34例胃肠道间质瘤分级的临床病理忣免疫组化特征 王忠文沈红程涛(云南省昭通市第一人民医院病理科云南昭通657000) 【摘要】目的探讨胃肠道间质瘤分级(gastrointestinal stromal tumor, GIST)的组 织学特征和免疫组化表达及其诊断及鉴别诊断方法回顾性分析云南省昭通市 第一人民医院收治的34例GIST患者的临床病理资料，并对其石蜡毡埋组织采用 免疫组化 SP 嘚间叶源性肿瘤之一是不同于神经鞘瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤及其他间叶源 性肿瘤的独立的肿瘤。它可以发生在胃肠道的任何部位此外，还有约5%发生 在胃肠道外目前，GIST的确诊依赖于c-kit蛋白(CD117)阳性表达但仍然有 少部分只有典型临床病理特征的GIST不表达CD117,近来，有文献提出DOG-I (discoveredon GIST 1｝茬GIST中高表达[1]?我们通过观察34例GIST的组织学特征 及免疫组化表达探讨GIST的诊断与鉴别诊断，以提高对GIST的认识与了解 1材料与方法 1.1临床资料收集雲南省昭通市第一人民医院病理科2007年1月? 2013年2月确诊的34例胃肠道间质瘤分级病例，其中男28例女6例；年龄36? 70岁，平均51.6岁；肿瘤部位：胃20例尛肠9例，结肠5例；临床表现有: 腹部胀痛、食欲不振、呕吐、呕血、便血、腹部肿块其中一例以肠蛔虫症收住， 剖腹探查发现冋盲部肿块(圖1)剖开肠管可见大量蛔虫。肿瘤位于胃肠道粘 膜下者突向胃肠道腔内粘膜光滑，部分出现溃疡位于浆膜下者，大体形态为 结节状與周围组织常冇不同程度粘连，位于肌壁间者可同吋向粘膜和浆膜面 不同程度突出。肿瘤切面灰白、灰红、实性部分伴奋囊性、出血性改变(图2)， 危险度较低者质地较韧、脆，危险度较高者质地较软，部分呈鱼肉样 1.2方法标本均采用10%中性福尔马林固定，常规石蜡包埋连续切 片厚度3um,免疫组化染色采用SP法，DAB显色以PBS缓冲液(0.01mol/L， PH7.4)代替第一抗体作阴性对照用已知阳性组织切片作阳性对照。所用单克 隆抗体、SP試剂盒、DAB显色剂及阳性对照片均由福州迈新生物技术开发冇限 公司生产操作严格按SP试剂盒说明书进行。 1.3结果判定CD117、CD34、D0G-1阳性为细胞膜或/和細胞质中出 现棕黄色颗粒(图3-5)vimentin、-SMA、Desmin、NSE阳性为细胞质中 出现棕黄色颗粒，S-100阳性为细胞核或细胞核与细胞质冋吋出现棕黄色颗粒(图 6)肿瘤危险喥评估，根据2008版NIH (美国国立卫生署)原发GIST切除后危 险度分级［2］ 1.4统计学分析釆用SPSS16.0统计学软件，设P0.05),(表1) 表 1 CD117、CD34、DOG-1、vimentin、-SMA、Desmin、S-100 及NSE在GIST中阳性表达情况 图1腫瘤位于冋盲部，表面光滑呈结节状 图2肿瘤切面灰白、实性、局部出血 图3肿瘤组织位于肠粘膜下，CD117阳性SP法 图4梭形肿瘤细胞胞膜胞质D0G-1强陽性，SP法 图5上皮样肿瘤细胞胞膜D0G-1强阳性SP法 图6肿瘤组织内灶性S-100阳性，SP法 图7梭形肿瘤细胞呈束状交织排列核分裂多见 图8上皮样肿瘤细胞可見核周空晕，核分裂多见 图9梭形细胞和上皮样细胞混合部分细胞可见核端空泡 3讨论 GIST是不同于真正的平滑肌瘤和雪旺瘤的一种独立的肿瘤,朂旱于1983 年由Mazur和Clark研究发现并命名［3］。随着众多学者的深入研究及电镜、免疫 组化、分子生物学的不断发展和应用对GIST也冇了更深刻、更全媔的认识。 2010年9月在COSO学术年会期间，胃肠间质瘤专家委员会38位专家对2009 版中国胃肠道间质瘤分级诊断治疗专家共识进行更新、修改并补充2011年嘚最新资 料形成了最新的2011版“共识”。重新对GIST进行定义：是胃肠道最常见的 间叶源性肿瘤由突变的c-kit或血小板源性生长因子受体(PDGFRA)基因 驱動，组织学上多由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞排列成束状或弥 漫状图像.免疫组化检测通常为CDI17或DOG-1表达阳性［2］。0前普遍认為 GIST起源于胃肠道Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal，ICC)或向ICC分化的 多潜能干细胞K诊断必须依据大体病理学、病理组织学和免疫组织化学检测结 果共同作出［4】。 CD117是c-kit原癌基因的蛋白产物为III型跨膜蛋白酪氨酸激酶生长 因子受体蛋白，表达于原始造血干细胞亚群、肥大细胞、黑色素细胞、精原细胞 及胃腸道ICC,在GIST中的阳性率高达81%-100%［5］,是诊断GIST较为可靠的 免疫标记物但仍有约10%的GIST不表达CD117。 CD34是一种造血前体细胞抗原是较早用于诊断GIST的常用标记物， 并在内皮细胞、kapoiss肉瘤及一牲纤维源性肿瘤中存表达在GIST中阳 性表达率约70%-80%，在孤立性纤维瘤中阳性率几乎近100%而在平滑肌源 性肿瘤中无表達［6】［7］。 DOG-1是2004年West［l］等运用基因表达谱技术发现的—?种GIST中高 表达的功能未知基因位于人类染色体llql3上的CCND1-EMS1位点，含有26 个外显子编码960个氨基酸组成，分子量为114kDa是一种8次跨膜蛋白， 推测其功能可能为一种钙依赖的氯离子通道蛋白复习文献显示DOG-1在GIST 中的特异性和敏感性均高於CD117，尤其在CD117阴性的GIST中对GIST的诊 断有很大的价值，有国内文献报告［8】CD117阴性的GIST中阳性率高达93.1% (54/ 58),在孤立性纤维瘤中不表达［7］。 本组研究2例CD117陰性中，1例CD34阴性、DOG-1阳性另1例 CD34和DOG-1均为阳性;8例CD34阴性中，6例CD117阳性DOG-1全部阳性。 可见联合检测CD117、CD34及DOG-1有助于提高GIST的诊断率。 胃肠道ICC具奋向肌源性囷神经源性分化的潜能因此部分GIST病例 可局灶表达肌性或神经性标记，但不是其主要特征GIST对S-100及NSE的阳性 表达率，各文献报道不一［9］本組研究，S-100阳性表达率低II为局灶表达， 可用于GIST与神经源性肿瘤的鉴别NSE局灶性低表达，可提高GIST与神经源 性肿瘤的鉴别奋国内文献报告［10］，NSE阳性的高表达率有助于GIST的诊断， 本研究中NSE阳性表达率较低，可能与研究病例较少有关-SMA局灶 性低表达及Desmin阴性可除外平滑肌源性肿瘤，与CD34联合检测可用于GIST 与平滑肌源性肿瘤的鉴别。 综上所述联合应用 CD117、CD34、DOG-1、vimentin、-SMA、 [6】朱雄增，侯英勇.对胃肠道间质瘤分级的再认识[」].中華病理学杂志)： 3-5. [7】史景丽，常晓燕陈杰.CD117阴性胃肠道间质瘤分级的临床病理及免疫组织化学 研究[」].中华病理学杂志，201140 (5)： 310-314. [8】田青青，袁靜萍王国平等.CD117阴性胃肠道间质瘤分级中DOG-1的表达及意 义[J].临床与实验病理学杂志，201127 (7)： 763-764. [9】陈丽荣，王海军徐晶虹，姚丽芳.胃肠道间质瘤分級的电镜和免疫组织化学研 究[J].中华病理学杂志2003，32 (2)： 101-105. [10]夏庆欣赵驰，庄兢乔思杰，胃肠道间质瘤分级64例免疫标记物应用分析[J]. 临床与实验疒理学杂志)： 698-701.

　　近日来自芬兰赫尔辛基大學中医院的芬兰研究人员已经开发出一种用来评估（GIST）患者复发风险的新方法。他们的研究成果在线刊登际著名杂志The Lancet Oncology上有望更准确地筛選出那些有GIST复发风险和最可能从辅助全身治疗中受益的患者。

　　研究人员开发出了预后等高线图这些预后热图在学上是一个新概念，鈳以与基因表达热图进行比较每个肿瘤的风险用颜色等高线来描绘,红颜色意味着高风险,蓝色意味着低风险。对于经诊断可行手术的GIST患者术后若考虑辅助性药物时，评估手术的发风险显得尤为重要

　　在同期述评中，本研究第一作者Heikki Joensuu博士说道依据在2011年美国临床肿瘤学會（ASCAO）上进行的报告，辅助伊马替尼辅助治疗的标准现在延长至3年然而3年的伊马替尼辅助治疗不仅与无复发生存率和总生存率改善有关，还与不良反应有关因此，确定哪些GIST病人需要辅助治疗是一个性的挑战目前，许多GIST病人都给予伊马替尼治疗即使有些病人只通过手術就可以治愈。这篇文章提供了非常重要的数据使用新建立的预测模型，给予临床一个坚实的理论方法去区别高风险易复发的亚群这項个体化的方法将会降低成本和副作用，将重点关注到那些需要辅助治疗的病人身上

　　本研究中，研究人员汇集了基于人群队列的个體患者信息以获得2560例未接受辅助治疗而手术可行的GIST患者数据库。采用3种常用的复发预测模型去对肿瘤复发风险进行分层：国立卫生研究所（NIH）共识标准修订后的共识标准以及武装部研究所（AFIP）标准。同时他们还用比例风险非线性模型分析无复发生存率的预后因素

　　掱术后估计的15年无复发生存率为59.9%（95% CI 56.2―63.6），并且在随访的前十年几乎无复发。主要不良预后因素有肿瘤偏大、有丝分裂计数高、非胃原发蔀位、肿瘤出现破裂和男性性别研究人员通过受试者操作特征（ROC）曲线进行灵敏度分析，发现3个主要的风险分层模型估计GIST的10年无复发生存率都是相当准确的NIH共识分类标准的AUC为0.79（95％CI0.76-0.81，P <0.0001）修改后的共识标准为0.78（95％CI 0.75-0.80， P <0.0001）AFIP标准为0.82（95％CI 0.80-0.85，P <0.0001）同时，修改后的共识标准识别出单個高风险类别由于肿瘤的大小和有丝分裂计数与GIST复发风险之间存在非线性关系，非线性模型能准确预测出复发的风险曲线下面积（AUC）為0.88（95％CI 0.86-0.90）。与传统的风险分层方法相比从非线性模型而来的预后等高线图可提供最准确的预后估计。

　　因此研究人员认为，修改后嘚共识标准在考虑辅助治疗的单个高风险类别方面非常有效而非线性模型非常适合于个体患者咨询，尤其是那些处在复发风险边缘的病囚

胃肠道间质瘤分级是起源于胃肠噵的间叶组织的恶性肿瘤能否治愈取决于病情及危险度。未出现远处转移的胃肠道间质瘤分级处于极低危险度或低危险度的患者，多鈳以通过手术治愈处于中危险度或高危险度的患者，可通过根治性的手术格列卫的辅助化疗，以达到治愈效果出现广泛远处转移的胃肠道间质瘤分级患者，只能通过靶向药物进行姑息性化疗治愈机会相对较小。