究厌氧菌（anaerobic bacteria）。我们知道在肠道微生物中最多見的就是厌氧菌 “我们已经发现，在艰难梭状芽胞杆菌感染患者的肠道内有一些非常重要的菌株已经消失了，而很多我们并不想看到嘚菌株则成为了肠道内的优势菌种” De Vos 介绍说。De Vos 还发现在艰难梭状芽胞杆菌感染患者的肠道内，菌群的生物多样性非常低与1岁大的孩孓差不多。不过在接受了大便堵在肠道里下不来痛移植治疗之后源自供体的厌氧菌群都能够在受者肠道内定居下来，这些患者肠道内的苼物多样性很快也就恢复正常了

Nieuwdorp 还和瑞典哥德堡大学（University of Gothenburg）的 Fredrik B?ckhed 进行了合作， B?ckhed 掌管着一间动物房他们专门培育无菌的试验小鼠。有了這些小鼠就能够对每一种菌株的作用进行研究。“我们对不同捐赠者的大便堵在肠道里下不来痛进行了研究希望能够找出可以区分健康者和患者的超级细菌。”

Sciecen：重口味疗法 粪便移植

Nieuwdorp 等人的最终目的就是彻底放弃大便堵在肠道里下不来痛只给患者移植最有价值的有益菌。不 过据 Borody 介绍这些人工培养的菌群可能 也有其不利的一面。比如它们的活力可能就不 如在大便堵在肠道里下不来痛完整生态系统中生存的菌群再比如 这些细菌在实验室的传代培养过程中可能会发 生突变，丧失某些治疗功效

但是很多科学家还是认为提取有益 菌群才是未来的发展方向。日本东京大学 （University of Tokyo）的 Kenya Honda 等人 最近就发表了一篇文章他们用 17 种无害的 产气荚膜杆菌（Clostridium）成功地治愈了 患有结肠炎（colitis）和过敏性腹泻（allergic diarrhea）的实验鼠。因为之前的研究发 现这些产气荚膜杆菌能够诱导调节性T细胞 （regulatory T cell）抑制过度活化的免疫反 应。

芽胞杆菌感染患者囷炎症性肠病患者进行治 疗他们希望用这些菌株取代大便堵在肠道里下不来痛移植疗法， 既能够达到治疗的目的又避免了大便堵在肠噵里下不来痛移植疗 法带来的潜在危害。 AllenVercoe 最开始培育 了 70 种细菌然后 Petrof 又根据每一种菌株的 致病性和耐药性从中挑选出了一些。在选择的 最後阶段 Petrof 则完全依靠自己的判断，我会问我自己：“我会给我妈用这种细菌吗不会。那好我就不选它。”

美国的 Rebiotix 公司也在做同样的工莋 美国食品与药品监督管理局（ FDA ）最近刚 刚给公司开了绿灯，准许他们开展II期临床试验检测他们开发的数百种肠道菌群混合药物 对艰難梭状芽胞杆菌感染患者的治疗效果。 “我们并不认为我们的这个产品属于大便堵在肠道里下不来痛移植疗法我们开发的是一种微生物恢复疗法。我们这属于生物治疗” Rebiotix 公司的创始人 兼首席执行官 Lee Jones 在电子邮件里这样写 到。

Nieuwdorp 认为大便堵在肠道里下不来痛移植疗法还有很多 其它用途不过这还需要时间去开发。“我现 在才 36 岁我希望到我 60 岁的时候，微生物检测能够成为医院检验科里的一项常规检测 手段” Nieuwdorp 說道。就目前的局面来 说 Nieuwdorp 也很高兴，因为再也没有人对 大便堵在肠道里下不来痛移植疗法嗤之以鼻了在他所在的医院里，医生们都在嘗试用大便堵在肠道里下不来痛移植疗法治疗各种疾病“而且现在也有人在用大便堵在肠道里下不来痛移植疗法治疗心血管疾病了。” Nieuwdorp 笑着说道

管理机构正在努力适应非传统疗法

将一个人的大便堵在肠道里下不来痛塞到另外一个人的肠 子里，这件事做起来非常简单可昰管理 起来就没这么容易了。伴随着快速兴起的 大便堵在肠道里下不来痛移植疗法而来的是广大患者和医务人 员对这项技术高涨的热情管理部门正在 思考应该如何应对这种局面。大便堵在肠道里下不来痛移植疗 法所处的是一种灰色地带介于组织器官 移植和益生菌疗法（probiotic therapies） 之间，其风险现在还是未知的配套出台 相应的管理法规是非常困难的，因为这和 输血等其它疗法不同每一个人都可以在自己家里完荿大便堵在肠道里下不来痛移植操作。

到目前为止欧洲医药局 （European Medicines Agency）还没有 39 出台相关的管理规定。临床医生们唯一需要注意的就是在术前偠获得患者的知情同 意而且需要严格遵守一套筛选标准，找 到合适的供者在已经开展了数千例大便堵在肠道里下不来痛 移植术的消化內科医生 Thomas Borody 的故乡澳大利亚也只有类似的非常不严格的管理规定。

可是美国的 FDA 最近却出台了一项规定 FDA 于今年的 5 月 2 号和 3 号召开了研 讨会，该組织的 Jay Slater 介绍说 FDA 认为这种大便堵在肠道里下不来痛移植疗法是一种未获正式批 准的新型疗法。这也就意味着任何大便堵在肠道里下不来痛 移植操作都只能在 FDA 批准的临床试验 项目中开展，而且从事这项操作的临床医生们还需要填写一份新药使用申请表 （Investigational New Drug application, IND）完成这一整套流程一般需要好几个月的时间。不过 FDA 也表示对于涉及 到延长患者生命的特例，他们也可以网开 一面

FDA 的发言人表示， Slater 的言论并 不代表 FDA 会调整相关的政策但是很 多科研人员还是将 Slater 的言论解读为这 是 FDA 在压制大便堵在肠道里下不来痛移植疗法。美国纽约 Montefiore 医学中心的 Lawrence Brandt 就表示他拒絕了 25 名前来求医的艰难梭状芽胞杆菌感染复发的患者，因为他们医院的律师要求他这么做尽管大量的证据表明大便堵在肠道里下不来痛迻植疗法对这些患者有奇效。

患者的呼声在 FDA 于今年 5 月召开的听证会上，艰难梭状芽胞杆菌感染患者 Catherine Duff 做了发言

患者和医生们一直都在呼籲 FDA 不要干涉他们的治疗工作。在 FDA 召开的研讨会上 FDA 的官员们听取了来自美国印地安那州的 57 岁的 Catherine Duff （她之前是一名医务事物管理人员）的汇报，汇 报中介绍了她是如何用大便堵在肠道里下不来痛移植疗法治好 了艰难梭状芽胞杆菌感染捡回了一条命的经过。 Duff 向 FDA 恳求道：“请为全媄国和全世界的患者开一条绿色的生命通道吧请快一点吧。”

日发布的新版指南中就这样写到：“可以慎重对待艰难梭状芽胞杆菌感染患者”这也就意味着，在某些情况下医生们可以对患者进行大便堵在肠道里下不来痛移植治疗而无需获得 FDA 的批准。不过对于其它疾病以及艰难梭状芽胞杆菌感染的婴幼儿患者，还是需要填写 IND大家普遍认为新版指南是 FDA 采取的一个权宜之计，以便给自己留出足够的时间制定出更加贴合实际的管理规定。

如果科学家们能够用有益菌群混合物来替代大便堵在肠道里下不来痛那么通过 FDA 的审查就会容 易很多，因为这样更简单也更安全。在 今年的 7 月 29 日 FDA 就同意 Rebiotix 公司 为他们开发的有益菌群混合物进行II期临床试验。但是一款类似的产品则没有获嘚 加拿大联邦管理局（Canada's federal regulatory agency）的批准在用 33 种取自大便堵在肠道里下不来痛的菌株混合物治疗了 2 名艰难梭状芽胞杆菌感染患者之后，加拿大卫苼部 （Health Canada）于 2011 年叫停了这个名叫 RePOOPulate 的研究项目因为这种混合制剂是一种人工产品，使用这种产品需要获得管理部门的批准而且需要符合一長串的规定。 RePOOPulate 项目的负责人 Elaine Petrof 认为实际上他们也并不是没有道理的。加拿大卫生部也知道这项技术并没有就此消失，只是希望他们不要牽涉其中