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非小细胞肺癌的四代EGFR-TKI靶向药
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肺癌是发病率和死亡率居首位的癌种，严重威胁着人类的健康与生命。肺癌主要分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中约80%为NSCLC。
一、肺癌的现状肺癌(Lung Cancer)是发病率和死亡率居首位的癌种，严重威胁着人类的健康与生命。肺癌主要分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中约80%为NSCLC。早期的NSCLC主要依靠手术治疗，但多数NSCLC患者初诊时已是中晚期，只能以药物治疗为主；SCLC主要依靠联合化疗或者结合放疗。针对肺癌的治疗一直在探索中前行，随着医学的不断发展，小分子靶向治疗、免疫治疗等新的肺癌治疗模式也越来越普遍。EGFR-TKI靶向作用机制二、非小细胞肺癌的著名靶点EGFR突变非小细胞肺癌的治疗已经进入了“个体化”治疗阶段，效果更好且副作用更小的靶向药物正在逐渐取代传统化疗药物成为一线药物。现在肺癌患者或多或少都会做基因检测，来看看是否有适用的靶向药。而非小细胞肺癌中最常见，且有针对性靶向药物的突变就是“表皮生长因子受体”（EGFR）突变。因此，表皮生长因子受体EGFR抑制剂—EGFR-TKI靶向药的使用，是肺癌治疗的一个最大研究热点。目前约30%~40%的亚洲NSCLC患者在确诊时携带EGFR突变，而且通常肺癌EGFR突变的主流人群是：亚裔，女性，中年，无吸烟史，非小细胞腺癌。当然这不是绝对的，只是说亚裔比其它族裔的比例高，女性比男性比例高，中青年比老年比例高，不吸烟的比吸烟的比例高，非小细胞腺癌比其它肺癌比例高。EGFR在中国肺腺癌人群中的突变率三、第一代EGFR-TKI靶向药易瑞沙、特罗凯、凯美纳等属于第一代的EGFR-TKI靶向药，即表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。当EGFR基因上外显子18、19、20、21中发生突变，特别是外显子19、21发生突变时，会造成肿瘤细胞无限增殖。这种现象过去称为驱动基因活化突变，现在叫做基因敏感突变。特罗凯、易瑞沙、凯美纳这些药就是专门针对这一突变进行治疗。易瑞沙在中国用得多，很大原因是因为它在中国首先上市。目前，易瑞沙在亚洲和欧洲用得多，特罗凯在美国用得多。这两种药的临床副作用也是非常相似，主要是皮疹，腹泻和无食欲，这些副作用的根本原因都是因为药物不仅抑制肺癌中突变的EGFR蛋白，也能抑制正常细胞的EGFR功能。EGFR基因突变位点及药物敏感相关性四、第二代EGFR-TKI靶向药第二代EGFR-TKI靶向药有两种，一种是已经上市的阿法替尼，另一种叫达克替尼。第二代的靶向药也是作用在EGFR基因上的。研究结果发现，EGFR的G719X、L861Q和S768I这些突变位点，他们对阿法替尼反应率较好，但是其他的突变位点对应阿法替尼的反应率不是很理想。另外，阿法替尼对T790M突变和20外显子插入突变的控制效果也不是很好。在临床实际运用过程中，其疗效并没有优于第一代的靶向药，而且相对而言第二代靶向药的副作用更大。更重要的是，第一代靶向药出现耐药后，第二代EGFR-TKI靶向药也不能克服耐药，所以现在第二代的靶向药临床运用并不广泛。EGFR-TKI耐药机制五、第三代EGFR-TKI靶向药第一、二代靶向药物虽然疗效显著，但2/3的患者都会在使用药物1-2年出现抗药性，肿瘤可能开始反弹。每个病人对靶向药产生抗药性的原因不尽相同，但50%~60%的EGFR抑制剂耐药与T790M突变有关。临床研究证明，抗EGFR T790M突变治疗，可使肿瘤细胞“正常化”，在一二线治疗失败后或可提高疗效。因此针对EGFR T790M突变，已被认为是第三代有效的抗癌策略。近年来，抗EGFR T790M药物在肿瘤治疗领域取得了一定进展。AZD9291（奥希替尼）是一种口服的小分子第三代EGFR-TKI，是首个针对EGFR T790M突变的肺癌药物，能靶向非小细胞肺癌的EGFR基因突变（包括18，19，21突变）和EGFR-TKI获得性耐药（T790M），它的问世给更多的肺癌患者带来了好的生存获益。另外，艾维替尼(AC0010)是中国首个第三代EGFR靶向药物，主要治疗现有EGFR抑制剂治疗失败，且具有T790M耐药突变的晚期非小细胞肺癌患者。该药是国内第一个进入临床研究的新一代EGFR抑制剂。艾维替尼的早期临床试验，已显示对EGFR T790M突变具有明显的抗肿瘤活性。但至于最终是否能真正为肺癌患者带来希望，还需要我们拭目以待。六、第四代EGFR-TKI靶向药AZD9291可明显延长生存期一年左右。但是之后又耐药了，这怎么办？2016年8月世界顶尖学术杂志《nature》发表了一篇重磅文章，宣布了一种能够克服AZD9291耐药的新一代靶向药，如果成功上市，应该算第四代靶向药了。该靶向药叫EAI045，可用于一代药物耐药且有T790M突变的病人，或者用于AZD9291耐药且有C797S突变的病人。让我们一起期待，这个药物进一步优化，早日上临床试验，早日惠及患者朋友吧。总之，不管是第几代药，抗癌药物的比较，不仅仅是指病人肿瘤缩小速度和存活时间，同样重要的是生活质量。靶向药物和免疫治疗药物由于副作用较小，相对化疗来说，在提高病人生活质量上有巨大的优势。因此，我们期待有更多的靶向药投入临床应用。
本文来自众说号，仅代表健康界众说自媒体观点。
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温馨提示：仅支持微信支付！肺癌脑转移，先选择靶向治疗，还是先选择放疗？
对于EGFR突变型非小细胞肺癌患者，脑转移是诊断和复发时的第二常见部位。
25%～50% NSCLC（非小细胞肺癌）在整个疾病过程中出现脑转移。
30%～60% EGFR突变、40%～70% ALK阳性患者发生脑转移。
以下是常见EGFR、ALK靶向药治疗非小细胞肺癌脑转移的疗效：
EGFR-TKIs：
吉非替尼：单药治疗EGFR基因敏感突变的肺腺癌伴脑转移患者的ORR为87.8%，中位颅内PFS为14.5个月，中位OS为21.9个月。
厄洛替尼：二线治疗无症状的NSCLC脑转移的中位颅内PFS为10.13个月，中位OS为18.9个月。
埃克替尼：BRAIN研究（CTONG1201）结果显示，埃克替尼与WBRT±化疗相比，中位颅内PFS分别为4.8个月和10.0个月；6个月颅内PFS率分别为48.0%和72.0%，颅内ORR分别为40.9%和67.1% 。
奥希替尼（ AZD9291）：对于一线EGFR-TKI治疗后进展并伴有EGFR T790M突变的NSCLC脑转移患者。
奥希替尼治疗与培美曲塞联合铂类化疗的PFS分别为8.5个月和4.2个月。
2017ASCO大会上公布了AURA3研究中奥希替尼（AZD9291）治疗伴有脑转移的T790M阳性NSCLC患者的临床数据。
奥希替尼在脑转移非小细胞肺癌肺癌患者中的生存期为（PFS）11.7 个月；总体客观有效率为70%。
阿法替尼：根据在LUX-Lung3试验345人中，46个存在的脑转移并且共同（Del19和L858R）EGFR突变。与化疗相比，阿法替尼可显着改善脑转移患者的中位无进展生存期（8.2 vs 5.4个月），总体客观有效率（73％vs. 25 ％）。
达克替尼（Dacomitinib，299804）：2017 CSCO上的一项研究未纳入脑转移患者，所以达可替尼入脑能力还有待进一步研究。但是据病友经验，达克替尼入脑能力比较好。
AZD3759：一线使用可以达到65%的ORR（客观缓解率），90%的疾病控制率。
在2017ASCO上报道了这一药物的疗效，颅内客观有效率为63%，颅外客观有效率为50%，整体客观有效率为60%。
二代ALK抑制剂色瑞替尼和阿雷替尼脑通透性增加，有效率高于克唑替尼。
克唑替尼：一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌脑转移的患者，总体客观有效率77%，中位无进展生存期9个月，1年无进展率81%。
艾乐替尼：II期临床研究结果显示，艾乐替尼对于接受过克唑替尼治疗的ALK融合基因阳性的晚期NSCLC脑转移的患者，客观缓解率为为83%，效果非常好。
色瑞替尼：根据III期研究ASCEND-4研究，色瑞替尼治疗克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌脑转移患者，伴有脑转移的患者，其颅内完全缓解率（OIRR）为57%，中位无进展生存期达到了16.6个月。
体内、外研究都显示EGFR-TKI、ALK抑制剂可以透过血脑屏障，为其应用于脑转移患者提供了依据。
就那EGFR突变来举例。
那么临床实践中应该如何为EGFR突变型NSCLC脑转移患者制定治疗方案？
先放疗还是先使用EGFR-TKI？
在非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疾病过程中，40％会出现脑转移，而表皮生长因子受体（EGFR）突变患者这一比例更高。
脑转移传统治疗方式包括立体定向放射外科治疗（SRS）、全脑放疗(WBRT)或两者相结合。
许多II期研究评估了脑转移患者EGFR-TKI序贯SRS或WBRT对比SRS或WBRT序贯EGFR-TKI的疗效。
究竟何种治疗策略是EGFR突变型NSCLC脑转移患者的最佳治疗方式？
回顾性分析一项6个研究中心，未接受过EGFR-TKI治疗的EGFR突变型NSCLC脑转移患者。
共纳入351例患者，A组131例（37%），B组120例（34%），C组100例（29%）。
A组：接受EGFR-TKI序贯SRS或WBRT。
B组：WBRT序贯EGFR-TKI治疗。
C组：SRS序贯EGFR-TKI治疗。
A组患者较其他两组存在症状性脑转移的比例低（A组12%vsB组51%及C组49%; P &0.001）。
脑转移灶≤1cm的比例更高（A组66%vsB组35%及C组44%; P &0.001）。
B组患者预后不良因素更明显(B组75% vsA组59%及C组52%; P =0 .001)，脑转移灶&10个的比例更多(B组37% vs.A组15%及C组7%; P&0.001)。
A组和B组患者在确诊时为IV期的比例更高(A组91%及B组92% vs. C组80%; P = 0.014)。
对于全部研究队列，脑转移后总生存期为30个月。
A组25个月，B组 30 个月，C组46 个月，三组具有统计学差异（P &0.001）。
三组两年生存率分别为51%, 62%,78% 。
多因素分析显示先SRS治疗是OS提高的独立相关因素；先WBRT也是总生存期提高的独立相关因素。
三组颅内病灶进展的时间分别为17个月、24个月、23个月，具有统计学差异（P=0.025）。
应用竞争风险回归模型，先SRS和WBRT治疗具有降低颅内进展的趋势，但没有达到统计学差异（P=0.640）。
先SRS较接受WBRT或EGFR-TKI治疗具有更长的总生存期（SRS 64个月；WBRT 52个月；EGFR-TKI 32个月）。
A组的131例患者中68例出现颅内进展并接受了放疗（29例SRS，29例WBRT，10例SRS＋WBRT）。
B组120例患者中有29例（24%）后序接受了SRS。
C组100例患者中有25例（25%）后续再次进行SRS、11（11%）例接受后续WBRT、8例（9%）接受了后续SRS＋WBRT。
如果先EGFR-TKI治疗，而延后放疗对于EGFR突变型NSCLC脑转移患者不利，立体定向放疗之后接着EGFR-TKI可以使这类患者延长生存并避免WBRT造成的潜在认知功能障碍等不良反应。
也就是说，先放疗再靶向治疗的生存率更高。
该研究对于EGFR-TKI先应用于EGFR突变型NSCLC脑转移患者得出了不利的结论，更推荐先使用SRS序贯EGFR-TKI的治疗策略
虽然结果显示了三组OS具有统计学差异（SRS 46月、WBRT30月、EGFR-TKI 25月），但这不足以改变目前临床实践。因此这个试验结果仅供参考。
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今日搜狐热点影像组学应用于四期EGFR突变型非小细胞肺癌的靶向治疗疗效评估-贤集网资讯
影像组学应用于四期EGFR突变型非小细胞肺癌的靶向治疗疗效评估
发布时间： 17:58:50&&&&来源：
近期，中国科学院自动化研究所分子影像院重点实验室与上海肺科医院放射科、广东省人民医院放射科、华西医院呼吸内科、中国医学科学院肿瘤医院PET-CT中心合作，将影像组学应用于四期EGFR突变型非小细胞肺癌的靶向治疗疗效评估中，取得了阶段性的临床科研成果。相关研究成果发表在临床肿瘤领域期刊Clinical Cancer Research上。
美国国家综合癌症网络NCCN最新治疗指南称，使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行靶向治疗是对具有EGFR突变阳性的四期非小细胞肺癌的首选治疗方式。但经一线EGFR-TKI治疗后，约一半患者在10个月左右会出现耐药，原因在于患者产生了EGFR T790M等耐药基因突变。目前临床上仍然缺乏有效的TKI靶向治疗疗效预测的方法和手段，提前区分出容易耐药的患者对于治疗方案的选择有重要的临床价值。
&图1.该研究所提出的影像学预后标签在训练集以及独立验证集上的分类性能（左）、预后性能（中）和预测准确度（右）。
中科院分子影像重点实验室长期致力于影像组学大数据分析的临床应用研究。在该研究中，实验室配合上述医院团队对314例接受TKI治疗的四期EGFR突变型非小细胞肺癌患者的治疗前CT影像进行深度解析，构造影像组学预后标签对该类患者进行预后预测。
&图2.TKI慢进展组和TKI快进展组与化疗组的生命预后曲线
结果显示，构建的影像组学模型可以将患者分为慢进展组（TKI靶向治疗患者病情恶化缓慢，预后良好）和快进展组（TKI靶向治疗患者病情恶化迅速，预后差）。根据两组患者的实际生存统计分析显示，模型区分出的快进展组相比慢进展组，其无进展生存期获益减少50%（4.5月vs.10.7月），表明团队构建的影像组学模型可以有效预测患者TKI靶向治疗的预后。同时，与56例接受普通化疗的四期EGFR突变型非小细胞肺癌患者的无进展生存期相比（5.6月），TKI慢进展组优于化疗组，而TKI快进展组则与化疗组并无显着差异。
研究表明，该实验室构建的影像组学模型对于辅助四期EGFR突变型非小细胞肺癌患者的临床决策有指导价值，可在治疗前对患者的预后风险进行准确分级，为制定更加合理的临床治疗方案提供新的依据。非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国专家共识_图文_百度文库
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&&&晚期非小细胞肺癌中EGFR基因突变及靶向药物治疗临床分析
晚期非小细胞肺癌中EGFR基因突变及靶向药物治疗临床分析
EGFR Gene Mutation and Targeted Therapy of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer
目的：探讨晚期非小细胞肺癌中EGFR基因突变及靶向药物治疗的临床疗效分析；方法对34例病例采用xTAG液相芯片技术进行基因检测，其中EGFR基因突变11例，其中EGFR E19基因突变6例，EGFR E21基因突变3例，EGFR E20/2基因突变2例，未检测到突变15例，对EGFRE19/21基因突变的9例患者采用吉非替尼250mg/天，口服，持续口服至进展；结果3例完全缓解，2例部分缓解，1例疾病进展，3例疾病稳定；结论EGFR基因突变患者应用靶向药物治疗可明显改善生活质量、提高疾病控制率与生存率。
摘要： 目的：探讨晚期非小细胞肺癌中EGFR基因突变及靶向药物治疗的临床疗效分析；方法对34例病例采用xTAG液相芯片技术进行基因检测，其中EGFR基因突变11例，其中EGFR E19基因突变6例，EGFR E21基因突变3例，EGFR E20/2基因突变2例，未检测到突变15例，对EGFRE19/21基因突变的9例患者采用吉非替尼250mg/天，口服，持续口服至进...&&
Abstract：
Objective To investigate the clinical efficacy of targeted therapy and EGFR gene mutation in non-small cell lung cancer. Methods Gene detection by xTAG liquid chip technology was conducted in 34 cases. Among 11 cases of EGFR gene mutation, there were 6 E19 mutation, 3 E21 mutation, and 2 E20/2 mutation. Nine cases with E19/21 mutation were treated with gefitinib 250mg/day orally. Results Three cases were completely remitted, 2 cases partial remitted, 1 with disease progression, and 3 cases stabilized. Conclusion Targeted therapy can significantly improve the quality of life and survival rate of patients with EGFR gene mutation.
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