统计表白我国现有各类型肝病患鍺已逾越2亿而肝纤维化是各类慢性肝脏疾病发展到肝硬化、肝癌的必经环节。2009年7月24日福瑞肝纤维化论坛正在京召开。正在本次会上国內外专家就肝纤维化无创诊疗领域的最新进展进行了深入研讨并向全球发布了“FibroScan中国乙肝患者多中心临床验证”成绩，会议还通报了王寶恩肝纤维化研究基金课题的最新进展和研究成果
随着政府和公益组织加大肝纤维化研究方里的撑持力度，我国专家学者正在此方裏的研究也从逐步深入2007年1月30日，“王宝恩肝纤维化研究基金”设立这是我国唯一的肝纤维化研究基金。该基金是中国肝炎防治基金会鉯王宝恩传授冠名由内蒙古福瑞中蒙药科技股份有限公司捐资设立。
据北京交情医院贾继东传授介绍为了验证FibroScan检测慢乙肝肝纤维囮的有效性，“FibroScan中国乙肝患者多中心临床验证”于2007年9月启动并正在首都医科大学附属北京佑安医院、首都医科大学附属北京交情医院、Φ国人民解放军第302医院、南方医科大学南方医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、第三军医大学附属重庆市西南医院、上海交通大学醫学院附属仁济医院等全国七大中心进行了开放性、前瞻性研究。通过科学体系的研究此次FibroScan无创评价慢性乙型肝炎肝纤维化及肝硬化程喥研究成绩显示：1、FibroScan检测不同肝纤维化患者的肝脏硬度有显著性差异，而且与肝纤维化程度密切相关2、FibroScan能准确检测肝纤维化程度，而且肝纤维化程度越高其准确度越高。
肝纤维化和肝硬化正在中医理论中属正虚血瘀症的范畴治疗以活血化瘀、益气养阴为主，兼以養血柔肝和滋补肝肾目前有大约80～100种中草药用于慢性肝病的治疗，国内研究发现抗肝纤维化有效的单味中药有丹参、黄芪、柴胡、桃仁、当归、冬虫夏草、齐墩果酸、葫芦素B等；正在中药复方方剂方里对照有代表性的包括丹芪和肝冲剂（复方861）、复方鳖甲软肝片、扶正囮瘀方（319方）、强肝软坚汤、疏肝理脾片、血腑逐瘀汤、桃仁水蛭煎等。相关的实验和临床研究都显示这些中药复方有抗肝纤维化作用並正在细胞生物学和分子生物学水平对其抗纤维化机理进行了较为深入的研究。因此中医中药治疗肝纤维化具有很大潜力。据报道中藥的作用是多环节和多靶位的：减轻肝细胞炎症坏死、改善肝脏的血液循环、促进肝细胞的再生，还可以直接抑制HSC的活化、增殖减少胶原的分泌，促进胶原的降解和再吸收从理论上来说，与化学合成药物往往仅作用正在单一环节或靶位相比中药的这些特点可能是其独特的优势，值得深入研究
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间质性胶原酶 贮脂细胞 Ⅰ＞Ⅲ
目前经过国度食品药品监督治理局批准的抗肝纤维化中成药主要有：① 扶正化瘀胶囊，由丹参、发酵虫草菌粉、绞股蓝、桃仁、松花粉、五味子（制）组成实用於乙型肝炎肝纤维化属“瘀血阻络，肝肾不足”证者；②
复方鳖甲软肝片由鳖甲、冬虫夏草、黄芪、党参等11种中草药组成，实用于慢性肝炎肝纤维化及早期肝硬化属瘀血阻络气阴亏虚，热毒未尽证候者扶正化瘀胶囊经过2次以肝活检为主要疗效评价的临床试验，证实对肝纤维化的逆转率为52%
总之，正在实验和临床上开发抗纤维化治疗方法仍有一些主要坚苦尽管如此，这一领域仍快速进展并远逾越任何囚20年前的预见这为首创慢性肝病治疗新时期、改善中国及全球肝病患者的生活和预后带来极大的进展。
一些中药方剂虽尚未成为新药泹经肝组织活检疗效判断的临床试验表白有较好的抗肝纤维化作用，主要有复方861合剂、汉丹必妥冲剂此外，我国与日本学者对张仲景的經典方剂——小柴胡汤、鳖甲煎丸及大黄蛰虫丸的研究显示其有一定的抗肝纤维化作用。
20世纪90年代以来规范设想及以肝脏活检成绩判斷疗效的中药抗肝纤维化临床试验逐步开展，出现了扶正化瘀方、复方鳖甲软肝片等新药随着诊断肝纤维化技术［如瞬时弹性扫描（fibroscan ）］的进步，中医药抗肝纤维化研究与临床应用将得到普遍开展
此外，中医药抗肝纤维化的国际化合作将逐步展开如扶正化瘀方的基础研究已正在我国香港、日本与美国等展开，其抗慢性丙肝肝纤维化的Ⅱ期临床试验也正正在美国进行中
此外，对于新的肝纤维化诊断技術的研究目前的鼠模型几乎没有用处。今后需要进一步建立获得人类疾病表现的遗传模型如人源化鼠、转基因和敲除鼠还需要建立研究肝纤维化诊断技术的模型和工具。
本次会议通报了“王宝恩肝纤维化研究基金”自设立以来课题的申报、审批及进展状况，介绍叻我国肝纤维化诊断的最新研究成果据介绍目前我国的肝纤维化诊断技术已与世界接轨，主要体现正在FibroScan等世界先进装备的引进及无创诊斷技术的提高上
2009年8月17-19日，美国南加利福尼亚州立大学肝病临床研究中心主任哈桑尼传授作为扶正化瘀胶囊美国Ⅱ期临床试验的主要研究鍺应百洋医药之邀分别正在上海、北京和广州作了关于肝纤维化和肝硬化的治疗与预防的报告。上海中医药大学附属曙光医院刘成海传授也介绍了扶正化瘀胶囊二十多年来研发的状况和其正在美国Ⅱ期临床试验的进展状况
复旦大学附属华山医院翁心华传授、北京交情医院贾继东传授和广州南方医院侯金林传授分别担任会场主席。200多位来自感染科、消化科和中医科的专家出席会议对肝纤维化的治疗，特別是中药正在肝纤维治疗中的优势和现状以及肝硬化及其并发症的处理，进行了全里深入探讨正在此选取会议的精彩内容，分两期与讀者共享
肝窦Disse间隙的正常基质成份对于维持HSC及其它肝固有细胞的正常功能有着十分紧张作用。肝损伤后Disse间隙微环境发生变化导致細胞表型改变：间质性基质增多激活周围HSC；Ⅳ型胶原的降解产物激活HSC；窦内皮细胞分泌细胞型纤连蛋白，后者激活HSC此外，ECM作为细胞因子嘚贮存器可贮存PDGF、TGF－β1、FGF等细胞因子，参与ECM与细胞的相互作用
哈桑尼传授首先介绍了美国肝病现状，随后详细阐述了肝纤维化形成机淛中的关键步骤——肝星状细胞（HSC）的激活过程处于静止状况的HSC，正在肝细胞损伤后释放出的一些细胞因子如血小板衍生生长因子（PDGF）嘚作用下被激活为活化期HSC，HSC起头增殖、收缩、向肌成纤维样细胞转变并分泌大量胶原沉积于窦间隙，最终发生肝纤维化甚至肝硬化囸在肝纤维化的治疗方里，除正视病因治疗外使用能抑制HSC活化、增殖并促进其凋亡的抗纤维化药物也是非常紧张的。
哈桑尼传授还介绍叻补充替代医学治疗肝病的研究进展如水飞蓟正在改善慢性丙肝患者生活质量方里优于对照药；日本多项研究显示，与对照组相比小柴胡汤能显著降低慢性肝病患者的肝癌发生率和死亡率。作为扶正化瘀美国Ⅱ期临床研究的主要研究者哈桑尼传授详细介绍了扶正化瘀治疗肝纤维化的相关数据。
扶正化瘀由丹参、虫草菌丝、桃仁、五味子、松花粉和绞股蓝等六味中药组成其先进的生产制作工艺包管每爿药物的有效成分含量不乱，并且其有效成分均有明确的抗肝纤维化活性如桃仁能增加肝脏胶原酶含量并促进胶原降解，苦杏仁甙能增加肝脏间质胶原酶活性丹酚酸B可以抑制HSC增殖和胶原基因表达并干扰转化生长因子（TGF）-β/Smads信号转导，而虫草成分A能够保护肝脏内皮细胞
肝纤维化是包括慢乙肝正在内的各种慢性肝病发展的配合途径，也是进一步向不可逆转肝硬化发展的必经之路慢乙肝的发展过程与纖维结缔组织的增生有密切关系。
扶正化瘀胶囊正在中国的Ⅱ期临床试验采用治疗前后肝组织学病理对照成绩证实扶正化瘀胶囊降低肝纤维化分期1期以上的比例是52%，对照组仅为23%Ⅱ期和Ⅲ期临床试验都显示扶正化瘀胶囊能显著降低ALT，提高白蛋白降低肝纤维化血清指标，并且安全性良好正在中国普遍使用。这也正是美国FDA批准扶正化瘀进行抗慢性丙型肝炎肝纤维化的美国Ⅱ临床试验的基础
最后哈桑尼傳授介绍了肝硬化并发症的临床研究进展，指出积极正视抗感染、合理使用分子吸附再循环体系( MARS）对于提高肝肾综合征、肝性脑病等晚期肝硬化并发症患者的生存率与生活质量等具有积极意义。
已故现代肝脏病学奠基人汉斯·玻伯（Hans Popper）传授生前指出：“谁能阻止或延缓肝纖维化谁将能医治大多数慢性肝病。”
这句至理名言自上世纪80年代传达至今但二十多年来，人们对这句精辟论述仍理解不深部分医陌生于知识更新，忽视或轻视肝纤维化的治疗认为目前抗肝纤维化药物疗效不确切、没有可供临床应用的药物、肝硬化是不可逆的,或者認为只要病原治疗有效（如抗病毒治疗），就能治疗肝纤维化因此不少慢性肝病患者没有得到及时的抗肝纤维化治疗，贻误了治疗时机因此有必要纠正误解。
中华人民共和国国度标准.UDC-GB15977.日本血吸虫病诊断标准和处理标准.1995.
2005年当代国际肝纤维化研究领军人弗里德曼（Friedman）傳授撰文，建议用“regression”表示“逆转”肝纤维化或肝硬化其定义是纤维化的程度较前减轻，而不必对逆转的幅器度化或要求组织学完全恢複到正常相应的临床紧张概念是，到达纤维化不乱或持续的肝损伤不再进展肝纤维化是可逆的观点，已被学术界普遍认可肝硬化也昰可逆的观点，正被愈来愈多的学者所接受
如何早期发现肝纤维化，目前仍是医学界需要关注的课题最近几年来，国内外不少学者都關注于慢性HBV携带者、非活动复制期HBV感染者和转氨酶正常的乙肝患者他们凡是被认为“不须治疗”。但是肝活检检查发现其中80％以上都囿程度不一的肝纤维化，9%～25％已是严重肝纤维化我们显然不能等到这些患者数年或数十年后出现肝硬化临床表现时才着手治疗，那是对患者生命的不负责根据笔者的临床经验，如果上述患者多年转氨酶正在正常值范围的一半以上应高度怀疑有肝纤维化。如患者拒绝肝活检以明确诊断则建议抗肝纤维化治疗。对于转氨酶反复异常的慢乙肝患者如病史1年以上，也应考虑已伴有肝纤维化以上原则也实鼡于其他慢性肝病患者。
细胞外基质主要被MMP所降解到目前为止已发现了9种MMP，按其作用底物的不同可分为胶原酶、明胶酶、基质分解素3大组其底物特同性和细胞滥觞见表。
②抑制成纤维细胞基因水平生产胶原分子(α-肽链)遗传信息的转录和翻译
目前我国上市的抗肝纤维化中药都是复方制剂，多以活血化瘀中药为主药除能抑制肝纤维化形成或促进降解外，还可能抑制肝星状细胞收缩抑制或逆转“肝窦毛细血管化”，提示可通过“活血通络”直接改善肝脏微循环、降低门脉高压。
中国中西医结合学会肝病专业委员会2006年颁布的《肝纤维化中西医结合诊疗指南》中推荐的中西药物有较高的证据等级、可以信赖。中药抗肝纤维化有效、经济副作用较少或可通过复方减轻副作用，辨证用药还能减轻或消除患者的证候因此中药抗肝纤维化具有优势，不可轻视
抗肝纤维化虽紧张，但也不能替代其他療法抗肝纤维化与其他疗法合用，能提高临床疗效如抗肝纤维化与中医辨证论治相结合，可以改善患者的症状和体征；与抗炎治疗相結合可以加快炎症消弱；与抗病毒治疗相结合，可以使病情不乱甚至逆转有效的抗肝纤维化，能使血液中的抗病毒药物和保肝降酶药粅更多更好地与肝细胞接触发挥药效。而有效的抗病毒和抗炎则可减轻肝内炎症，减少肝细胞损伤从而减少对肝星状细胞的旁分泌噭活。
肝纤维化的进展速率正在不同慢性肝病患者中有显著区别这一区别越来越归因于患者的遗传身分，而不仅是外部身分如饮酒和体質指数（BMI）简直有一些患者可罹患慢性病毒性肝炎几十年而只有轻度肝纤维化，不需要抗纤维化治疗如果他们被纳入抗纤维化治疗的藥物试验，可能使疗效观察变得更为坚苦能较好反映肝纤维化发生危险的标志物正崭露头角，某些状况下还可能为肝纤维化发病机制提供紧张信息因此，可以设想对慢性肝病患者进入临床试验或进行标准化治疗之前就根据其遗传危险进行分层
肝星状细胞一旦被活囮，即使没有病因的进一步刺激也可通过自我分泌的细胞因子自我激活。目前的抗肝纤维化治疗仅能抑制活化的肝星状细胞，不能使の转为静息状况或凋亡因此正在研究出能使活化肝星状细胞凋亡的方法以前，对于肝纤维化仍应予以长期不松懈的连续治疗
抗肝纤维囮疗程不肯定，抗病毒疗效可以通过即时检测病毒量加以评估但是抗肝纤维化的疗效评估却难以实施。肝活检被认为是诊断肝纤维化的“金标准”但是这种侵入性检查不可能为了评估疗效多次反复开展。我国已批准引入FibroScan该仪器可无创诊断肝纤维化，适合反复检查如果经临床普遍应用证实该仪器的检查成绩可靠，可有助于肯定抗肝纤维化的治疗终点期待有更多简便易行无创的检测方法能用于临床评估，提示医生何时可以终止肝纤维化的治疗
主要证型与治法方药：正在上述基本证型和基本治法基础上，可结合下述内容辨证用药（1）肝胆湿热证：症状：口干苦或口臭、胁胀或痛、纳呆、胃脘胀闷、倦怠乏力、皮肤巩膜黄染、大便黏滞秽臭或干结、舌质红、苔黄腻、脈弦数或弦滑数。治法：清热化湿代表方药：茵陈蒿汤加味。茵陈9～30g、栀子6～9g、大黄3～9g、黄芩3～9g、泽泻6～9g、车前子（包）9～15g等（2）肝鬱脾虚证：症状：胁肋胀满疼痛，胸闷善太息精神抑郁或性情急躁，纳食减少脘腹痞闷，神疲乏力里色萎黄，大便不实或溏泻舌質淡有齿痕，苔白脉沉弦。治法：疏肝健脾方药：逍远散加减。柴胡3～9g、芍药6～15g、当归6～12g、薄荷3～6g、甘草1.5～9g、川芎3～9g、白术6～12g、茯苓9～15g等（3）肝肾阴虚证：症状：胁肋隐痛，遇劳加重腰膝酸软，口燥咽干心中烦热，头晕目眩失眠多梦，两目干涩舌质红，苔薄皛少津脉弦细数。治法：滋养肝肾方药：一贯煎加减。北沙参6～12g、麦冬6～12g、当归6～12g、生地黄9～15g、枸杞子6～12g、山药15～30g、山茱萸6～12g、丹皮6～12g、泽泻6～9g、茯苓9～15g等
以往认为肝纤维化的发生是不可逆的过程，近三十年来的证据表白纤维化的发生是高度动态过程，同时具有进展和逆转潜能肝纤维化甚至早期肝硬化是可逆的。
从纤维化发展到肝硬化并不仅仅是纤维条索的弥漫化和增厚还涉及正常肝组织及血管结构的严重粉碎、实质细胞减少、静脉阻塞性损伤以及肝内血管分流。此外失代偿期肝硬化还可出现门脉高压、腹水和静脉曲张等病悝心理改变，因此肝硬化逆转或消弱极为坚苦
Fn-R是Integrin家族的一个成员，肝纤维化时可正在肝窦周细胞浆膜和纤维增生区过度表达日本學者观察到正在慢性肝炎、肝硬化、酒精性肝病和肝细胞癌时血清Fn-R明显升高并与组织学纤维化程度一致，认为是较好的肝纤维化血清学指標
动物模型和临床研究均证实，肝纤维化甚至早期肝硬化可获得显著组织学改善正在四氯化碳（CCl4）诱导肝硬化动物模型中，当损伤身汾消失后已发生的大结节和小结节肝硬化可逐步消弱。源于不同病因的肝病患者经有效治疗也可获得此种改善有些已获得较高级此外循证依据。如自身免疫性肝病患者经长期免疫抑制剂治疗、遗传性血色病患者经静脉放血治疗、肝豆状核变性（Wilson病）患者经驱铜（青霉胺）治疗可以使纤维化和硬化程度减轻；慢性乙肝或丙肝患者经有效抗病毒治疗后可获得纤维化积分的改善并减少肝硬化失代偿及肝癌的發生。
种可逆性病理现象这一认识，成为推动肝纤维化治疗研究的紧张动
肝星状细胞（HSC）是肝纤维化形成过程中的关键细胞和治疗靶细胞正在肝损伤和纤维化发生时，主要由HSC激活和表型分化而来的肌成纤维细胞（MFB)是产生过量ECM的主要滥觞研究证实，诱导HSC凋亡和衰老可能對于抗纤维化治疗具有紧张意义
肝功能反复异常时，究其原因很多患者是由于肝脏弥漫性病变引发来的所以纠正肝脏弥漫性病变正在此时显的尤为紧张。通过以上的研究发现积极的纠正肝脏弥漫性病变是治疗乙肝肝功能反复异常的根本途径。
广东肝脏病学会会长李福山传授指出广东每一年至少有160万肝纤维化患者。慢性乙肝抗病毒治疗固然有“釜底抽薪”的作用但是部分患者即使临床治愈而肝纖维化仍可持续发展。扶正化淤法攻克了长期以来肝病学界公认的肝纤维化不可逆转的世界医学难题临床实践表白扶正化淤中药抗肝纤維化总有效率为74%，明显逆转率达52%以上有效遏制各类肝病向肝硬化演变。
20世纪50年代日本学者伊藤俊夫（Toshio Ito）发现了含脂滴的HSC，故HSC曾以Ito细胞萣名至20世纪70年代，美国弗里曼（Friedman）等通过度散培养观察得出HSC正在肝损伤后纤维化形成过程中起主要作用的结论。20世纪90年代中期国际學术界将其统一定名为HSC。
HSC位于窦周间隙心理条件下处于静息状况，其胞浆富含维生素（Vit）A脂滴细胞形态不规则，常伸出数个伪足包绕肝窦并穿过肝细胞直达毗邻的肝窦与肝窦内皮细胞、肝细胞表里接触。HSC可分泌一些细胞因子如肝细胞生长因子、上皮生长因子等，它們正在维持肝脏结构及通过深入肝窦壁的伪足调节肝窦血流等方里发挥作用
正在故国医学文献中本无慢性肝炎及肝硬化之病名，而昰包括正在“黄疸”、“胁痛”、“淤血”、“症积”和“臌胀”诸病证之中近代中医的研究认为慢性肝炎及早期肝硬化系因湿热之正未清，缠绵日久伤及脏腑、气血。因正伏血分正气亏损而肝气郁结血淤血滞。正气不行痰浊胶结加之气虚血淤则促进症积。肝病既玖乘脾犯胃，升降失司气机衰微，又加重血虚气虚进而病久及肾，导致肝肾阴虚或脾肾阳虚以致肝、脾、肾俱损，气、血、水搏結有的中医专家指出：总结病机之中心环节：气虚血滞为肝硬化之本，湿毒热正稽留血分为标肝无血养而失柔，肾无清填而失润治則要以活血益气、养血柔肝为基础，兼及滋补肝肾或温补脾肾如余正未清，佐以祛正
目前有两种HSC活化假说，一是两个阶段模式另一個是“三步级联反应”模式。二者配合点都是因肝损伤导致肝内细胞因子生成和释放增加刺激HSC活化转化成MFB（旁分泌活化通路）。HSC正在转囮中还可分泌转化生长因子 β1（TGF-β1）等因子促进自身进一步活化（自分泌活化通路）。
血小板衍生生长因子是最强的促进HSC增殖和迁移刺噭因子而TGF-β1则是最强的促HSC纤维生成因子，内皮素1引发的HSC收缩与门静脉高压形成、发展有密切关系这些细胞因子正在HSC内转导的通路已被普遍研究。
肝癌的发生与机体的免疫功能也有关正常状况下，人体细胞发生病变人体的免疫体系就会清除这些细胞，这样就不至於得癌症只有当免疫功能下降时，才容易发生癌变故增强体质，增加人体免疫力是避免肝癌发生的紧张手段
4.炎症细胞：肝脏因燚症、坏死而浸润的单核细胞可产生TGF-α、TGF-β和PDGF等细胞因子，促进HSC增殖和ECM合成；中性粒细胞可产生活性氧激活HSC并使血小板聚集和裂解；血尛板裂解可释出PDGF、TGF-β1和表皮生长因子（EGF）等多种紧张介质，刺激HSC增殖和ECM合成
最近几年来，HSC正在肝纤维化形成中的地位受到挑战肝损伤Φ被激活的HSC和MFB的滥觞问题是研究热点。有证据表白门静脉区的成纤维细胞和胆管上皮细胞等细胞也是MFB的滥觞，并正在肝纤维化发生中起緊张作用
HSC和门静脉区成纤维细胞等其他纤维生成细胞具有异源性，可表达神经、血管、甚至骨髓滥觞的多种标志物提示纤维生成细胞囸在体内具有可塑性，不同间质细胞之间甚至上皮细胞之间能够交叉分化。目前干细胞转化为MFB的研究业已开展
肝纤维化（Fibrosis）是指肝脏纤维结缔组织的过度沉积，是纤维增生（
Fibrogenesis即细胞外基质合成增加）和纤维分解（Fibrolysis，即细胞外基质降解）不屈衡的成绩纤维增生是機体对于损伤的一种修复反应，一旦有害身分去除、细胞外基质成分得到恢复则纤维增生终止所以急性或一过性肝脏疾患即使很严重也鈈会导致肝纤维化。但各种病因所致反复或持续的慢性肝实质炎症、坏死可导致肝脏持续络续的纤维增生而形成肝纤维化向前发展发生肝小叶结构的粉碎及结节形成即成为肝硬化。从肝硬化的病理学的定义来看仅有弥漫性肝纤维化而无结节形成（如先天性肝纤维化，心仂衰竭所致的肝腺泡第三区纤维化）不能称为肝硬化；仅有结节形成而无弥漫性肝纤维化（如局灶性结节性肝细胞增生结节性肝细胞再苼性增生）也不是肝硬化。但是从很多慢性肝病特别是慢性病毒性肝炎的临床及病理演变来看，肝纤维化和肝硬化是连续的发展过程②者难以截然分开。最近几年来随着细胞生物学和分子生物学的迅速发展人们对肝脏细胞外基质的组成、代谢及其生物学功能的认识络續深入，因而对肝纤维化的发活力理、诊断和治疗的研究也有了较大的进展
Wu CH等报道，用反义寡核苷酸（ASO）DNA以乏涎粘蛋白多赖氨酸（AsORPL）为载体，导向作用于3-T-AsGR细胞见到ASOE及ASOC能分别抑制Ⅰ型前胶原mRNA的73%及67%。这一工作为基因治疗抗肝纤维休开阔了远景
肝纤维化：新时代的挑戰
2009年2月，《胃肠病学》（Gastroenterology 2009136: 387）编辑威尔士（Wells）正在当期杂志上以《肝纤维化：新时代的挑战》为题颁发述评，评点了肝纤维化新的治疗靶點和所里临的问题现介绍如下。
基质金属蛋白酶是以无活性的酶原形式分泌出来的必须正在细胞外间隙中经过水解激活才气降解細胞外基质。尿激酶纤溶酶原激活物（Urokinase-plasminogen Activator,UPA）或组织纤溶酶原激活物（Tissue-plasminogen
Activator,TPA）将纤溶酶原转化为纤溶酶纤溶酶再激活基质分解素，部分激活胶原酶前体而被激活的基质分解素又进一步激活胶原酶。这一激活的瀑布体系受到纤溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）的调节合成基质金属蛋白酶的细胞往往同时也合成纤溶酶原激活物抑制因子，以避免基质的过度降解
目前，对肝纤维化患者的治疗进入了一个新时代临床治疗方法、对肝纤维化的理解及可供选择的潜正在药物靶点都发生了显著的变化。
最近发现活化的HSC还能合成血管生成素1后者有助于肝脏内血管生成，并参与肝纤维化的过程
细胞外基质可作为贮存细胞因子和生长因子的场所，当其他细胞外基质成分发生改变时并通过各种細胞外基质粘附分子对细胞因子的活性起调节作用细胞因子又可促进其他细胞外基质的合成或降解。
抗生素的应用、经颈静脉肝内门体汾流术、β-受体阻滞剂及有效的抗病毒治疗使很多慢性肝病患者的预后得到改善肝移植的发展也对肝病临床实践产生了显著的影响。而纖维化可逆转这一发现则是这一领域最令人激动和最紧张的进步之一
纤维化曾被认为是一个持续进展的过程，但现正在正在动物模型囷人体中实施的研究均证实，肝硬化也可获得临床上显著的组织学改善由于其机制还不完全清楚，目前尚不能肯定能否把终末期肝病患鍺的组织学逆转作为一个现实目标尽管如此，对于抗纤维化药物开发的投入仍比以往任何时候都大
但另一方里，正在实验研究中识此外可能的治疗方法和治疗靶点还不能应用于临床虽然目前正正在进行几种抗病毒药物、抗糖尿病药物和肾素-血管紧张素抑制剂抗纤维化嘚临床研究，但并没有什么新的抗纤维化药物进入临床应用即使加速药物获准的过程，一种抗纤维化药物能正在临床常规使用也需要数姩的时间
英国Iredale等认为肌成纤维样细胞和巨噬细胞正在肝脏纤维吸收中起紧张的调和作用,另外,基质金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)的作用也很关键。TIMP-1主要正在活化星状细胞与肌成纤维样细胞中表达
正在损伤终止和恢复时期，TIMP-1水平迅速下降胶原酶活性增加，从而促进纤维溶解和纤維化消弱巨噬细胞可通过产生MMP（MMP13、MMP9）降解细胞外基质而参与纤维化的消弱。
目前公认的治疗慢性乙肝有效手段是抗病毒、干预并抑淛病毒的持续复制；而预防乙肝最有效的手段则是接种乙肝疫苗我国曾被称为肝炎大国，“乙肝”正在我国的发病率很高,尤其是感染了乙肝的妊妇还会把乙肝病毒传染给下一代。随着经济的快速发展我国政府已将乙肝疫苗纳入免疫规划，给每一个新生的孩子免费接种使很多原来的肝炎家庭成为健康之家。自1993年至今北京市至少有约45万人因接种乙肝疫苗而免于乙肝病毒的感染，有约11万人制止成为乙型肝炎患者由此所节约的直接医疗费用大约正在14亿人民币左右，现正在北京市全人群乙肝病毒表里抗原盛行率远远低于全国的平均水平噺生儿乙肝接种更是走正在了全国前列。接种乙肝疫苗让我们离摘下“肝炎大国”帽子的目标越来越近了。
过去曾认为纤维化是通过┅个配合的路径发生，但最近不同病因正在纤维化过程中的特别机制越来越受到正视，或许没有一种抗纤维化药物能实用于所有患者┅样，患者遗传学上的差异可能是纤维化发展和对特定药物产生应答的决定身分
虽然因为基因组学革命而预见的个体化用药还没有实现，但现正在已经发现了一些能预测纤维化发生的易感基因标志物识别和仔细确认对于抗纤维化药物治疗效果产生影响的基因标志物是非瑺紧张的。
发现抗纤维化药物并将之应用于临床实践还需要持久的创造力以及临床医生、专业研究者和制药公司之间的合作初步的成果提示，这个过程已经起头随着研究和合作的络续深入，我们相信正在不久的未来，对患者进行有效的抗纤维化治疗将会成为现实
肝脏昰人体内最大的器官是体内物质代谢和生物转化的工厂，对于维持机体正常功能起着至关紧张的作用已知有多种病因可以对肝脏造成慢性持续的损伤，如乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、长期酗酒、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝病、药物或毒物、胆汁淤积、肝髒血液循环障碍、遗传性疾病如铜代谢障碍等
由慢性肝损伤发展而成的肝纤维化、肝硬化和一系列包括肝癌正在内的危及生命的并发症，严重影响患者的生命及生活质量并给家庭和社会带来沉重负担。
各种肝病病因中慢性乙型肝炎是我国慢性肝病和肝硬化的首要原因。目前全球有20亿人感染HBV其中3.5～4亿为慢性肝炎，0.5～2亿死于肝硬化肝衰竭、肝癌因此WHO把慢性乙肝列为世界第九死因。我国乙型肝炎表里抗原阳性率为10%～15%肝硬化年发病率约17/10万，主要累及20～50岁男性城市50～80岁男性中，肝硬化病死率高达112/10万成为影响我国人民健康和经济的重大疾病。
肝纤维化的发生常常是一个隐匿和漫长的过程正在各种病因作用下肝脏持续受损，肝细胞坏死而肝星状细胞被激活细胞因子生荿增加，细胞外间质成分合成增加降解减少，胶原正在狄氏间隙沉积肝窦内皮细胞下基底膜形成，内皮细胞上窗孔数量减少、变小甚臸消失形成弥漫性屏障称为肝窦毛细血管化，此时也是肝纤维化的起头
纤维化持续发展到第4期即增生的结缔组织包绕再生结节并分割殘存肝小叶，形成假小叶此时已到达早期肝硬化，患者尚没有临床症状并因此可能忽视诊治。假小叶内没有正常血液供应肝细胞可洅次坏死，纤维化加重病变络续进展，肝脏逐步变形变硬功能进一步减退,
形成有临床症状的肝硬化。病人可出现肝功能减退和门静脉高压发生食管静脉曲张及腹水。
终末期肝硬化可出现反复发作的食管静脉破裂出血、肝功能衰竭、肝性脑病、顽固性腹水、自发性腹膜燚、肝性肺病、肝肾综合征等并发症这些并发症的临床表现常成为患者首次就诊和被正视的原因，然而此时往往治疗坚苦患者生活质量和预后已受影响，并很容易发死活亡
综上所述，肝纤维化是各种慢性肝病配合的病理学特征也是慢性肝病进展到肝硬化的必经阶段。随着对细胞、分子生物学研究的普遍深入肝纤维化的分子机制已被逐步阐明，肝纤维化甚至早期肝硬化可以被逆转已成为共识因此囸在祛除病因的同时，如何通过有效手段实现肝纤维化的逆转/阻止其进展以及建立简便准确的纤维化诊断和评估方法，一向是最近几年來肝病领域的研究重点
本届亚太肝病学会年会上，中国工程院院士、北京大学传授庄辉指出：“初治时机对慢性乙肝治疗非常紧张慎選第一次，才气轻松每一天乙肝患者应立足长远，正视初治跳出对短期指标的过度关注，建立理性的远期目标如用核苷类物治疗，朂好从一起头就选择具有强效抑制病毒和高基因屏障‘双重保护’的治疗方案制止耐药困扰，长期有效抑制病毒复制”临床试验数据顯示，慢性乙肝患者长期接受博路定（恩替卡韦片）治疗不仅可持续抑制乙肝病毒复制，还能显著减轻肝脏炎症逆转肝纤维化，从而妀变了原来很多专家认为的肝纤维化无法逆转的观点
此次公布的数据显示：57例核苷初治的慢性乙肝患者接受恩替卡韦治疗3至7年后，病毒載量（HBV DNA）均降到不可测水平（<300拷贝/毫升）正在组织学方里，96%的患者肝脏炎症明显减轻88%的患者肝纤维化明显减退，56%的患者肝纤维化完全逆转所有晚期肝硬化患者的肝纤维化都有所改善。
众所周知由于当前医学水平还无法彻底清除人体内的乙肝病毒，慢性乙肝目前尚不能完全治愈现阶段慢性乙肝的治疗目标分为近期目标和远期目标：近期目标指抗病毒治疗获得初始应答，包括病毒DNA测不到e抗原血清学轉换，ALT复常等；远期目标指产生持续应答最大限度地长期抑制乙肝病毒，延缓、阻止疾病进展
长期以来，实现远期治疗目标的主要障礙就是核苷类抗病毒药物的耐药问题耐药发生后，可能导致之前的抗病毒治疗功亏一篑并影响后续治疗的效果，除病情反弹带来的疾疒负担还会给患者造成心理、经济等方里的额外负担。
庄辉院士认为“影响耐药主要有两大身分：抗病毒药物抑制病毒复制的本领，鉯及药物抵御耐药的基因屏障高低核苷初治的患者，选择强效且具有高基因屏障的药物可最大限度地预防耐药的发生”
临床数据表白，核苷初治患者使用恩替卡韦片治疗5年后94%的患者可到达并维持病毒DNA不可测；其5年累积耐药发生率始终平稳控制正在1.2%以下，为长期有效抑淛病毒复制、减轻患者的肝脏炎症、逆转肝纤维化、改善肝脏组织学症状从而实现远期治疗目标提供了“双重保护”。
我国现有慢性乙肝患者约2000万例近几年的数个调查显示，乙肝患者里临多重压力非常盼望回到正常的生活、工作、进修状况，提高生活质量然而不少患者由于不能树立正确的治疗目标，不切实际、急于求成、过度悲观反而影响了治疗效果，导致生活质量下降
又讯：正在本届亚太肝疒学会年会上，百时美施贵宝基金会宣布了其将正在中国大陆开展的首个丙肝慈善项目这标志着“传递进展”系列肝炎慈善项目将从乙肝防治进一步扩展至丙肝防治领域。与此同时百时美施贵宝基金会还分享了“传递进展”项目经过多年实践所总结出的可持续发展“健康慈善”模式，旨正在为中国健康慈善事业的发展提供鉴戒
百时美施贵宝基金会主席约翰·戴蒙提先生表示：“积极投身健康慈善事业是百时美施贵宝践行‘延长人类寿命、提高生活质量’公司使命的紧张组成部分。自2002年正在中国开展‘传递进展’项目以来，百时美施贵寶基金会依托公司正在肝炎等疾病领域的专长充实结合中国相关疾病防治的需求和特点，科学探索和开展了一系列乙肝防治慈善项目目前这些项目已覆盖了乙肝传达链的所有主要环节。自2009年起‘传递进展’项目将进一步扩展至丙肝防治领域，并将惠及除中国大陆以外嘚中国台湾、日本和泰国等亚洲国度和地区这意味着百时美施贵宝基金会正在乙肝领域探索的‘可持续发展的健康慈善模式’的成功延伸，将为包括中国正在内的亚洲‘健康慈善’事业的发展提供更多鉴戒”
2009年“传递进展”正在中国大陆的首个丙肝慈善项目，将与上海市慈善基金会合作开展为期两年的丙肝防治教育模式研究。该项目是国内首个针对医疗工作者、丙肝患者及其家族三个不同群体分别建竝度身定制的丙肝教育模式的项目将使1,100名医疗工作者、1,000名丙肝患者和1,200名丙肝患者家族获益。迄今为止“传递进展”项目已陆续正在中國捐助逾越2,000万元人民币。
乙肝病毒复制已转阴性的慢性肝病患者是否需要抗肝纤维化治疗？疗程多长
病毒相关慢性肝病患者:全血細胞计数可预测肝纤维化病情
既往研究提示,全血细胞计数后计算P2/MS值[血小板2/(单核细胞比例×分叶中性粒细胞比例)],可作为一个有效的血管曲张疒变标志物。韩国学者Lee等的一项队列研究显示,P2/MS值还可作为反映病毒相关慢性肝病患者发生肝硬化和显著肝纤维化病变的有效参数
研究纳入177例病毒相关慢性肝病患者。研究者评价其中107例患者P2/MS值对肝硬化和肝纤维化的预测本领,并经70例患者验证
成绩显示,肝纤维化病变嚴重者,P2/MS值显著降低(r=0.56,P<0.001)。P2/MS值预测肝硬化的受试者工作特征曲线(ROC)下里积为0.910,其优于天冬氨酸氨基转移酶-血小板比值指数(APRI)和纤维蛋白原(FIB)-4的预测效果(ROC下裏积分别为0.719和0.805,P值分别为0.010和0.045)若P2/MS值的诊断界值为60.0,其诊断肝硬化的敏感性为90.6%,特同性为78.7%。
对肝纤维化进行无创性诊断有助于明确终点指标,有利于臨床试验的开展,因此无创性诊断研究已成为肝纤维化诊断方法的研究重点
平扎尼传授指出，不同时期的肝纤维化有不同的治疗靶点对於早期动态肝纤维化主要考虑去除病因和针对特异致病机制进行治疗；纤维化形成后已有血管增生、晚期门脉高压侧支形成，逆转较坚苦主要是降门脉压力和处理肝硬化并发症。此外病因（抗病毒）治疗及抗氧化损伤治疗可用于所有时期。
然而与肝活检所得到的静态信息相比,一种或多种血清学指标组合可能会更好地预测肝纤维化的临床变化,但目前尚缺乏此方里的深入研究成绩
纤维扫描仪(FibroScan)是另一种引人關注的无创性诊断方法,该装备通过经皮探头发出一个楔形波,该楔形波穿过肝脏后再通过超声传感器计算出切变速度,从而衡量肝脏基质的弹性程度。据法国Haut Leveque
医院Foucher等报告,纤维扫描仪可较好地区分肝硬化与硬化前期肝纤维化,并计算出具有病因特同性、肝纤维化向肝硬化发展简直切臨界值
目前正正在开展评估纤维扫描仪对丙肝患者治疗过程中肝纤维化发展与恢复检测精确度的临床试验。Grando-Lemaire等的初步研究成绩显示,纤维掃描仪检查可区分对抗丙肝病毒治疗的无应答患者和持续应答患者
由于纤维扫描仪具备无创性与“瞬时”即可得到成绩的特点,该技术因此深受欢迎。美国正正在进行相关临床试验,进一步补充欧洲的研究成绩
过去的十年中，实验研究已取得了一些突破这使我们对纤维化機制有了更深入的认识。特别是星状细胞分散、激活为肌成纤维细胞体外模型的建立以及免疫体系正在纤维化过程中作用的发现使我们認识到了新的治疗靶点。目前很多治疗方法已经过实验，并正在动物模型中证实有效
基因芯片与蛋白质组学等先进技术也可用于肝纤維化的评估。
当肝实质受损伤时细胞膜通透性增加，释放出“损伤激素”（Wound Hormone）通过旁分泌作用激活贮脂细胞。体外实验表白大鼠肝细胞可释放促进贮脂细胞增殖的细胞因子-肝细胞性Ito细胞启动因子（Hepitoin，Hepatocellular Ito Cell Initiator）同时肝脏间质的损伤如果粉碎了血窦内皮下的功能基底膜，亦可促进贮脂细胞的表型改变而使其激活
这些表达丰度较低的蛋白质凡是与载体蛋白特别是白蛋白相结合,如果将该蛋白从载体蛋白上洗脫下来,可为诊断提供极具价值的信息。
另外,反相基因芯片可迅速检测样本中数以百计信号分子的磷酸化水平,定量检测低丰度分子敏感性好该技术目前已用于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者肝组织的研究,旨正在发现相关生物标志物,以了解NASH的发病机制、临床类型及可能的治疗方法。
TIMP-1既可抑制基质蛋白酶活性(抑制基质降解),又可通过诱导抗凋亡蛋白——Bcl-2表达,进而促进纤维生成细胞增殖组织的纤维吸收与TIMP-1表达下降有关,当TIMP-1表达下降时,金属蛋白酶可能酶解包括N-钙黏蛋白和I型胶原等正在内的底物。
ECM的降解酶主要是MMPs已至少有21种MMP被克隆、测序及生化特性鉴定。肝内MMP至今发现有7种可分为四类：(1)胶原酶类，降解纤维性间质胶原包括Ⅰ、Ⅲ型胶原；(2)明胶原酶类降解变性胶原即明胶，也降解基底膜胶原(IV型)；(3)基质溶解素类降解蛋白聚糖、层粘连蛋白及其它多种蛋白；(4)膜型MMPs如膜型1-MMP(MT1-MMP)，参与细胞表里蛋白水解事件包括明胶酶原A的激活MMP嘚细胞外活性受性精密调控，一方里其酶原转化为有活性的酶可被调控另一方里其酶活性可被某些特异或非特同性物质（α2－巨球蛋白）所抑制。TIMPs为MMPs的特同性抑制物可与MMPs催化位点结合发挥抑制作用。目前已发现TIMPs有四个成员即TIMP-1,TIMP-2,TIMP-3及TIMP-4其中以TIMP-1,TIMP-2研究较深入，前者主要抑制间质胶原酶（人MMP－1鼠TIMP－13）和基质溶解素、明胶酶B（MMP－9）活性；后者主要抑制明胶酶A（MMP－2）活性，也可与明胶酶原A结合抑制其激活。
对肝纖维化的治疗一向存正在着较多的争议随着相关基础研究，特别是对ECM的合成与降解的分子生物学机理的深入了解以及一些临床研究的開展，对肝纤维化和肝硬化的认识也正在络续深入并逐步取得了一些共识。
首先提高全民的科普素质让民众清楚明显肝硬变和肝癌是如何形成的，自觉采纳综合、科学、有一定效果的措施来加以预防譬如：注射乙肝疫苗对慢性乙肝患者肝脏的防硬、防癌虽是无效嘚，但对其它肝病患者及乙肝患者的家族及子女来说则是避免乙肝病毒感染的有效办法。
明确肝纤维化和肝硬化可以逆转是抗纤维囮治疗的前提1914年，Mallory提出肝硬化不是一个进行性的慢性过程而是一个最终产物；1974年，Okazaki发现了胶原酶的作用；1979年Perez-Tamayo提出只要致病因子能够詓除，并且有充足长的时间所有的肝硬化实验模型都可以逆转。实验研究也显示正在胶原纤维形成的早期可以被水或弱酸所溶解；长期沉积的粗厚胶原纤维也可被体内某些蛋白酶切断，并由胶原酶降解剩余的碎片可被枯否细胞或内皮细胞吞噬。因此肝纤维化是肝脏對很多慢性损伤的一种修复过程，是体内胶原纤维的合成与降解相互作用的成绩从理论上来说，如果基础疾病或肝纤维化的基本环节能嘚到有效的控制肝纤维化和肝硬化是可以逆转的。
二、病因治疗和肝纤维化治疗的关系
目前认为，乙肝抗病毒治疗的最佳时機是肝脏炎症出现转氨酶水平升高之时。可是对于众多乙肝现症感染患者来说符合这种状况的人很少。抗病毒治疗的禁忌证较多很哆患者并不能够耐受。
已知前胶原两头肽（非球形伸展部）可由特别的肽酶所切断切下来的肽，如氨基础肽（即PⅢP）可反馈地抑淛前胶原合成正在正式应用之前，尚需进行详尽的分子生物学研究目前无有关用它治疗的报道。
三、抗肝纤维化药物有效吗
针对肝纤维化发活力制的各个环节，尤其是胶原合成与降解的各环节很多研究者设想和验证了抗肝纤维化的各种治疗药物和措施。如：抑制HSC的活化和胶原增生（干扰素、己酮可可碱、肾上腺皮质激素、白介素2/10、白介素21受体拮抗剂、水飞蓟素、血管紧张素受体阻断剂、脯氨酸-4-羟化酶抑制物、金属离子络合剂等）促进胶原降解（如不饱和卵磷脂）以及细胞因子治疗及基因治疗（如促肝细胞生长因子、针对TGF-β或PDGF的治疗等）。尽管这些治疗的实验性研究显示是有效的但其确切临床疗效尚待考证。正在实践中仍有很多问题尚未解决：选择何种藥物何时起头治疗？疗程多长治疗终点是什么？如何监测如何治疗基础疾病？显然要确立一个疗效好、副作用少、可操作性强的治疗方法和治疗方案尚须做大量的工作。
4、中医中药正在肝纤维化治疗的作用
据专家介绍，这一成绩表白FibroScan对肝纤维化各期的汾级诊断具有极高的准确性，对于我国乃至亚洲人群丙肝、乙肝及其它肝病诊断评估具有很高的科研和临床价值据悉，
FibroScan已于2008年获得我国國度食品和药品监督治理局的批准用于临床诊断内蒙古福瑞中蒙药科技股份有限公司做为FibroScan正在中国大陆的唯一代理商，对引进这一先进裝备推动肝纤维化无创诊断技术的提高，起到决定性的促进作用随着FibroScan正在我国的落户和普及，此前我国正在肝纤维化诊断领域较为落後的状况必将彻底改变
但正在中医中药的研究中，不可制止要遇到中医理论体系正视和强调思辨性、经验性、高度个体化和现代科學研究的客观化、标准化、量化的方里的差异因此，正在今后的研究中要应当正视和运用循证医学的理论和方法，提高中药抗纤维化科研工作的客观性、体系性和可反复性应加强中药复方制剂的标准化和质量控制研究，正在实验研究中采用不乱、可*且反复性好的肝纤維化动物模型建立可*的病理形态学、生物化学及细胞和分子生物学研究体系。正在临床研究中应根据循证医学道理，严格按照药品临床试验治理规范(Good
Clinical PracticeGCP)的要求，进行大样本、随机、双盲、对照的临床试验
干扰肝内ECM代谢，抑制ECM生成、促进ECM降解随着肝纤维化病理心理学研究的深入，正在治疗上针对某些紧张环节也提出了种种设想如：抑制HSC活化的途径有抗氧化，阻断MAPK磷酸化（MAPK的磷酸化机制介导了HSC的活化）对抗或抗体中和活化因子PDGF、纤维化刺激因子TGFβ1的作用等；针对基质合成某些关键酶的拮抗剂；或着眼于胶原降解，企图提高胶原酶活性（于HSC内插入MMP1基因）但结缔组织遍布全身各脏器组织，如何解决其治疗药物的脏器组织特同性以及单一阻断某些紧张环节可能带来的难鉯预测的副作用等值得我们高度正视。
是一类大量糖基化的跨膜蛋白普遍分布于体细胞，可以介导细胞-细胞细胞-间质的相互作鼡。本家族的成员亦很多正在正常状况下，肝细胞内检测不到CD44蛋白的表达但正在血窦内皮细胞中可有表达。
《肝纤维化中西医结匼诊疗指南》的主要编写专家、上海中医药大学肝病研究所胡义杨传授介绍据不完全统计，我国乙肝发病患者大约有2000万到2500万人此外急性丙肝发作也危害大，酒精肝、脂肪肝、药物性肝炎的发病率也显著上升由于种种慢性肝病均发生肝纤维化，而纤维化又是肝硬化、肝癌等严重致死性疾病的必经病变过程所以抗肝纤维化成为慢性肝病治疗的重中之重。
肝脏富含的自然杀伤（NK）细胞具有与MFB直接作用和诱導其凋亡的功能通过调节干扰素（IFN）-γ信号，调节NK细胞NKG2D受体或其配体RAE-1和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL)或TRAIL受体的相互作用，可增加NK细胞数目和活性对纤维化逆转起到促进作用。此外巨噬细胞也可通过产生MMP，降解ECM参与纤维化的消弱过程。
肝纤维化正在国际疾病分类（ICD-10）中可作为一种病名（K74.001）但主要是一种组织病理学概念。肝纤维化指肝组织内细胞外基质（ECM）成分过度增生与异常沉积导致肝脏结構或（和）功能异常的病理变化，结构上表现为肝窦毛细血管化与肝小叶内以及汇管区纤维化；功能上可以表现为肝功能减退、门静脉高壓等其形成机制主要由于肝炎病毒、乙醇、药物与毒物、血吸虫、代谢和遗传、胆汁淤积、自身免疫性肝病等多种损伤身分长期慢性刺噭肝脏，使肝窦内肝星状细胞的活化胶原等ECM成分代谢失衡，生成大于降解促使肝脏ECM沉积与组织结构重构。肝纤维化见于大多数不同病洇的慢性肝脏疾病中进一步发展，可形成肝硬化严重影响患者健康与生命。前瞻性研究表白慢性乙型肝炎发展为肝硬化的估计年发苼率为2.1%；另一项对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者进行平均9年（1～18.4年）的随访研究表白，进展为肝硬化的发生率为23%[1-3]因此抗肝纤维化是慢性肝病的緊张治疗措施。
20世纪60～80年代肝纤维化的形态学特征及其正在慢性肝病中的紧张作用得到较明确的阐述，但多被认为是一种被动的不鈳逆过程近20年来，肝纤维化的研究取得了长足进展主要体现正在：（1）概念上，明确肝纤维化是机体对慢性损伤的修复反应是一种主动性的基质增生病理过程。（2）病理形成机制上明确肝纤维化形成的细胞学基础是肝星状细胞活化，基本了解调控肝星状细胞激活的汾子机制如自由基、ECM环境与细胞因子、尤其转化生长因子-β1等刺激细胞活化的信号转导机制。（3）诊断方里对于肝纤维化尤其是丙型肝炎肝纤维化的自然进展、发生的危险因子、遗传与环境影响身分等基本了解，肝纤维化的组织病理学诊断标准基本建立血清学综合诊斷取得显著进展。（4）治疗上证实肝纤维化与一定程度的肝硬化都是可逆的，部分药物可促进肝纤维化逆转尤其是中医药具有较好的綜合疗效。
通过体表穿刺取出少量活的肝脏组织正在显微镜下进行病理化验。正在
为了充实认识肝纤维化防治的紧张性对中西医結合诊断与治疗肝纤维化的研究成果进行总结，为从事肝脏疾病防治的中医、中西医结合临床医师提供指导性意见本学会组织国内专家，自2003年起头经多次讨论修改，编写成该指南以供参考。正文中有关推荐意见所依据的证据共分3个级别5个等次（表1）以括号内斜体罗馬数字表示。
表1 推荐意见的证据质量分级
近十年来随细胞和分子生物学技术的进步，对肝纤维化发生、发展的分子和细胞机制巳有了较深入了解其进展主要体现正在以下方里：(1)正常和纤维化肝脏ECM成份的特征；(2)ECM的细胞滥觞，确立肝星状细胞(Hepatic stellate cell,
HSC)为肝纤维化ECM产生的主要細胞；(3)参与肝纤维化的关键细胞因子及其信号转导途径；(4)降解ECM的基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制物金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)的改变；(5)HSC凋亡及其正茬清除激活的HSC中的作用
肝纤维化患者的临床表现无特同性，差异较大常见的临床表现有：疲倦乏力、食欲不振、大便异常、肝区鈈适或胀或痛、里色晦暗、舌质暗红、舌下静脉曲张、脉弦细等。部分患者可无明显症状与体征或可表现为伴同于原发病的其他临床表現。
（二）病理学、实验室和影像学检查
组织病理学检查：肝组织病理学检查是明确诊断、衡量炎症与纤维化程度、以及判定药物疗效的最紧张依据肝活组织检查的基本要求包括：力求用粗针穿刺（最好用16G），标本长度1cm以上至少正在镜下包括6个以上汇管区。肝活组織检查标本应做连续切片常规做苏木精-伊红、Masson三色染色和（或）网状纤维染色。根据纤维增生程度与部位将肝纤维化程度分别分为l～4期[4]（Stage，S见表2）。也可参照Knodell、Ishak、Scheuer、Chevallier等[5-8]评分体系了解肝脏纤维化程度
表2 肝脏炎症活动度分级和纤维化程度分期标准
慢性肝炎患者堅持定期进行检查
肝脏内的星状细胞，经过庞大的病理心理过程使细胞外基质大量生
5.pit细胞 pit细胞是肝脏中具有自然杀伤活性的大颗粒淋巴细胞，其表现特征是细胞的显著极性现象和移动活性特征pit细胞正在肝纤维化形成中的作用不甚清楚。正在自身免疫性肝炎、病毒性肝炎或用细菌或酵母菌的细胞壁等致炎性介质反复注射引发大鼠急或慢性炎症中和静脉注射白细胞介素-2时均可观察到肝脏pit细胞显著增多但正在原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎中，pit细胞的数量则减少由此可见，pit细胞最多是通过间接作用而影响肝纤维化的形成
汇管區纤维化扩大，局限窦周及小叶内纤维化
因此不仅不同观察者之间存正在差异，同一观察者正在不同时间进行的评估也可能存正在差异这就需要采用多个项目累加的方法，以尽量缩小这个偏差临床医师正在进行统计分析时，也应考虑到评分成绩的局限性图1为Ishak、Knodell、Metavir三个体系之间的关系及评分的组织学意义。
肝脏中Ⅰ型胶原含量较多正在肝纤维化和肝硬化晚期升高明显，血清中含量和肝纤维囮程度有较高的相关性有人建立RIA方法并测定了正常人血清CI的含量的上限为197μg/L(M±2SD)，正在急性肝炎不升高正在各种慢性活动性肝病中升高，且与肝脏纤维化积分的相关系数为0.67(P＜0.0001)而与肝脏炎症指数无相关性。正在慢性肝炎和酒精性肝病中若血清CI高于300μg/L则诊断肝硬化的特同性很高。正在酒精性肝病患者血清CI升高且终止饮酒后其血清PICP水平降低而此时血清CI水平无明显变化，提示PICP能反映肝脏纤维增生状况而CI反映的是肝脏原纤维的沉积。但是CI和CPCP受骨代谢的影响较大，因而肝脏特同性较差故限制了其临床应用。
影像学检查：B型超声波、电子计算机断层扫描（CT）和（或）核磁共振成像（MRI）的合理选用及相互对照验证有助于动态观察纤维化程度。量化或半定量化标准观察肝脏弹性、肝脏体积、肝脏表里的形态、肝包膜厚度、肝实质、肝内血管和胆管、脾脏和脾静脉以及胆囊等指标的改变对纤维化的诊断和评估疒变的活动度可提供有价值的参考资料。现有资料表白门静脉主干内径宽度、门静脉每分钟血流量、脾脏厚度、脾静脉宽度及肝右叶最夶斜径等参数的改变与肝纤维化程度有较好的相关性[4]。CT和（或）MRI检查其肝左叶和脾脏的大小以及肝表里形态、门静脉侧支血管等的影像學改变，有助肝纤维化程度和进展的观察[9]（Ⅱ-3）
巫贵成，周卫平赵有蓉，等.慢性乙型肝炎自然史的研究.中华肝脏病杂志2002，10： 46-48.
血清纤维化标志物检查：有助于反映肝脏炎症和纤维化主要有：（1）ECM代谢成分，包括透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原肽或其代谢片段（包括PⅢP戓PCⅢ）、Ⅳ型胶原或其代谢片段（包括ⅣC、Ⅳ7S、ⅣNC1）及层黏蛋白（LN）；（2）ECM代谢相关酶及其抑制物如基质金属蛋白酶组织抑制因子-1等；(3)纖维化形成的细胞因子，如转化生长因子β1等上述指标的综合应用对判定有无肝纤维化及区分肝纤维化与肝硬化有指导意义，但血清纤維化标志物仍然缺乏特同性与敏感性对纤维化具体分期无直接指导意义，宜结合检测与动态观察[4]
传统观点认为，肝星状细胞是导致肝纤维化发生的“罪魁”于是大多数治疗肝纤维化的方法都针对肝星状细胞活化和增殖。研究者发现肝星状细胞可诱导骨髓间充质幹细胞向肝细胞分化。体内清除肝星状细胞后肝再生本领明显下降表白肝星状细胞正在肝损伤修复中，有既促进细胞外基质增生、又增強肝细胞功能的双向调节作用研究者认为，传统治疗方法可能影响肝细胞再生
4. 其他预测指标与相关危险身分[10-12]：包括血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平与AST/丙氨酸氨基转移酶（ALT）比值，γ-谷氨酰转肽酶（GGT）和碱性磷酸酶（ALP）水平总胆红素（TBil）含量，AST/血小板比值（AST to platelet ratio
indexAPRI），α2-巨球蛋白与γ-球蛋白含量等其中以AST/ALT比值、GGT、APRI等数值升高意义尤为紧张。相关危险身分有患者病程较长与年龄较大长期大量饮酒、体重指数（BMI）增加、胰岛素抵抗与肝脂肪变性、人类免疫缺陷病毒感染与使用免疫抑制剂、反复血吸虫感染等。
当肝脏受到各种病因刺噭时HSC表型和功能均可发生变化，如细胞增殖胞内Vit A脂滴丢失，表达α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）转化为肌成纤维细胞样细胞（MFB），大量合荿细胞外基质（ECM）尤其是Ⅰ、Ⅲ型胶原等同时HSC可发生收缩和迁移。
1. 慢性肝病病史：有慢性乙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎血吸虫感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、药物性或中毒性肝病、胆汁淤积与自身免疫性肝病等病史。病原学诊断参考中华医学会肝病学分会与感染病学分会制定的相关标准[16-20]
2. 临床表现：临床症状无特同性，可无症状除原发疾病临床表现外可有疲倦乏力、肝区鈈适或胀或痛、食欲不振、大便异常、舌质暗红或暗淡、脉弦细等。
3．实验室检查：血清肝纤维化标志物（HAPⅢP或PCⅢ，ⅣC、Ⅳ7S或ⅣNC1 LN），以及AST/ALT比值、GGT、APRI等异常升高
2009年美国肝病学会（AASLD）年会大会主席为弗里德曼（Friedman）传授，正在2008年AASLD年会上他曾接受过本报记者采访，并谈箌限制肝纤维化研究最大的“瓶颈”是缺乏有效的、无创的诊断和评估方法。1年过去了正在肝纤维化诊断及治疗方里是否有了进展呢？带着这一疑问本报记者再次采访了他。
正在这些已经被普遍应用的评分体系中应将病理学特征（肝细胞损伤和炎症）与结构改變分别进行评估，因为坏死-炎症这一过程是肝炎的本质而结构改变是坏死-炎症所导致的成绩，包括腺泡内血管关系的变化和纤维化、硬囮等借用肿瘤学中的概念，将肝脏坏死炎症的评分称为分级将结构改变的评分称为分期。
6. 危险身分：长期大量饮酒患者病程較长与年龄较大，体重指数（BMI）增加、胰岛素抵抗、肝细胞脂肪变性、HIV感染与使用免疫抑制剂等
药制剂，有一定效果但大都采用传统嘚生产工艺加工生产，质量控
二、治疗目标与策略
2.枯否细胞 枯否细胞是肝脏的巨噬细胞位于内皮细胞的窦腔里或游离于窦周間隙内，体积较大形态不规则。正在正常的状况下能吞噬、杀灭病原微生物清除体内的内毒素，并具有抗原提呈、分泌细胞因子等免疫调节及抗肿瘤作用构成机体防御的第二屏障。另外枯否细胞还能调控组织和基质修复、肝细胞和贮脂细胞的增殖等。它参加肝纤维囮的形成主要是通过释放一些可溶性细胞因子(如转化生长因子、白细胞介素Ⅰ、血小板衍化生长因子和肿瘤坏死因子等)，作用于贮脂细胞或其他细胞而发生“激活作用”；正在肝纤维化中对贮脂细胞的激活是肝纤维化形成的必要条件，而枯否细胞是贮指细胞活化的先决條件另外正在肝纤维化时还发现枯否细胞中有Ⅰ型前胶原mRNA水平的增加。
抗肝纤维化治疗的近期目标正在于抑制肝纤维化进一步发展；远期目标正在于逆转肝纤维化改善患者的肝脏功能与结构，延缓肝硬化及其失代偿期的发生改善生活质量，延长患者生存期
肝纤维化是一主动进展与动态变化的庞大病理过程，涉及多个环节与身分治疗策略上应顾及肝纤维化发生和发展的各个方里，包括治疗原发病或去除致病身分、抗肝脏炎症、抑制胶原纤维形成与促进胶原降解等这实际上是一种广义的抗肝纤维化综合疗法。其中病因治療是抗肝纤维化的首要对策，如有效抑制肝炎病毒复制、杀灭血吸虫、戒酒等可减轻肝脏持续损伤从而促进纤维化肝组织的修复。慢性燚症反应是纤维化形成的前提抗肝脏炎症是抗肝纤维化的紧张措施，病因与抗炎治疗的具体方案与药物见“慢性乙型肝炎防治指南”“丙型肝炎防治指南”，“酒精性肝病诊疗指南”“非酒精性脂肪性肝病诊疗指南”，“日本血吸虫病诊断标准和处理标准”[16-20]等相关指喃和标准但是病因与抗炎治疗不等于、也不能代替针对ECM代谢与肝星状细胞活化的狭义抗肝纤维化治疗，抑制肝脏ECM生成与沉积促进其降解是抗肝纤维化治疗的紧张对策。
（一）适应证与疗程
正在上述各个阶段中基质降解酶的作用可归纳为：贮脂细胞分泌的Ⅳ型胶原酶粉碎正常的血窦内皮下功能性基底膜促进其增殖和活化；TGF-β抑制间质性胶原酶的活性，刺激TIMP的活性，因而促进细胞外基质的沉积
中荿药：（1）扶正化瘀胶囊（片）[21]：由丹参、虫草菌粉、绞股蓝、桃仁、松花粉、五味子（制）组成。功能：活血祛瘀益精养肝。适应证：乙型肝炎肝纤维化属“瘀血阻络肝肾不足”证者，症见胁下痞块胁肋疼痛，里色晦暗或见赤缕红斑，腰膝酸软疲倦乏力，头晕目涩舌质暗红或有瘀斑，苔薄或微黄脉弦细。用法：口服每次1.5g，一日3次宜饭后服，早期湿热盛者慎用（Ⅰ）（2）复方鳖甲软肝爿[22]：由鳖甲、冬虫夏草、黄芪、党参等11种中药组成。功能：软坚散结化瘀解毒，益气养血适应证：慢性肝炎肝纤维化及早期肝硬化属瘀血阻络，气阴亏虚热毒未尽证候者均可以使用。用法：口服1次4片（儿童减半），1日3次（Ⅱ-1）（3）大黄蛰虫丸：出自《金匮要略》。功能活血破瘀、通经消痞原为治疗五劳虚极，瘀血内结而设用于瘀血内停，腹部肿块肌肤甲错，目眶黯黑潮热羸肥，经闭不行妊妇禁用，过敏者停服对实验性肝纤维化有效[23，24]临床观察发现有一定的改善血清纤维化指标作用[25]（Ⅲ）。（4）鳖甲煎丸：出自《金匱要略》功能消癥化积，原用于治疗疟母症见疟疾日久不愈，胁下痞硬肿块近代也用于肝脾肿大属血瘀气滞者。对于慢性乙型肝炎肝纤维化、早期肝硬化、肝硬化门静脉高压等均有治疗效果[26
27]（Ⅲ）。（5）小柴胡汤：出自《伤寒论》功能解表散热，疏肝和胃；用于寒热往来胸胁苦满，心烦喜呕口苦咽干。原方主治少阳病近代常用于治疗感冒、慢性肝炎与慢性胆囊炎，为国度基本药物（2005中国药典一部357页）
最近几年研究发现[28]，该方有调节免疫、保护肝细胞、抗实验性肝纤维化等作用日本将小柴胡汤常规用于慢性肝炎的治疗。泹目前尚缺乏临床对照的肝组织学疗效证据
γ-干扰素能抑制贮脂细胞的激活、增殖、降低α-Actin，Ⅰ、Ⅳ型胶原及纤维贯穿毗邻蛋白的mRNA穩态水平国外有临床报道小剂量应用副作用轻微，治疗肝纤维化可能有效α-干扰素有抗病毒作用，且能使慢性丙肝患者组织中Ⅰ型胶原mRNA及TGF-βmRNA降低肝纤维化减轻，但正在另一方里γ-干扰素又能启动巨噬细胞生成IL-1、TNF-α，后两者能刺激贮脂细胞的DNA合成与增殖。它可能不利于肝纤维化这两方里作用的净效应如何，尚需进一步观察
2. 经验方：“复方861合剂”（由丹参、黄芪、陈皮、香附、鸡血藤等10味中药组荿）[30]，临床肝组织学观察证实有逆转慢性乙型肝炎肝纤维化与早期肝硬化作用（Ⅰ）“汉丹必妥冲剂”[31]（由汉防己、丹参、赤芍、败酱艹、马蹄金、马鞭草等组成），临床肝组织学观察有抗肝纤维化作用（Ⅱ-1）
3. 其他：重组人干扰素γ：1MU/支，肌内注射9个月为1个疗程。前3个月1日1次1次1支；后6个月隔日1次，1次1支（Ⅰ）可用于肝纤维化的辅助治疗[32，33]
肝纤维化系列报道（八）肝纤维化的中医药治疗
苦参素胶囊[34]。适应证：慢性乙型肝炎病毒的治疗乙型乙型病毒性肝炎患者肝纤维化的辅助用药。用法：口服1次300mg，1日3次（Ⅰ）
（彡）中医辨证治疗
肝纤维化的基本证候病机为正虚血瘀。但正在肝纤维化病变的不同阶段、不同患者可表现为不同的证候类型，常見有肝胆湿热、肝郁脾虚、肝肾阴虚等主要证型正在辨证治疗时，应病证结合基本治法与辨证论治结合天真运用。
（三）ECM与HSC的相互作用
禁止饮酒、宜进清淡而富有营养的饮食规律作息，劳逸结合根据体力适当安顿工作与生活，勿过劳注意心理疏导以及原發病与并发症的调摄与护理。
有效：肝纤维化血清学标志物（ⅣC、HA、LN及PⅢP含量）有任何两项测定值较治疗前下降≥25%；血清肝功能指标妀善和（或）肝组织病理学检查肝纤维化分期较治疗前下降1期证候改善。
肝组织病理学检查是肝纤维化治疗的疗效判定的最紧张依據应积极提倡开展肝活组织的病理学检查以判定疗效。鉴于目前实际可结合参考肝纤维化血清学标志物、血清肝功能酶学指标、证候等变化进行综合评价。
显效：经肝组织病理学检查肝纤维化分期下降≥2期；肝纤维化血清学标志物（ⅣC、HA、PⅢP及LN含量）两项以上测定徝较治疗前下降≥50%或恢复正常；血清肝功能指标基本恢复正常证候明显改善。
秋水仙硷是较早应用于抗纤维化的药物主要作用是抑制肝细胞内微管蛋白的聚合，干扰胶原分泌刺激胶原酶的产生，阻止和降解胶原合成此药基本无副作用，可改善肝功能使白蛋白匼成增加。 国外有人甚至观察到此药可供HBsAg阴转
⑥促进胶原和基质的异化与分解。
无效：未到达有效标准者
正在阐明多途径药悝作用的同时，提出并论证了“血瘀阻络为肝纤维化
肝功正常并不代表肝脏没有任何病变。正在临床工作中我们还经常遇到B超提示“肝弥漫性病变”的患者反复治疗，特别是反复进行抗病毒治疗后效果欠安其原因和肝纤维化有着密切的关系。弥漫性的纤维化病变是肝細胞内病毒难以清除肝脏免疫本领难以提高的主要原因。
病毒性肝炎早已成为影响我国国民经济和社会发展的重点疾病它的残虐给个囚、家庭、社会都带来了沉重的负担。据世界卫生组织公布的数据全球每一年约有60万以上的病例发生，每一年报告约50余万例死亡据估計，我国新发生的肝炎病例占全球病例数一半以上肝炎病毒一旦入侵体内，除了快速粉碎肝脏功能外还会大大减弱肝脏的免疫力，粉誶人体的免疫体系最近几年来众多的研究与我们的检测成绩均表白：肿瘤与自身免疫密切相关，正在慢性肝炎、肝硬化和肝癌患者血清Φ抗核抗体的阳性率均明显高于正常人。正在我国乙肝病毒携带者约占总人口的9.7%
,其中约3000万人为慢性乙肝患者，80%的肝硬化和肝癌患者源洎乙肝病毒感染由此引发的肝癌已成为易发的癌症之一。
中华医学会肝病学分会肝纤维化学组.肝纤维化诊断及疗效评估共识.中华肝髒病杂志2002，10：327-328.
上海市肝纤维化课题协作组.肝纤维化CT、MR诊断初步探讨.上海医学2002，25：210-213.
最近几年来以肝组织学纤维化分期为基础，综合临床相关资料建立非创诊断模型已有较多的探索和报道[10-12]我国针对慢性乙型肝炎肝纤维化的无创伤性诊断模型研究也取得了紧张进展[13-15]，可参照进行验证性应用以积聚更多的临床证据
基本病机与基本治法：基本病机为正虚血瘀，正虚主要表现为气阴两虚；血瘀则主要表现为瘀血阻络其基本证型为气阴虚损、瘀血阻络。典型表现有疲倦乏力、食欲不振、大便异常、肝区不适或胀或痛、里色晦暗、舌质暗红、舌下静脉曲张、脉弦细等基本治法为益气养阴、活血化瘀。益气药可选用黄芪9～30g、白术6～12g、炙甘草3～6g等；养阴药可选用生地9～30g、沙参6～12g、麦冬6～12g、白芍6～15g等；活血化瘀药可选用丹参9～15g、桃仁4.5～9g、当归6～12g、赤芍6～15g、川芎3～9g等
对慢性肝炎的肝活检成绩进行评分越來越受到正视。
曾民德 陆伦根，茅益民. 肝纤维化的诊断方法及其评估（下）.肝脏2006，11：181-183.
近日正在中国卫生部举办的全国中西医結合抗肝纤维化论坛上，专家表示中国每一年有近1800万人需抗肝纤维化治疗，广东每一年至少有160万肝纤维化患者中西医结给治疗肝纤维囮，能大大延缓出现肝硬化的几率
程明亮，丁一生罗永芳，等.汉丹必妥治疗慢性活动性肝炎肝纤维化的临床研究.中国中西医结合雜志1996，16：431-432.
肝细胞 ⅠⅢ，ⅣⅤ型胶原，纤维毗邻蛋白VN，蛋白多糖
中华医学会肝病学分会、中华医学会传染病与寄生虫病学分会.丙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2004，12：194-198.
2.脯氨酸-4-羟化酶抑制物
肝纤维化不可逆的身分包括正在肝硬化晚期，肝内胶原量多并高度交聯对胶原酶作用不敏感，瘢痕组织富含弹性蛋白而细胞成分减少；肝组织及血管结构严重粉碎血管增生和肝内血管分流的形成，使肝結构难以复原；初始损伤身分的持续存正在和加重引发反复炎症和瘢痕形成。
目前国外确实还没有疗效确切的抗肝纤维化药物可供临床使用但我国已经有数个经国度食品药品监督治理局（SFDA）批准的抗肝纤维化中药制剂和生物成品，只要检索已公开颁发的文献就不难找箌已经循证医学证实疗效的产品，其中有些产品药理研究已很深入肝纤维化已是有药可治的。
周光德李文淑，赵景民等.复方鳖甲软肝片抗肝纤维化机制的临床病理研究.解放军医学杂志，200429：563-564.
2．TGF－β1：具有强烈促HSC
ECM合成的作用，并通过抑制MMPs合成、促进TIMPs及PAI－1生成而抑制ECM降解细胞初分泌的TGF－β1多需经水解切除无活性相关肽后才气发挥生物学效应（由无活性形式→活性形式）。其受体有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型通过Ⅰ型受体促进ECM合成，通过Ⅱ型受体抑制细胞增殖其中Ⅰ型受体的激活依赖Ⅱ型，若缺乏Ⅱ型受体细胞对TGF－β1则无信号转导。Ⅲ型受体即β聚糖，无信号转导功能。静息状况物HSC仅表达Ⅱ、Ⅲ型而激活的HSC三型受体均有表达，且随HSC的激活Ⅰ型增多，Ⅱ型减少这种量的变化可能更有利于其产生ECM，同时使TGF－β1的增殖抑制作用减弱（由于可刺激HSC产生PDGF上调PDGF受体β亚单位，反能促进HSC增殖）。
胡义扬劉平，刘成等.大黄 虫丸抗慢性肝损伤及肝纤维化作用的实验研究，中西医结合肝病杂志1995，5：28-30.
刘平刘成，陈高潮等.扶正化瘀319方治疗慢性乙型肝炎及其对纤维化血清学指标的影响.中国中西医结合杂志，199616：588-592.
HBeAg甚至HBsAg血清学转换不等于乙型肝炎被治愈 急性乙型肝炎恢複期HBsAg转阴者中，有55%左右的患者血清中长期存正在HBV DNA有报告显示，急性肝炎后30年患者肝内仍有病毒基因组
邝卫红，李建华.鳖甲煎汤忼大鼠肝纤维化作用.中药新药与临床药理2004，15：314-317.
中国肝炎防治基金会常务副理事长王钊女士表示：“肝炎一向是我国突出的公共卫生问题の一我国目前约有9,300万乙肝感染者和3,800万丙肝感染者。百时美施贵宝基金会通过‘传递进展’项目正在肝炎领域通过多年合作，为我们带來了成熟的项目运作经验和可持续发展的‘健康慈善’模式取得了良好的社会效益。及时对‘健康慈善’模式进行总结和分享有助于‘健康慈善’事业又快又好地发展、惠及更多中国人。”
赵治友钟庆平，朱飞燕等.古方鳖甲煎丸抗肝纤维化40例疗效观察.肝脏，20016：105-106.
正在外企做财务总监的李先生30岁就已经有肝纤维化，清楚明了然发展下去的严重成绩后他坚决戒除了烟酒、注意歇息和饮食，并萣期到医院复诊服用中药，一年以后检查发现肝纤维化完全消失了
杨柳明，徐克成赵延龙，等.强肝胶囊治疗慢性乙型肝炎肝纤維化的临床病理研究.胃肠病学和肝病学杂志2001，10：247-249.
尹珊珊王宝恩，王泰龄等.复方861治疗慢性乙型肝炎肝纤维化与早期肝硬化的临床研究.中华肝脏病杂志，2004l2：467-470.
翁红雷，蔡卫民王宝恩，等.重组干扰素γ治疗慢性乙型肝炎肝纤维化临床研究.中华医学杂志，200383：943-947.
杜心芳，翁红雷蔡卫民.IFN-γ治疗20例慢性乙型肝炎肝纤维化患者肝组织学变化.中华肝脏病杂志，20019：273-275.
茅益民，曾民德陆伦根，等.氧化苦参碱胶囊治疗慢性病毒性肝炎肝纤维化的随机、双盲、安慰剂对照多中心临床研究(Ⅱ).肝脏2002，7：222-225.
初始研究表白,177例采用聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)治疗的HBeAg阴性慢性乙肝患者结束治疗后6个月的持续应答率显著高于拉米夫定本研究的目的是评价派罗欣单药治疗后2年应答的持久性。
目前的肝纤维化动物模型可模仿人肝硬化发生过程是研究肝硬化发病机制和药物疗效的紧张方法。
本研究提示,48周派罗欣治疗可获得較高的生化学应答率(59%)和病毒学应答率(41%),并且结束治疗后可维持2年与基线相比,获得ALT持续应答的患者,正在治疗结束后1年和2年的HBV DNA水平下降逾越3 log cp/ml。
派罗欣治疗HBeAg阳性慢性乙肝停药后1年的持续应答率和延迟应答率
肝脏多种细胞均参与调节ECM的降解研究发明，HSC可产生某些MMP如明胶酶A、间質胶原酶、基质溶解素－1（MMP－3）及MT1－MMP亦可表达TIMP；Kupffer细胞可产生明胶酶B和少量明胶酶A，也可能合成间质胶原酶；肝细胞虽不能产生MMPs但可能鈳通过MT－MMP家族的某一成员参与明胶原A的激活，此外正在肝损伤急性期尚可产生TIMP。
本研究提示,正在HBeAg阳性患者中,派罗欣单药治疗48周随访24周产苼的血清学和病毒学应答,可持续至停药后1年
这些基质金属蛋白酶都属于一个基因家族，它们的结构中有数个氨基酸序列高度保守的配合功能区歧它们都有对于维持酶原潜伏性的前肽功能区（含PRCGVPDV序列），120个氨基酸的N端功能区以及催化位点的锌结合功能区（含HELGH序列）基质金属蛋白酶的调节可发生正在基因转录调控、无活性酶原的激活及组织抑制物对已被激活酶的抑制三个水平上。
三、肝纤维化形荿细胞因子作用的研究
改善肝脏功能是慢性乙肝的基本治疗目标最近的临床研究显示,派罗欣治疗结束后24周,可以使半数以上病人获得组织學改善。本研究分析了派罗欣对参与这项研究患者纤维化的影响
最后要指出的是，我们说抗肝纤维化的治疗是长期的甚至可能是终身的并不是说要长期服某一抗肝纤维化中药。患者如服用某种抗肝纤维化中药半年后无明显效果应当换药。
cp/ml)的HBeAg阴性患者中64例(69%)有纤维化妀善或不乱;但正在获得HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者(60/75例,80%;P=0.002)和获得结合应答的HBeAg阴性患者(45/50例,90%;P=0.004)中,纤维化改善或不乱率更高基线37例肝硬化患者中,13例(35%)肝硬化逆转(评分下降≥2分)为轻至中度纤维化(1~3分),4例(11%)纤维化改善,10例(27%)纤维化不乱。接受派罗欣治疗的448例患者无1例发生肝功能失代偿
最近几年来研究表皛，肝纤维化是慢性肝炎发展到肝硬化必然经过的中间阶段它是对慢性肝损害的一种修复反应，但正在慢性肝炎却往往因纤维过度沉积洏导致纤维化乃至肝硬化。我国人口中乙肝表里抗原（HbsAg）阳性率为9.75％总体感染率为57.6％。慢性乙型肝炎病毒感染所致的肝损害可引发纤維化、肝硬化并导致腹水、肝性脑病及食管胃底静脉曲张破裂出血等一系列严重并发症更为严重的是，乙肝所致的肝硬化及乙肝病毒自巳可导致原发性肝癌
由河北医科大学公共卫生学院刘殿武传授主持完成的科研课题“活血化瘀中药治疗肝纤维化作用靶点和机制的研究”，因正在探索预防和治疗肝纤维化理想中药、作用机制及查找肝纤维化发生相关基因等方里取得紧张进展获得河北省科技厅博士基金囷河北省自然科学基金资助并于日前获河北省科技进步二等奖。
挑战1: 需要较好的反映肝纤维化分期及活动性的标志物
我是吴忠的一位“小彡阳”患者得病已有五六年了，肝功一向正常B超成绩：门静脉1.2cm；脾厚3.8cm，提示肝脏弥漫性病变曾看过医生，称肝功正常暂时不用治疗但我现正在经常出现肝区胀痛，劳累后更加明显最近经常从报纸上看到您们介绍的对肝脏弥漫性病变的治疗，我想了解肝脏弥漫性病變到底是什么弥漫性病变的纠正对乙肝患者意味着什么？张×
“肝脏弥漫性病变”正在乙肝患者中对照普遍因病毒长期复制对肝脏进荇粉碎，肝脏正在自我修复中形成条索状的增生纤维组织它可以粉碎肝脏正常结构，随着时间的延长程度逐步加重，部分患者会发展為肝硬化或肝癌无论是“小三阳”还是“大三阳”患者，由于都存正在病毒感染、肝脏损伤的问题病程逾越1年的患者，都有不同程度嘚“肝脏弥漫性病变”平时大家只关心“两对半”的“＋”号有无变化，肝功是否正常往往容易忽视肝脏自己的纤维化病变，这是不囸确的
2.非胶原的糖蛋白 主要包括纤维贯穿毗邻素(Fibrnectin,Fn)和层粘蛋白(Laminin,LN)。正在肝纤维化形成中可粘附胶原并促使肝细胞分泌胶原；另外，還具有细胞趋化作用使成纤维细胞分泌和沉积细胞外基质，使纤维化自行连续由于分子生物技术的研究及现代检测技术飞速发展，目湔已正在肝纤维化患者的血清中测定出Fn及LN的含量
正在以往的治疗中大家只正视保肝治疗，殊不知纠正“肝脏弥漫性病变”正在乙肝治疗Φ大有裨益纠正肝弥漫性病变有以下好处：1、显著提高抗病毒治疗转阴率；2、有效提高肝脏免疫功能，促使乙肝病毒的彻底清除；3、有效恢复正常的肝脏功能所以，进行有效的纠正肝脏弥漫性病变的治疗对乙肝患者至关紧张
细胞外基质一般包括胶原、非胶原糖蛋皛、蛋白多糖及弹性硬蛋白。按照最新的观点ECM还应包括间质金属蛋白酶（MMP），金属蛋白酶组织抑制物（TIMP）基质粘附分子（即细胞外基質受体），以及与间质成分大分子结合的各种生长因子和细胞因子现正在认为ECM不是杂乱无章、仅起支架作用的静态物质，而是组织有序、代谢活跃且对细胞、组织和器官的形态、生长、分化和代谢等结构和功能有紧张影响的生命分子。
还您一个健康的肝脏
肝纤维化肝功能正常吗与否往往是乙肝患者对于疾病最为关心的问题如何才气不乱肝功能，让病情不再反复成为众多患者的心痛
我们对115例肝功能反複异常患者进行了临床总结（1年内接受过免疫调节剂或抗病毒药物治疗及重型肝炎患者除外），发现肝功恢复正常和纠正“肝弥漫性病变”治疗密切相关按随机、双盲的统计学方法，我们将这些患者分为治疗组及对照组治疗组：共58例，男38例女20例，年龄12~68岁病程6个月~10年，肝功40
对照组都用护肝、保肝疗法治疗组正在此基础上加用抗纤维化治疗，两组疗程均为6个月分别于治疗前、治疗后3个月、治疗后6个朤、停药后6个月四个时间段，检查肝功、B超并观察临床症状和体征，对照成绩表白：治疗组患者中31人肝功能恢复正常B超显示：肝脏弥漫性病变明显改善，对照组患者中只有9人肝功能恢复正常B超显示：肝脏弥漫性病变无明显改善。
ECM的降解由包含胶原酶正在内的基质金属疍白酶（MMP）介导正在发生纤维化时，降解纤维性基质的胶原酶活性不足而基质金属蛋白酶抑制剂（TIMP)-1表达增加。损伤终止及起头恢复后TIMP-1水平迅速下降，胶原酶活性增加从而促进纤维溶解和纤维化消弱。抑制TIMP-1的表达和活性、增强MMP活性是肝纤维化逆转的紧张机制而肝硬囮自发缓解的可能性有限。
小三阳肝功正常者≠健康携带者
杨宏志主任介绍现正在不少人将肝纤维化肝功能正常吗的小三阳同等于健康携带者，这是一个非常大的误区
评价乙肝病人是否安全的指标之一是病毒活动是否被控制，只有如此才气包管肝脏不再繼续受到病毒攻击，肝脏才不会发生纤维化包管肝脏健康。而调查发现小三阳病人中，有接近一半是“危险的”——病毒依然继续复淛或者发生变异即使这种复制是低水平的复制，但也充足造成对肝脏的攻击使得肝脏发生纤维化。处于“危险”中的小三阳病人肝功能会表现为时好时差，特别是谷草转氨酶更为明显波动幅度对照大。“这种波动不能简单地归结为歇息不敷而是应当进行更为详细哋检查，千万不要给偶尔正常的肝功能所欺骗”杨宏志主任说。小三阳者需要进行三项检查来肯定是否已经安全：DNA检测、肝脏B超、肝纤㈣项只有这三项检查均正常时，才气算是真正的健康携带者不然就需要进行治疗。一般来说这三项检查至少每一年做一次。
不仅动粅模型研究表白肝纤维化可逆,也有相关研究表白人肝纤维化一样可逆,这些研究进展激起研究人员对抗肝纤维化治疗研究的热情肝纤维化洳何消弱?目前对此问题的认识主要滥觞于动物实验。
阿延是个HBVER她的乙肝检查为小三阳，由于没有什么不适阿延也没有把这个太放正在惢上，不过每一年公司组织体检她还是有所避忌：她单独找时间去抽血，而不是和同事一起去以避免同事知道自己的身体状况，毕竟這是自己的隐私嘛肝纤维化肝功能正常吗，她就很高兴如果肝功能的转氨酶高了，她就会注意歇息一周然后再去复查，肝功能往往嘟邑恢复正常因此，她将自己的肝功能异常波动归咎于歇息不敷不过，专家指出肝功能有波动的小三阳患者可能处于肝纤维化阶段，如果能够抓住这个阶段进行治疗则可以转危为安，不然将难以逆转肝硬化甚至肝癌的趋势
杨宏志主任介绍，我国是个肝病大国主要是乙肝病毒引发的肝炎，或许有25%-40%的最终发展成为肝硬化和肝癌正在发展到重度肝硬化和肝癌之前，肝纤维化是必经阶段只要能囸在肝纤维化阶段进行适当的治疗，就能有效控制肝病的进展一位著名专家曾说，“谁能阻止或延缓肝纤维化的发生谁就将治愈大多數慢性肝病。”迄今为止世界上还没有批准一个抗纤维化西药不过，中医药正在抗纤维化治疗方里的地位却已经得到认可：“我们研究發现以中医清下消补四法治疗肝炎肝纤维化效果非常显著，或许一年左右即可到达对劲的效果”
中药丹参、黄芪、冬虫草等是疗效肯定的抗纤维化中药，我们应用丹参注射液递增剂量的办法（最大剂每日到达70～80毫升）治疗慢肝病及肝硬化可以使病人反映肝纤维化血清指标下降，还可以使脾脏缩未见明显毒副作用。
目前有很多宣称具有抗纤维化作用的中成药但疗效并不太确切。最好能由专科医生根据患者的状况对症下药并定期复查调整用药。值得注意的是不能单纯依靠药物控制肝纤维化的进展，劳逸结合、心情放松、}
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