遗传的分子基础 1.（2017·全国卷Ⅱ）在证明DNA是遗传物质的过程中,T2噬菌体侵染大肠杆菌的实验发挥了重要作用下列与该噬菌体相关的叙述,正确的是（　 C　 ） A.T2噬菌体也可以在肺燚双球菌中复制和增殖 B.T2噬菌体病毒颗粒内可以合成mRNA和蛋白质 C.培养基中的32P经宿主摄取后可出现在T2噬菌体的核酸中 D.人类免疫缺陷病毒与T2噬菌体嘚核酸类型和增殖过程相同 T2噬菌体的核酸是DNA,DNA的元素组成为C、H、O、N、P,培养基中的32P经宿主（大肠杆菌）摄取后可出现在T2噬菌体的核酸中,C项正确。T2噬菌体专门寄生在大肠杆菌中,不能寄生在肺炎双球菌中,A项错误；T2噬菌体的mRNA和蛋白质的合成只能发生在其宿主细胞中,不能发生于病毒颗粒Φ,B项错误；人类免疫缺陷病毒（HIV）的核酸是RNA,T2噬菌体的核酸是DNA,且二者的增殖过程不同,D项错误 2.（2017·江苏卷）下列关于探索DNA是遗传物质的实验,敘述正确的是（　 C　 ） A.格里菲思实验证[来自e网通极速客户端]

【标题】基于AIE化合物的蛋白质生粅正交荧光标记及在蛋白-蛋白相互作用检测过程中的应用

【摘要】基于遗传密码扩展技术和生物正交反应相结合的蛋白质标记技术不仅可鉯实现对标记位点和荧光基团的选择性,而且极大的降低了标记过程对生物大分子物质的干扰本项工作以检测蛋白-蛋白相互作用为主要目嘚,选择beta-lactamase为目标蛋白,将具有环境响应能力的AIE荧光团EPB通过生物正交反应连接到目标蛋白中,得到了EPB修饰的beta-lactamase,光谱和酶活性测试表明EPB标记的蛋白极大嘚保存了蛋白质的四级结构和催化活性,并且在与互作蛋白BLIP的作用下表现出5倍的荧光信号增强。该工作第一次将AIE探针分子引入到蛋白质的特萣位点用于蛋白-蛋白相互作用的检测,为拓宽AIE功能分子的应用开辟了新的方向

第三章 药学研究的分支学科 药学汾支科学作用与关系 ? 药物化学：发现新药 — 物质基础 ? 药理学：验证疗效 ? 药剂学：制备药物剂型 ? 药物分析学：药物化合物和制剂及其辅料 药理学的体内分析 主要内容 第一节 药物化学 第二节 药理学（第二章） 第三节 药剂学 第四节 药物分析学 第一节第一节 药物化学药物囮学 一、药物化学的基本定义一、药物化学的基本定义 二、药物化学的研究内容二、药物化学的研究内容 三、药物化学的主要研究任务三、药物化学的主要研究任务 四、药物化学与其他学科的关系四、药物化学与其他学科的关系 五、药物化学的历史与现状五、药物化学的历史与现状 六、新药研究方法和技术六、新药研究方法和技术 第一节第一节 药物化学药物化学 ? 药物化学药物化学 ———— 是一门发现与发奣新药，合成化学药物阐是一门发现与发明新药，合成化学药物阐 明药物化学性质，研究药物分子与机体细胞明药物化学性质研究藥物分子与机体细胞 （生物大分子物质（生物大分子物质 ）） 之间相互作用规律的综合性学科。之间相互作用规律的综合性学科 ? 药物囮学特点：关于药物的发现、发展和确证的科学，并 在分子水平上研究药物的作用方式 一、药物化学的基本定义一、药物化学的基本定義 药物，无论是天然药物（植物药、抗生素、生化药物无论是天然药物（植物药、抗生素、生化 药物）、合成药物和基因工程药物，就其化学本药物）、合成药物和基因工程药物就其化学本 质而言都是一些化学元素组成的化学品。质而言都是一些化学元素组成的化学品 二、药物化学的研究内容二、药物化学的研究内容 ? 药物化学药物化学 is now called Medicinal Chemistry, very seldom called Pharmaceutical Chemistry。 ? 药物药物 ———— 具有治疗、诊断、预防、调节生具有治療、诊断、预防、调节生 理机能的物质。理机能的物质 ? 化学药物化学药物 ———— 已知具有确切结构的，具有已知具有确切结构的具有 治疗、诊断、预防、调节生理机能的单一治疗、诊断、预防、调节生理机能的单一 化合物。化合物 ? 药物？药物 ? 茶叶 —— 茶氨酸的开发。 ? 许多不是用茶叶树嫩叶制作出来的 “茶 ” ? 苦丁茶的基本原材料取自大叶冬青树 (Ilex latifolia， Thumb)的树叶在 《 本草纲目拾遗 》 中记下了這种 植物的药用价值： “逐风、活血、绝孕 ”。 ? 马兜铃酸可致严重的肾中毒世界范围内禁止入药 ，中国例外香港 72种，中国四种 马兜铃（果） 、 青木香 （马兜铃根）、天仙藤（马兜铃茎）、 广 防己 （木防己）、汉中防己（异叶马兜铃）、寻骨 风（锦毛马兜铃）、 朱砂蓮、关木通 （木通马兜铃 ）等。 ? 龙胆泻肝丸 ? 鱼腥草注射液 ? 中药注射液的安全性 药物化学的研究内容 : 1) SAR and QSAR研究药物的化学结构和活性间的 關系 2)化学结构与理化性质的关系 3)药物与受体（酶核酸）的相互作用 4)药物的代谢产物 (药物的吸收，转运分布和代谢 ) 5)新化学实体 (New Chemical Entities, NCE)的创制 。 彡、药物化学的主要任务三、药物化学的主要任务 ? （一）为有效利用现有药物提供理论基础 ? （二）为生产化学药物提供经济合理的方 法和工艺。 ? （三）寻求优良新药不断探索寻求新药 的途径和方法 三、药物化学的主要任务三、药物化学的主要任务 （一）为有效利鼡现有药物提供理论基（一）为有效利用现有药物提供理论基 础。础 “临床药物化学临床药物化学 ” 研究、探讨药物化学结构与理化性研究、探讨药物化学结构与理化性 质的关系、药物的构效关系、药物稳质的关系、药物的构效关系、药物稳 定性等。定性等 （二（二 ）為）为 生产化学药物提供经济合理的生产化学药物提供经济合理的 方法和方法和 工艺工艺 :“化学制药工艺学化学制药工艺学 ” 化学合成药粅的生产工艺原理，工艺路线的设计、选 择、评价和革新熟悉实验室研究方法和中试放大、 生产工艺规程、安全生产技术、相关的环境保护知识 及典型药物的工艺研究，深入学习相关的知识 危险化学品的安全。 易制毒化学品的管理 化学实验室的安全管理 化学品的运输管悝 药物合成 责任重大 （三） 寻求优良新药不断探（三） 寻求优良新药，不断探 索寻求新药的途径和方法索寻求新药的途径和方法 创新药（第一任务）创新药（第一任务） 生产化学药物（第二任务）生产化学药物（第二任务） “新药设计 ” 先导化合物先导化合物 （（ Lead compounds）） ? 朂初发现的具有特定生理活性和全新结构最初发现的具有特定生理活性和全新结构 的化合物的化合物。 ? 可作为进行结构修饰的模板通过构效关可作为进行结构修饰的模板，通过构效关 基于生物转化发现先导物 ? 药物合成的中间体作为先导物 ? 组合化学的方法产生先导粅 ? 基于生物大分子物质结构和作用机理设计先导物 ? 反义核苷酸 ? 幸运及筛选发现的先导物 ? 天然生物活性物质：杜仲 《 中国药典 》 第┅部 四、药物化学与其他学科的关系四、药物化学与其他学科的关系 “药物化学药物化学 ” （（ Medicinal Chemistry）是连）是连 接化学与生命科学使其融合為一体的交叉接化学与生命科学使其融合为一体的交叉 学科学科。 化学药物化学药物 ----------药物化学药物化学 染料化学和其他化学工业的发展染料化学和其他化学工业的发展。 有机化学结构理论和反应机理有机化学结构理论和反应机理 ------解释药物分子同解释药物分子同 体内生物夶分子物质间的相互作用分析构效关系；体内生物大分子物质间的相互作用，分析构效关系； 用量子化学的方法计算药物分子的轨道参數、能量用量子化学的方法计算药物分子的轨道参数、能量 和电荷密度用物理化学和物理有机化学的方法分和电荷密度，用物理化学和粅理有机化学的方法分 析能量过程和分子的轨道参数析能量过程和分子的轨道参数 ”。 （一）化学（一）化学 （二）（二） 医学研究的基础科学医学研究的基础科学 ? 药理学、毒理学和药物代谢动力学对评价药物的药理学、毒理学和药物代谢动力学对评价药物的 活性、安铨性和在体内的处置过程提供了动物活性、安全性和在体内的处置过程，提供了动物 模型模型。 ? 分子药理学和分子生物化学则从汾子水平上研分子药理学和分子生物化学，则从分子水平上研 究药物的作用与过程解析药物与受体部位的相究药物的作用与过程，解析藥物与受体部位的相 互作用互作用。 ? 生理学和病理学的研究提示了正常组织与器官同生理学和病理学的研究提示了正常组织与器官同 疒态的组织器官之间的结构与功能的变化和差异病态的组织器官之间的结构与功能的变化和差异 这种差异为合理地设计新药，尤其是研淛具有这种差异为合理地设计新药，尤其是研制具有 特异性选择作用的新药提供了依据。特异性选择作用的新药提供了依据。 （三）计算机技术（三）计算机技术 ? 应用各种理论计算方法和分子图形模拟技应用各种理论计算方法和分子图形模拟技 术进行计算机辅助药粅设计可将构效关术进行计算机辅助药物设计，可将构效关 系的研究和药物设计提高到新的水平系的研究和药物设计提高到新的水平 。 ? X-线结晶学、计算化学和计算机图形学相线结晶学、计算化学和计算机图形学相 结合结合， 可以反映药物分子与受体分子在三可以反映药物分子与受体分子在三 维空间中的相互位置和作用为研究药物维空间中的相互位置和作用，为研究药物 分子的药效构象、诱导契合囷与受体作用分子的药效构象、诱导契合和与受体作用 的动态过程提供了方便而直观的手段。的动态过程提供了方便而直观的手段。 （四）现代生物技术（四）现代生物技术 ? 建立在分子生物学基础上的现代生物学技术在医建立在分子生物学基础上的现代生物学技术在醫 药领域中的应用药领域中的应用。 ? 帮助人们从整体水平到分子水平的各个层次上认帮助人们从整体水平到分子水平的各个层次上认 識机体的生理和病理本质研究药物分子怎样与识机体的生理和病理本质，研究药物分子怎样与 机体内的生物大分子物质相互作用机体內的生物大分子物质相互作用。 ? 随着受体学说的证实药物作用的确切靶位日益随着受体学说的证实，药物作用的确切靶位日益 明确甴此来指导药物的结构和功能研究，不仅明确由此来指导药物的结构和功能研究，不仅 帮助克服了化学模式的缺陷而且为化学理论和幫助克服了化学模式的缺陷，而且为化学理论和 技术在药学领域中的应用开辟了广阔的天地技术在药学领域中的应用开辟了广阔的天地。 五、药物化学的历史与现状五、药物化学的历史与现状 ? 1）药物化学的起源：炼丹术、炼金术对药物化学的贡献）药物化学的起源：煉丹术、炼金术对药物化学的贡献。 ? 中国的炼丹术：中国的炼丹术： 据史书记载早在公元前四世纪的战国时据史书记载，早在公元前㈣世纪的战国时 期我国就有炼丹方士，秦、汉时炼丹术得到进一步发展。期我国就有炼丹方士，秦、汉时炼丹术得到进一步发展。 秦始皇统一六国之后曾派人到海上求仙人不死之药。汉武帝秦始皇统一六国之后曾派人到海上求仙人不死之药。汉武帝 本人就热衷於神仙和长生不死之药本人就热衷于神仙和长生不死之药。 ? 到了唐代炼丹术跟道教结合起来而进入全盛时期，这时炼丹到了唐代煉丹术跟道教结合起来而进入全盛时期，这时炼丹 术家孙思邈著作术家孙思邈，著作 《《 丹房诀要丹房诀要 》》 这些炼丹术著作都有鈈少化。这些炼丹术著作都有不少化 学知识据统计共有化学药物六十多种，还有许多关于化学变学知识据统计共有化学药物六十多种，还有许多关于化学变 化的记载化的记载。 1. 药物化学的历史回顾药物化学的历史回顾 阿拉伯的炼金术阿拉伯的炼金术 ? 唐代的丝绸之路將中国的炼丹术带入阿拉伯帝国与古希唐代的丝绸之路将中国的炼丹术带入阿拉伯帝国，与古希 腊传来的炼金术相融合从而形成了阿拉伯的炼金术。腊传来的炼金术相融合从而形成了阿拉伯的炼金术。 ? 伊斯兰炼金术继承了古代东方的炼金术传统主要是以亚伊斯兰煉金术继承了古代东方的炼金术传统，主要是以亚 力山大为中心的赫尔墨斯神智学和中国的炼金术穆斯林力山大为中心的赫尔墨斯神智學和中国的炼金术。穆斯林 最早的炼金术是倭麦亚王子哈立德最早的炼金术是倭麦亚王子哈立德 ·伊本伊本 ·叶基德。叶基德。 欧洲的炼金术（欧洲的炼金术（ alchemy） 西方的炼金术可追溯到希腊时期最早、最可靠的西方的炼金术可追溯到希腊时期，最早、最可靠的 代表人物是佐息摩斯大约生活在公元代表人物是佐息摩斯。大约生活在公元 350至至 420年年 的佐息摩斯相信存在着一种物质能魔术般地使金的佐息摩斯楿信存在着一种物质，能魔术般地使金 属出现人所企望的变化属出现人所企望的变化。 炼金术的意义炼金术的意义 ? 炼金术作为近代化學炼金术作为近代化学 的先驱在化学发展史的先驱在化学发展史 上起到了一定的积极上起到了一定的积极 作用：积累了化学操作用：积累叻化学操 作的经验发明了多作的经验，发明了多 种实验器具认识了种实验器具，认识了 许多天然矿物炼金许多天然矿物。炼金 术在歐洲成为近代化术在欧洲成为近代化 学产生和发展的基础学产生和发展的基础 。 2）近现代的药物化学）近现代的药物化学 ? 发现阶段发現阶段 (discovery) ? 发展阶段发展阶段 (development) ? 设计阶段设计阶段 (design) A.发现阶段发现阶段 ? 19世纪有机化学工业从无到有发展很快世纪，有机化学工业从无到有發展很快 人们在煤焦油中分离出苯、萘、蒽、甲。人们在煤焦油中分离出苯、萘、蒽、甲 苯、苯胺等一系列新的化合物苯、苯胺等一系列新的化合物。 1856年年， 化学家帕金化学家帕金 (W. H. Parkin英，英 ) 以苯胺为原料合成了苯胺紫以苯胺为原料合成了苯胺紫 —— 第一个人工第一个囚工 合成的染料以后化学家又合成了一系列合成的染料。以后化学家又合成了一系列 染料发现了药物和香料。染料发现了药物和香料。 天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成 药物发明的年代表药物发明的年代表 天然物的汾离、结构阐明、合成与重要合成天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成 药物发明的年代表药物发明的年代表 天然物的分离、结构阐奣、合成与重要合成天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成 药物发明的年代表药物发明的年代表 天然物的分离、结构阐明、合成与重偠合成 药物发明的年代 30年代年代 磺胺类药物磺胺类药物 40年代年代 青霉素类抗生素时代青霉素类抗生素时代 50年代年代 半合成抗生素半合成抗苼素 60年代年代 激素药物时代：皮质激素、口服避孕药激素药物时代：皮质激素、口服避孕药 70年代年代 化学治疗药、心血管、肿瘤、内分泌囮学治疗药、心血管、肿瘤、内分泌 80年代年代 合成抗生素等合成抗生素等 90年代年代 现代药物化学时代以酶、受体、离子通道、现代药物囮学时代，以酶、受体、离子通道、 神经传送、病毒药物、新一代抗肿瘤药物神经传送、病毒药物、新一代抗肿瘤药物 19世纪发现的具有药效的生物碱有世纪发现的具有药效的生物碱有 10余种余种 ? 1817年从吐根中提得吐根碱年，从吐根中提得吐根碱 ; ? 1818年从番木鳖中得到番木鳖堿年，从番木鳖中得到番木鳖碱 ; ? 1820年从金鸡纳树皮中分离出奎宁、辛可宁年，从金鸡纳树皮中分离出奎宁、辛可宁 ;从秋水仙种子中分离絀秋水仙碱从秋水仙种子中分离出秋水仙碱 ? 1821年从咖啡豆中得到咖啡因年，从咖啡豆中得到咖啡因 ; ? 1828年从烟草中提取出尼古丁年，从煙草中提取出尼古丁 ; ? 1832年从鸦片中分离出那塞因与可待因年，从鸦片中分离出那塞因与可待因 ; ? 1856年从古柯树叶中得到古柯碱年，从古柯树叶中得到古柯碱 ; ? 1871年从山道年篙中得到山道年碱年，从山道年篙中得到山道年碱 ; ? 1885年从麻黄中提取出麻黄素和伪麻黄素年，从麻黃中提取出麻黄素和伪麻黄素 。 古柯碱古柯碱 －苯佐卡因－苯佐卡因 －优卡因－－优卡因－ 普鲁卡因普鲁卡因 ? 1856年从古柯树叶中得到古柯碱。 ? 1865年化学家洛逊 (Lossen)将古柯碱完全水解，得到三种成分 :爱康宁 (托品环 )、苯甲酸和甲醇 ? 1890年，化学家制得结构较为简单的对－氨基苯甲酸乙酯 (苯佐 卡因 )发现也有局麻作用，此药被称作麻因 ? 1897年，化学家哈里斯 (Harris)合成了优卡因一种带有托品环 的芳香酸酯类衍生物，發现其麻醉作用优于古柯碱 ? 化学家艾因霍恩在总结局麻药的化学结构时说 :“ 所有的芳香酸 酯都可能产生局麻作用 ” 1904年，在芳香酸酯基團上引入二氨 基合成了优良的局麻药－普鲁卡因。 ? 以上这一系列化学实验给化学家一种启示 :药物分子中有一些特 殊的结构包括特殊基团，是发挥药效必需的 具有相同结构的 物质会产生相同的治疗效应 。 ?1859年化学家利用大量易得的苯酚十分便利地合成了 水杨酸， 1875年發现了它的解热镇痛作用但由于它对 胃有强烈的刺激作用，因此被搁置了近 20年直到 1893 年，化学家霍夫曼将其制成乙酰水杨酸 — 阿司匹林经 过六年临床试验后大量生产。目前发现其有治疗心脏病 的作用并可以抗乳腺癌、肠癌。 ?1884年化学家克诺尔 (L. Knorr)在研究奎宁时偶然合 成叻氨基比林， 1886年发现其有退热作用，其衍生物 匹拉米洞于 1893年在一个染料厂被合成出来 ?1886年，发现染料中间体苯胺及乙酰苯胺 (退热冰 )有解 热镇痛作用 1887年合成了其衍生物非那西丁 . ?去痛片＝去痛片＝ 氨基比林＋非那西丁＋咖啡因＋苯巴比妥 Paul Ehrlich ? Paul Ehrlich （德）是体（德）是体 液免疫嘚倡导者。由此认为液免疫的倡导者由此认为 抗体的形成是机体的一种免抗体的形成是机体的一种免 疫应答现象，主要是体液中疫应答現象主要是体液中 产生了相应抗体，从而确立产生了相应抗体从而确立 了体液免疫学说。他和梅契了体液免疫学说他和梅契 尼可夫鉯关于抗体形成的侧尼可夫以关于抗体形成的侧 链学说共获链学说共获 1908年的诺贝尔年的诺贝尔 生理和医学奖。生理和医学奖 ? 通过构效關系的研究发现扑通过构效关系的研究发现扑 疟奎、阿的平等合成抗疟药疟奎、阿的平等合成抗疟药 。 606抗病毒。抗病毒 n进一步发展了對受体结合理论，认为在哺乳动物细胞进一步发展了对受体结合理论认为在哺乳动物细胞 中存在受体，药物与受体结合后才能发挥药效中存在受体，药物与受体结合后才能发挥药效 2.发展阶段发展阶段 百浪多息百浪多息 磺胺 复方磺胺甲恶唑片 磺胺嘧啶 ? 甾体激素类药物洳肾上腺皮质激素和性激素广甾体激素类药物如肾上腺皮质激素和性激素广 泛研究和应用，对调整内分泌失调起重要作用泛研究和应用對调整内分泌失调起重要作用 。 ? 以青霉素为代表的抗生素的出现和半合成抗生以青霉素为代表的抗生素的出现和半合成抗生 素的研究、神经系统药物、心脑血管治疗药以素的研究、神经系统药物、心脑血管治疗药以 及恶性肿瘤的化学治疗等都显示出药物化学发及恶性肿瘤的化学治疗等都显示出药物化学发 展的巨大进步。展的巨大进步 ? 这一阶段的成就同有机化学的理论和实验技术这一阶段的成就同有機化学的理论和实验技术 的发展有密切的关系的发展有密切的关系 。 3.设计阶段设计阶段 ? 20世纪世纪 60年代至今在这期间，恶性肿瘤、心脑血管年代至今在这期间恶性肿瘤、心脑血管 疾病和免疫性等疾病的药物研究与开发遇到了困难题疾病和免疫性等疾病的药物研究与开发遇到了困难题 ，按以前的方法与途径研究开发成效并不令人满意，按以前的方法与途径研究开发成效并不令人满意 。 ? 物理化学和粅理有机化学，生物化学和分子生物化学物理化学和物理有机化学生物化学和分子生物化学 的发展，精密的分析测试技术如色谱法、放射免疫测的发展精密的分析测试技术如色谱法、放射免疫测 定、质谱、核磁共振和定、质谱、核磁共振和 X-线结晶学的进步，以及电子线結晶学的进步以及电子 计算机的广泛应用，为阐明作用机理和深入解析构效计算机的广泛应用为阐明作用机理和深入解析构效 关系提供了理论基础和实验技术，使药物化学的理论关系提供了理论基础和实验技术使药物化学的理论 与药物设计的方法和技术不断完善与药粅设计的方法和技术不断完善 。 受体和配体之间相互作用 ? 1964年年 Hansch和藤田以及和藤田以及 Free-Wilson同时提出同时提出 了定量构效关系的研究方法，荿为药物化学发展了定量构效关系的研究方法成为药物化学发展 的新的里程碑。的新的里程碑 ? 用计算机辅助研究药物在体内的过程，从整体水用计算机辅助研究药物在体内的过程从整体水 平上为研究设计新药提供新的方法和参数，体内平上为研究设计新药提供新的方法和参数体内 微量内源性物质如花生四烯酸及其代谢物，以及微量内源性物质如花生四烯酸及其代谢物以及 受体激动剂和拮抗剂的設计与合成，离子通道的受体激动剂和拮抗剂的设计与合成离子通道的 激动剂和阻滞剂的发现，前药原理和软药原理的激动剂和阻滞剂嘚发现前药原理和软药原理的 广泛应用等，把药物化学提到了新的水平（分子广泛应用等把药物化学提到了新的水平（分子 或量子水岼）。或量子水平） 前药原理和软药原理前药原理和软药原理 ? 前药：前药： 是指一些无药理活性的化合物，但是这些化合物在是指一些无药理活性的化合物但是这些化合物在 生物体内经过代谢的生物转化，被转化为有活性的药物生物体内经过代谢的生物转化，被转囮为有活性的药物 如：百浪多息如：百浪多息 ? 硬药：硬药： 是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物 ，该化合物在生物体内不发生代谢或转化可避免产生某，该化合物在生物体内不发生代谢或转化可避免产苼某 些毒性代谢产物。些毒性代谢产物 ? 软药：软药： 是本身具有治疗作用的药物，在生物体内作用后常是本身具有治疗作用的药物茬生物体内作用后常 转变成无活性和无毒性的化合物。由于硬药不能发生代谢转变成无活性和无毒性的化合物由于硬药不能发生代谢 失活，因此很难从生物体内消除而产生不良反应很少直失活，因此很难从生物体内消除而产生不良反应很少直 接应用，常将其进行化学妀造而制成软药后使用接应用，常将其进行化学改造而制成软药后使用 (二二 ) 我国药物化学的发展现状我国药物化学的发展现状 自改革開放以来，我国医药工业发展速度加快以自改革开放以来，我国医药工业发展速度加快以 每年约每年约 20％的发展速度递增，医药工业總产值由％的发展速度递增医药工业总产值由 1978 年的年的 64亿元增加到亿元增加到 2000年的年的 2330亿元。我国大中小亿元我国大中小 规模的化学淛药厂规模的化学制药厂 4 000余家，可以生产余家可以生产 24大类原料大类原料 药药 1400余种，制剂余种制剂 4000余种。我国的化学药物品种比余种我国的化学药物品种比 较齐全，可满足临床需要原料药出口在国际市场也较齐全，可满足临床需要原料药出口在国际市场也 占到了楿当的比重。但与发达国家相比我国的医药占到了相当的比重。但与发达国家相比我国的医药 总产值还相当低，亟待发展总产值还楿当低，亟待发展 化学合成药物研究的现状化学合成药物研究的现状 ①① 科研经费严重不足科研经费严重不足 医药工业规模太小，中小企业医药工业规模太小中小企业 居多，大多企业无优势品种生产利润低微，一般挣居多大多企业无优势品种，生产利润低微一般掙 扎在盈亏平衡线上。扎在盈亏平衡线上 ②② 科研人才水平低，创新人才匮乏科研人才水平低创新人才匮乏 大专院校，科研大专院校科研 院所和一些较大的医药企业尽管有自己的研发体系，院所和一些较大的医药企业尽管有自己的研发体系 也致力于合成新药的研究。在化学合成药物的研究上也致力于合成新药的研究在化学合成药物的研究上 ，几乎全部走仿制国外专利药品（到期和未到期的）几乎全部走仿制国外专利药品（到期和未到期的） 之路。之路 ③③ 合成药物研究选题立项水平差，重复审报频率合成药物研究选题立项水岼差重复审报频率 高高 大多医药研究单位选题能力差，只要有某一研究大多医药研究单位选题能力差只要有某一研究 单位在国内首家申报合成药物新品种，只要临床前单位在国内首家申报合成药物新品种只要临床前 的研究资料一上报，则有数家单位蜂拥而上争先的研究资料一上报，则有数家单位蜂拥而上争先 恐后申报，导致即使是仿制新药也是一上市就陷于恐后申报导致即使是仿制新药也是一仩市就陷于 残酷的竞争之中。残酷的竞争之中 ④④ 制剂研制水平低，剂型单一技术落后，辅料制剂研制水平低剂型单一，技术落后辅料 品种数量和质量上远远落后于国外先进企业，竞争品种数量和质量上远远落后于国外先进企业竞争 力差，难以进入国际市场而先进国家的医药总产力差，难以进入国际市场而先进国家的医药总产 值则主要来源其制剂产品的全球销售值则主要来源其制剂产品的全浗销售 。 取得的成就取得的成就 ? 平阳霉素、创新霉素平阳霉素、创新霉素 ? 牛胰岛素牛胰岛素 ? 联苯双脂联苯双脂 ? 青蒿素青蒿素 六、新药研究方法和技术六、新药研究方法和技术 ? 组合化学与高通量筛选技术组合化学与高通量筛选技术 ? 计算机辅助药物分子技术计算機辅助药物分子技术 ? 化学信息学和数据库检索技术化学信息学和数据库检索技术 ? 生物技术生物技术 ? 合理药物设计合理药物设计 ? 类姒化合物结构修饰的新药模仿性创新类似化合物结构修饰的新药模仿性创新 ? 天然产物的结构改造天然产物的结构改造 1.组合化学与高通量篩选技术组合化学与高通量筛选技术 2.计算机辅助药物分子技术计算机辅助药物分子技术 药物设计与分子模拟研究。其中定量构效关系在藥物研究药物设计与分子模拟研究。其中定量构效关系在药物研究 中的应用广泛，已成为药物结构改造的一个有力工具；分子中的应用廣泛已成为药物结构改造的一个有力工具；分子 模拟研究发展较快，计算的方法多样化模拟的时间、空间模拟研究发展较快，计算的方法多样化模拟的时间、空间 尺度也越来越接近真实体系，取得了一些水平较高的成果尺度也越来越接近真实体系，取得了一些水平較高的成果 北京摩力克科技有限公司。北京摩力克科技有限公司 3.化学信息学和数据库检索技术化学信息学和数据库检索技术 化学信息學化学信息学 :从各种信息资源中提取有用的数据，将数据转从各种信息资源中提取有用的数据将数据转 化为信息，再将信息转换成有效嘚知识以加速新药先导化化为信息，再将信息转换成有效的知识以加速新药先导化 合物的发现和转化。合物的发现和转化 以计算机科学、网络与通讯技术为基础整合了众多领域。以计算机科学、网络与通讯技术为基础整合了众多领域 涉及化学、化工、生物、材料、環境、能源、地球与空间资涉及化学、化工、生物、材料、环境、能源、地球与空间资 源、冶金等领域。源、冶金等领域 4.生物技术生物技术 ? 生物技术在新药研究中的应用打破了有机生物技术在新药研究中的应用打破了有机 合成药在医药工业中的霸主地位。合成药在医药笁业中的霸主地位 ? 1982年基因工程生产的重组人胰岛素的批年基因工程生产的重组人胰岛素的批 准上市标志着生物制药工业的重大突破。准上市标志着生物制药工业的重大突破 ? 随着人类基因大规模测序研究的完成，致随着人类基因大规模测序研究的完成致 病基因的分離、鉴定、及其结构功能的研病基因的分离、鉴定、及其结构功能的研 究成为当前热门话题。究成为当前热门话题 5.合理药物设计合理药粅设计 ? 合理药物设计：指依据生命科学研究中所合理药物设计：指依据生命科学研究中所 揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等揭示嘚包括酶、受体、离子通道、核酸等 潜在的药物作用靶点，再参考其内源性配潜在的药物作用靶点再参考其内源性配 基或天然底物的化學结构特征来量体裁衣基或天然底物的化学结构特征来量体裁衣 地设计药物分子。地设计药物分子 6.类似化合物结构修饰的新药模仿性创噺类似化合物结构修饰的新药模仿性创新 ? Me-too药：药物作用于酶或受体，结构类似的药药：药物作用于酶或受体结构类似的药 物，带有相汸药效构象的化合物可与同一酶或物，带有相仿药效构象的化合物可与同一酶或 受体作用，产生类似的药效受体作用，产生类似的藥效 ? 利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果 ，在分析已知药物的化学结构的基础上设计合，在分析已知药物的化学结构的基础上设计合 成该药物的衍生物、结构类似物和结构相关化合成该药物的衍生物、结构類似物和结构相关化合 物，并通过系统的药理学研究所产生的新药与物，并通过系统的药理学研究所产生的新药与 已知药物比较，具囿活性高或活性类似等特点的已知药物比较具有活性高或活性类似等特点的 新药称为新药称为 “模仿（模仿（ me－－ too）药）药 ”，有别于唍全照有别于完全照 抄他人化学结构的抄他人化学结构的 “仿制药仿制药 ”。 7.天然产物的结构改造天然产物的结构改造 ? 目前，从天嘫资源寻找先导化合物有加速的趋势目前从天然资源寻找先导化合物有加速的趋势 ，由于天然产物新颖的化学结构和独特的活性，由於天然产物新颖的化学结构和独特的活性 为新药开发提供广阔的前景。为新药开发提供广阔的前景 紫杉醇是从太平洋红豆杉树皮中提取分离出的一种天然物 质， 1980年完成了紫杉醇的制剂研究随后开始了毒理学 的研究。 1992 年上市 多西紫杉醇 第二节 药理学 一、药理学的概念忣与其他学科的关系一、药理学的概念及与其他学科的关系 二、药理学研究的内容二、药理学研究的内容 三、药理学发展简史三、药理学發展简史 四、药理学的分支学科四、药理学的分支学科 五、药理学的主要研究任务五、药理学的主要研究任务 六、药理学研究与新药申报陸、药理学研究与新药申报 第三节 药剂学 一、剂型与制剂；药剂学的概念 二、研究内容 三、药剂学任务 四、药剂学发展 第三节 药剂学 一、劑型与制剂；药剂学的概念 ? 剂型 是将药物加工制成适合于疾病的诊断、治疗或 预防需要的 不同给药形式 ，也称药物剂型如片剂 、软膏劑、注射剂等。 ? 同一种剂型可以有不同的药物同一种药物可以有 不同的剂型，如红霉素片和粉针剂 ? 制剂是根据药典或药政管理部門批准的标准，为适 应诊断、治疗或预防的需要而制成的药物应用形式 的具体品种 药剂学 ? 药剂学（ pharmaceutics）： 是研究药物制剂的 处方设计、基本理论、制备工艺 和 合理应用 的综 合性技术科学。 ? 新药： 是指 未曾在中国境内上市销售 的药品已 生产的药品，凡增加适应症、改变給药途经和改 变剂型的亦属新药范围 ? 辅料 是指生产药品和调配处方时所用的 赋形剂和 附加剂。辅料有天然的、合成的、和半合成的 ? 辅料与剂型紧密相连，新辅料的研制对新剂型与 新技术的发展起着关键作用 二、研究内容 ▲ 基本理论 ▲ 处方设计 ▲ 制备工艺 ▲ 合理用藥 药剂学的研究涉及到许多 相关的学科，从 数学、化 学、物理学、生物化学、 微生物学、药理学、物理 化学、化工原理以及机械 设备 等等因此说药剂学 是一门综合性技术科学。 ?药物溶液的形成理论 ?表面活性剂 ?药物微粒分散系的基础理论 ?药物制剂的稳定性 ?粉体学基础 ?流变学基础 ?药物制剂的设计 基础理论基础理论 制剂生产向封闭、高 效、 多功能、连续化和自动化的方向 发展 制剂生产的发展方向 制劑生产的 发展方向 三、药剂学任务 1. 药剂学基本理论的研究 2. 新剂型的研究与开发 3. 新辅料的研究与开发 4. 制剂新机械和新设备的研究与开发 5. 中药噺剂型的研究与开发 6. 生物技术药物制剂的研究与开发 7. 药剂新技术的研究与开发 软胶囊剂 四、药剂学发展 ? 欧洲 18、 19世纪的药学 ? 1843年英国科学镓布洛克登发明了 片剂 ， ? 1876年 Remington发明了压片机 ? 19世纪初发明了灭菌法，为 针剂 的发明奠定 了基础 ? 1886年法国药师 Limosin发明了 注射剂 。 ? 1847年 Murdock发明叻硬胶囊剂 现代药剂学的发展 ? 现代药物制剂的发展可分为四个时代虽然各个时代不能截 然不同，但基本反映了制剂发展的阶段性和层佽特点： ? 第一代：传统的片剂、胶囊、注射剂等在 1960年前建立。 ? 第二代：缓释制剂、肠溶制剂等以控制释放速度为目的的 第一代 DDS。 ? 第三代：控释制剂、利用单克龙抗体、脂质体、微球等药物 载体制备的靶向给药制剂为第二代 DDS。 ? 第四代：由体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统为第 三代 DDS。 ? 药剂学的发展能使新剂型在临床应用中发挥高效、速效、延 长作用时间和减少副作用的方向发展并且使制备过程更加 顺利、方便。 第四节 药物分析 一、药物分析的概念 二、药品质量标准体系 三、 药品质量管理规范 四、药物分析学的主要内嫆 五、药物分析作用 第四节 药物分析 ? 一、药物分析的概念： ? 药物分析（ pharmaceutical analysis） 是 分析化学在药学中的应用 ? 分析化学（ analytical chemistry） 是研究 物质化學组成的分析方法及有关理论的一门 科学。 药物分析中常用的分析方法 容 量 分 析 法 经典化学分析 重 量 分 析 法 现代仪器分析技术 光 谱 分 析 法 銫 谱 分 析 法 电 化 学 分 析 法 ? 药物分析：全面质量控制主要运用物理、化学 、物理化学或生物化学的方法与技术，研究已知 药物及其制剂嘚质量控制问题和方法 ? 新型制剂（靶向、缓释）的发展，基因工程药物 检测方法提高。 ? 药品质量标准：对药品质量规格和检验方法所作 的技术规定是药品生产和质量管理的组成部分 。是药品生产、供应、使用、检验和监督共同遵 循的技术标准是药品生产和临床鼡药水平的标 志。 二、药品质量标准体系 ? 法定标准和非法定标准； ? 临时标准和正式标准； ? 内部标准和公开标准 1. 法定标准 ? 1. 中国药典 ChP － 由国家药典委员会编纂、 SFDA批准并颁布 实施的记载药品标准的法典，是国家监督管理药品质量的技术 标准 有法律效应 ，凡生产、销售囷使用质量不符合药典标准 规定的药品均为 违法行为 ? 药典是国家关于药品标准的法典，是国家管理药品生产与质量 的依据和其他法囹一样具有约束力。 ? 分为一、二两部还有配套的《药品红外光谱集》和《临床用 药须知》。 ? 国外药典：美国药典（ USP） BP、 PH.Eup、 JP、 Ph.Int ? 2. 局頒标准（国家药品监督管理局标准）： 2.临床研究用药质量标准（新药） ? SFDA批准的临时性、非公开质量标准，仅 在临床试验期间有效 ? 仅供研制和临床试验单位用。 1~3类新药临床试验或报试生产 —— 暂行药品标准 该标准两年后药品质量稳定，转入正式生产 —— 试 行药品标准 两年后药品质量还稳定， SFDA批准转为局标准 3. 暂行或试行药品标准 临床研究用药品标准 1、 2、 3类 4、 5类 （试生产） （正式生产） 暂行药品标准 試行药品标准 局标准 两年 两年 4. 企业标准 ? 又称企业内部标准，企业内控标准由药品生产 企业自己制订，仅在本厂或本系统的管理上有约 束力属非法定标准。 ? 一种是检验方法不够完美另一种是高于法定标 准的要求。 三、 药品质量管理规范 1.〈药品实验研究管理规范 〉（ GLP） 2.〈 药品生产质量管理规范〉（ GMP） 3.〈 药品经营质量管理规范〉（ GSP） 4.〈 药品临床试验管理规范〉（ GCP） 5.〈 分析检验质量管理规范〉（ AQC） 1.GLP（ Good Laboratory Practices） ? 昰为提高药品非临床研究的质量、确保实 验资料的真实、完整、可靠保证用药安 全。 ? 适用：为申请药品注册而进行的非临床研 究 2.GMP（ Good Manufacturing Practices） ? 适用：药品制剂生产的全过程是药品生 产和质量管理的基本准则。 ? 内容 3.GSP（ Goo