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利伐沙班如何临床应用？
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&&&编辑：胡三保
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　　心房颤动（房颤）是最常见的心律失常之一。血栓栓塞并发症是房颤致死致残的主要原因，而卒中是最常见的表现类型。房颤是卒中的独立危险因素，罹患房颤可使卒中风险增加5倍。而房颤所致的卒中致死率、致残率及复发率很高，给患者及社会带来严重经济负担。抗凝治疗在房颤卒中预防中占有重要地位，合理应用抗凝药物可显著降低缺血性卒中发生率。然而目前我国房颤患者抗凝治疗显著不足，传统抗凝药物华法林需定期监测凝血相关指标和调整剂量，且与多种药物和/或食物存在相互作用，限制了其临床广泛应用。　　新型口服抗凝药物具有起效迅速、疗效可预测、无需常规凝血监测和常规调整剂量等优势。其中直接Xa因子抑制剂利伐沙班在我国获准用于非瓣膜病房颤患者预防卒中和非中枢神经系统全身性栓塞。　　一、利伐沙班的作用机制及药理学特征　　Xa因子为内源性和外源性凝血途径的关键环节，是共同凝血途径的第一步。Xa因子抑制剂减少凝血酶生成，但不影响已生成的凝血酶活性，对生理性止血功能影响小。　　利伐沙班特异性、直接抑制游离和结合的Xa因子，阻断凝血酶生成而抑制血栓形成；口服吸收迅速，利伐沙班15mg和20mg均应与餐同服，几乎完全吸收。1/3有活性的原型药物经肾脏清除，2/3被代谢为无活性的代谢产物，通过粪便和尿液排泄。利伐沙班可24h有效抑制凝血酶生成。　　二、利伐沙班适用人群和剂量　　对于CHADS2R1(具有以下任一项：充血性心力衰竭、高血压、年龄R75岁、糖尿病、卒中或一过性脑缺血发作病史)且无抗凝禁忌证的非瓣膜病房颤患者，建议利伐沙班20mg，1次/d。对肌酐清除率（Ccr）30~49ml/min的患者，建议给予15mg,1次/d。对Ccr15~29 ml/min的患者，抗凝治疗应重慎重，如需要可给予15 mg,1次/d。　　三、禁忌症　　利伐沙班禁用于下述患者：对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏；有活动性出血；伴有凝血异常和有出血风险的肝损害，包括肝功能分级标准（Child-Pugh）B和C级肝硬化；孕妇及哺乳期妇女；Ccr&15ml/min；血小板低于20×109/L。　　四、利伐沙班抗凝活性的检测　　临床试验证实，利伐沙班抗凝作用可预测性好、治疗窗宽、多次给药后无蓄积、与药物和食物相互作用少、无需常规监测凝血指标。但服用利伐沙班的患者如凝血酶原时间（PT）明显延长，可能提示出血风险增加。　　尽管服用利伐沙班无需常规监测凝血功能，但是在特殊情况下，如疑似过量、急诊手术、发生严重出血事件、需要溶栓或者可疑依从性差，可测定Xa因子活性或敏感性试剂测定PT评估利伐沙班的抗凝作用和出血风险，测定时应注明采血时间。　　五、利伐沙班用于非瓣膜病房颤卒中预防的研究证据　　六、利伐沙班在特殊情况下的使用　　（一）手术期　　1、术前：长期服用利伐沙班的患者，如拟行择期手术，建议停用利伐沙班24h后手术。　　如需急诊手术，应停利伐沙班至少12h（最好24h）；如不能等待停药12h后进行，可检测抗Xa活性，并权衡出血风险和急诊手术必要性。　　低出血风险手术时，如体表脓肿切开或简单拔牙（不超过3颗），无需停药。但尽量避免在利伐沙班给药后2~4h进行有创操作。　　2、术后： 手术（择期或急诊手术）或有创操作后，如果临床情况稳定，且止血充分，可于术后8~12h恢复利伐沙班给药，无需使用其他抗凝药物进行桥接。　　3、轴索麻醉（包括脊柱和硬膜外麻醉）： 轴索麻醉（脊柱/硬膜外麻醉）或脊柱/硬膜外穿刺时，抗凝可增加硬膜外或硬膜下血肿风险。患者应至少停药24h，否则不推荐进行轴索麻醉，应改为全麻。接受有创性穿刺（如腰穿）的患者，利伐沙班给药需延迟24h。　　4、硬膜外留置导管： 术后使用硬膜外留置导管的患者如抗凝治疗有发生硬膜外或硬膜下血肿的风险，不建议使用利伐沙班。　　（二）特殊患者　　1、高龄： 高龄（R75岁）既是血栓栓塞也是出血的重要危险因素。　　对于肾功能正常的老年患者，推荐20mg，1次/d；对于CcrR50ml/min的老年患者，推荐20mg，1次/d；对于Ccr30~49ml/min的老年患者，推荐15mg，1次/d，应定期监测肾功能。　　建议年龄R75岁且体重≤50kg的患者给药剂量为15mg，1次/d。　　2、高出血风险患者： 对于HAS-BLED评分R3的患者，建议剂量为15mg，1次/d。　　3、肾功能不全：　　轻度肾功能不全（Ccr50~80ml/min）：剂量15mg，1次/d，建议每年复查肾功能。　　中度肾功能不全（Ccr30~49ml/min）：剂量15mg，1次/d，建议每半年复查肾功能。　　重度肾功能不全：（Ccr15~29ml/min）：慎用利伐沙班，如需使用，剂量15mg，1次/d，建议每3个月复查肾功能。　　Ccr&15ml/min，不建议使用利伐沙班；对已用药者，如肾功能恶化至Ccr&15ml/min，应停药。　　4、肝功能异常：轻度肝损害患者（Child-Pugh分级A）无需调整剂量。　　利伐沙班禁用于凝血功能障碍、出血风险高的肝病患者，包括肝硬化患者（Child-Pugh分级B和C）。　　5、非瓣膜房颤合并急性冠脉综合征（ACS）和/或经皮冠脉介入治疗（PCI）患者：　　（1）房颤患者发作ACS：　　服用利伐沙班的非瓣膜病房颤患者，发生ACS时，应暂停利伐沙班，并给予双重抗血小板治疗（DAPT）。但对于出血风险高的患者应先仅给予阿司匹林，在利伐沙班停药24h后再考虑DAPT治疗。　　对于急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，不推荐溶栓治疗，强烈建议直接PCI治疗；但若只能进行溶栓治疗，待利伐沙班停药24h后再给予其他抗凝：如普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）和磺达肝癸钠。　　对于非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者，应尽量在利伐沙班停药24h后再行冠状动脉造影术和介入治疗。　　对于准备行PCI患者： 建议经桡动脉途径，以降低穿刺部位出血风险；如有适应证或条件允许，建议行球囊血管成形术或裸金属支架（BMS），以减少（长期）三联治疗的必要性；术中可同时给予静脉抗凝治疗，推荐比伐卢定，但术后应立即停药；应尽量避免使用糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa拮抗剂；术后尽量缩短双联或三联治疗时间。　　对于多支病变患者，建议行心脏旁路移植术，以避免长期三联治疗。　&&& （2）房颤合并ACS的长期治疗：　　对于非瓣膜病合并ACS未行PCI的患者，可选择单联抗血小板药物如氯吡格雷联合华法林。如进行PCI术，根据临床具体情况推荐三联或双联抗栓治疗（抗血小板联合抗凝治疗）。应尽量缩短三联治疗时间[建议裸金属支架置入术后治疗1个月；药物洗脱支架（DES）治疗3个月，最多6个月]，除非患者缺血性事件残余风险较高。之后可考虑单联抗血小板治疗联合华法林治疗。在该领域利伐沙班还缺乏研究证据，但是利伐沙班可与单个抗血小板药物联合。　　（3）稳定性冠心病（CAD）： 对于CAD患者新发房颤的治疗，可单独给予华法林抗凝治疗，不建议联合抗血小板治疗。利伐沙班可作为华法林的替代药物。　　6、非瓣膜病房颤复律和/或射频消融：　　研究发现，心脏复律和射频消融患者使用利伐沙班与华法林对长期卒中发生率和生存率差异无统计学意义。　　7、非瓣膜病合并急性缺血性卒中：　　（1）急性期：对利伐沙班用药48h内者，不建议进行重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）溶栓治疗，可考虑介入治疗进行血运重建。　　（2）恢复期：如梗死体积小且无继发性颅内出血风险时，可继续利伐沙班治疗。建议遵从1-3-6-12原则：TIA后1d、轻度梗死后3d、中度梗死后6d、重度梗死后12d可给予利伐沙班治疗。　　（三）抗凝药物之间的转换　　1、由华法林转为利伐沙班：先停华法林，密切监测INR。INR≤2.0时可立即给予利伐沙班，2.0~2.5之间，可于次日给予利伐沙班，&2.5时连续监测INR。　　2、由利伐沙班转为华法林：重叠两药，晨服华法林(华法林从标准剂量开始)，晚餐时服利伐沙班，下一次服利伐沙班前检测INR，INRR2.0时，停利伐沙班。第一个月内根据INR调节华法林剂量。　　3、与静脉或皮下注射抗凝药转换：用LWMH和磺达肝癸钠者，应于下次注射抗凝药物时给予利伐沙班；静脉普通肝素者，停药后即可给予利伐沙班；如利伐沙班转化为注射用抗凝药物，应于下次利伐沙班给药时开始。　　（四）联合用药　　1、利伐沙班与其他抗凝药物和抗血小板药物联合使用会增加出血风险。必须评估获益-风险后谨慎使用。利伐沙班可与小剂量阿司匹林（≤100mg/d）合用，不建议利伐沙班与双联抗血小板联合。　　2、利伐沙班与非甾体消炎药联用可能增加出血风险。　　七、利伐沙班的不良反应及处理原则　　主要不良反应为出血。严重出血表现为消化道出血、肉眼血尿等；危及生命的出血如颅内出血等。严重出血的年发生率&1％。其他常见不良反应包括恶心、肝酶升高、轻微出血(鼻出血、牙龈出血、淤斑、月经增多等。　　1、预防：应注意评估患者出血风险。高出血风险可从降低卒中风险中更多获益。应积极改善可纠正的出血危险因素，如良好控制血压、定期评估肾功能、尽量减少联合用药（如抗血小板药物和非甾体消炎药等），并注意严密临床监测。　　2、处理：　　发生轻度或局部出血时，首先应延迟或暂停给药，行局部压迫止血。　　严重出血时停用利伐沙班；可给予活性炭或洗胃。局部压迫，评估是否需要手术，给予补液、输血、血液动力学支持治疗等措施。必要时可给予凝血酶原复合物浓缩物（PCC）、新鲜冷冻血浆（FFP）、重组凝血因子Ⅶa（rFⅦa）。　　危及生命的出血： 停用利伐沙班；如可能应手术止血；同时给予补液、输血、血液动力学等支持治疗，并积极给予PCC、FFP等止血治疗。　　3、药物过量处理： 应首先评估患者是否出血。无出血的患者，服药后短时间内可使用活性炭或洗胃，监测相关的凝血指标；如发生出血，参考出血的处理。　　八、患者的长期管理　　患者接受利伐沙班抗凝治疗后1个月及此后每3个月随访1次。 建议在抗凝专业门诊进行患者随访。　　九、利伐沙班在心血管疾病治疗的现状和展望　　目前利伐沙班在全球已广泛用于择期髋、膝关节置换术后静脉血栓栓塞症（VTE）预防、非瓣膜病房颤患者卒中和全身性栓塞预防，以及VTE治疗和二级预防。与传统抗凝治疗比较，利伐沙班可以简化非瓣膜病房颤患者的抗凝治疗，改善临床预后。
擅长：颈、腰椎及四肢关节疾病、创伤；人工髋关节、膝关节、肩关节置换；脊柱微创手术（椎间孔镜和椎间盘镜手术、椎体压缩骨折及病理骨折微创椎体成型术）
擅长：创伤、关节、腰腿痛
擅长：骨科常见脊柱关节伤病
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擅长：创伤――脊柱爆裂骨折，骨盆骨折，复杂性关节内骨折、四肢骨折，骨折延迟愈合、不愈合。老年骨科――退行性脊柱病变，骨关节炎(人工关节置换术)，骨质疏松性骨折，褥疮。骨关节感染、结核。脊柱――椎管狭窄症、椎间盘突出症、脊柱滑脱症。
擅长：脊柱外科、关节外科
擅长：骨科常见脊柱关节伤病
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擅长：骨科常见脊柱关节伤病
擅长：骨科常见脊柱关节伤病利伐沙班―一个新型口服抗凝药物的最佳治疗靶点
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来源：作者：未知
简介： 在骨科大手术的VTE预防中，药物预防是比较重要的手段，相比现有的传统药物治疗，利伐沙班（拜瑞妥）作为新的口服抗凝药物，比小分子肝
简介： 在骨科大手术的VTE预防中，药物预防是比较重要的手段，相比现有的传统药物治疗，利伐沙班（拜瑞妥）作为新的口服抗凝药物，比小分子肝素更有效，而且安全性好。此外，因为是口服药物，使用更方便，对于临 ...
关键字：利伐沙班 抗凝血药 静脉血栓栓塞 预防
在骨科大手术的VTE预防中，药物预防是比较重要的手段，相比现有的传统药物治疗，利伐沙班（拜瑞妥）作为新的口服抗凝药物，比小分子肝素更有效，而且安全性好。此外，因为是口服药物，使用更方便，对于临床医生来说也意味着可以简化术后的抗凝治疗。
利伐沙班――一个新型口服抗凝药物的诞生
传统抗凝药物的诸多局限性使研发新型抗凝药物成为必要
已有的临床研究表明，在骨科大手术后，与安慰剂相比，使用维生素K拮抗剂（VKA，华法林）和低分子肝素（LMWH）可有效降低VTE发生率，但患者总VTE发生率仍较高。
此外，在临床应用过程中，维生素K拮抗剂具有药代动力学和药效学性质不可预测，起效慢、作用消失亦慢，需要频繁监测及出血风险增加等局限性；低分子肝素的注射给药方式增加了患者的用药不方便性，且其亦存在使患者发生肝素诱导血小板减少症（HIT）的风险。因此，研发一种可口服、能有效抗栓、出血风险低、治疗窗宽且无需常规凝血功能监测的抗凝药物成为急切的临床需求。
Ⅹa因子是新型抗凝药物的最佳靶点
凝血过程包含两个截然不同起始步骤的级联反应，即内源性途径和外源性途径。根据不同的凝血因子在凝血瀑布中的作用，Ⅹa因子和凝血酶（Ⅱa因子）被认为是适用于研发新型抗凝药物的作用靶点。
与凝血酶相比，Ⅹa因子是上述两个凝血途径的上游交汇点（图1），抑制Ⅹa因子即可减少凝血酶爆发式生成。凝血酶在一个狭窄的浓度范围内激活凝血，而Ⅹa因子则可在8倍跨度的浓度范围内发挥激活凝血作用，即Ⅹa因子比凝血酶具有更平缓的量效反应曲线，因此Ⅹa因子抑制剂可能具有更宽的有效剂量范围。
此外，凝血酶除可促凝、促炎症外，还有抗凝、纤维蛋白溶解、抗炎及促进细胞增殖作用，而Ⅹa因子仅具有促凝和促炎症反应的作用。因此，从理论上讲，抑制Ⅹa因子比阻断凝血酶，可以更专一的作用于凝血过程。
图1 凝血过程及Ⅹa因子抑制剂作用靶点
由上可知，Ⅹa因子是新型抗凝药物的最佳作用靶点，直接Ⅹa因子抑制剂将是一种很有前景的抗凝药物。
利伐沙班的研发历程
由于之前尚无可口服且具活性的直接Ⅹa因子抑制剂，因此，研究小组首先通过高通量筛选（HTS）对化合物库中的20万种化合物进行筛选，确定了5个不同的先导化合物并对其中作用最强的化合物进行了详细研究，发现氯噻吩甲酰胺是Ⅹa因子强效抑制的必需结构。
在经历了700多次化学合成和结构优化之后，帕德博恩博士等最终确认代号为BAY 59-7939（利伐沙班）的化合物是满足口服、高效且选择性直接作用于Ⅹa因子的新型抗凝物质。
随后，研究小组通过体内动、静脉血栓模型对利伐沙班的抗栓活性进行了观察。结果显示，利伐沙班可与Ⅹa因子的活性部位直接结合，且具有高亲和力（Ki=04±0.02 nM）；可选择性作用于Ⅹa因子，而对相关的丝氨酸蛋白酶无影响（IC50＞20000倍）；无需抗凝血酶等辅因子的辅助作用；可同时抑制游离、结合在凝血块（凝血酶原酶复合物）中Ⅹa因子活性；对动脉和静脉血栓均具有抗栓作用。
利伐沙班具可预测的药代动力学和药效学特征
利伐沙班口服后吸收迅速，2～4小时即可达到最大峰浓度（Cmax），绝对生物利用度高达80%～100%；其血浆浓度-时间曲线呈现剂量依赖关系，稳态下平均终末半衰期为7～11小时；以双通道排泄，1/3以原型通过肾脏在尿液中排泄，2/3的代谢成分通过肾脏和粪便途径清除。
Ⅰ期临床研究表明，年龄、性别和体重不以任何临床相关方式影响利伐沙班的药代动力学和药效学特性，提示利伐沙班可以固定剂量给药。利伐沙班具有可预测的药效学特征，凝血酶原时间（PT）的延长与血药浓度呈直接的线性关系，临床常规使用时不需要监测凝血参数。
Ⅱ期临床研究表明，在4倍跨度的剂量范围内，利伐沙班的疗效和安全性都能达到良好的平衡，Ⅱ期临床的结果最终确定以利伐沙班10 mg，每日1次作为最佳剂量成为Ⅲ期临床研究的给药剂量。
新型口服抗凝药物对血栓预防的临床价值
骨科手术的血栓风险高
路易斯邝博士介绍，骨科大手术引起VTE的风险很大，这是因为手术操作本身会破坏血管壁，造成血流阻断，术后限制活动也会引起患者静脉血流淤滞，同时大面积组织损伤会造成凝血系统应激性改变，因此VTE是髋或膝关节置换术后最常见的严重并发症之一。VTE包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），进行骨科大手术的患者，如果没有接受适当的血栓预防性治疗，约有一半病例会发生DVT。
由此，美国骨科医师协会（AAOS）和美国胸科医师协会（ACCP）的VTE预防指南均推荐，应在择期髋关节和膝关节置换术后进行抗血栓药物预防。
亚洲骨科大手术后VTE发生率与欧美相当
由于大多数VTE研究资料来源于欧洲和北美，那么亚洲人群的VTE发生风险是否存在差异？
皮奥韦拉（Piovella）、李（Lee）和王等人进行了一项包括中国在内的亚洲多中心、前瞻性流行病学研究。
结果显示，未经预防的全髋、全膝关节置换术和髋部骨折手术术后总DVT和近端DVT发生率分别为25.6%、5.8%，58.1%、17.1%和42.0%、7.2%；其中女性、＞65岁者发生DVT的风险最大，临床和确诊PE的发生率分别为2.5%和0.5%。
上述结果提示，亚洲人群VTE发生率与西方人群相似。
为什么需要新型抗血栓药物？
之前临床上可用的抗凝药物包括低分子肝素、磺达肝癸钠和维生素K拮抗剂，但前两者具有需皮下注射、患者依从性差和不能耐受给药方式以及针刺暴露的风险，后者具有起效缓慢、治疗窗窄、药理学性质不可预测、与其它食物和药物之间存在相互作用和需要监测及调整剂量等缺陷，因此，临床上需要一种可弥补上述不足的新型抗血栓药物。
利伐沙班是一种新型选择性直接Ⅹa因子抑制剂。研究表明，其可每日1次口服、使用剂量固定、无需凝血功能监测、具有可预测的药代学和药效学特性、与药物和食物间相互作用小、生物利用度高且起效快速。
利伐沙班用于VTE预防的Ⅲ期临床试验
利伐沙班预防骨科术后血栓形成的Ⅲ期临床研究――RECORD研究是一个国际性项目，共包括4项前瞻性、随机、对照临床研究，纳入的髋/膝关节置换术患者超过12500例，主要疗效终点为总VTE[由无症状DVT（经静脉造影术确诊）、非致死性症状性DVT、非致死性PE及全因死亡构成的复合终点]；次要疗效终点主要包括重大VTE（由近端DVT、PE以及VTE相关的死亡构成的复合终点）。这些疗效指标在所有的RECORD研究中均相同，并经相同的独立、盲态的裁定委员会对结果进行评估。
黎浴曦儿科
广西钦州市妇幼保健院
擅长：中医儿科及儿童保健
任立存中医科
威县贺营乡卫生院
擅长： 常见疾病治疗
刘业生皮肤科
桃山局职工医院
擅长：肺心病、支气管哮喘
崔亚玲 口腔科
北京西美齿科
擅长：牙体病，牙髓病
标签关键词专家重磅解读：利伐沙班为肿瘤相关静脉血栓患者带来福音
肿瘤患者静脉血栓栓塞症 (VTE) 发生风险高，与非肿瘤患者相比，肿瘤化疗患者 VTE 风险增加 6 倍，肿瘤患者术后 4～12 个月 VTE 风险较普通人群增加 30 倍 [1,2]。肿瘤不同时期 VTE 复发风险不同，晚期或活动性肿瘤的 VTE 发生风险最高 [3]。此外，VTE 是肿瘤患者第二大死亡原因，仅次于肿瘤本身 [4]。临床上亟需重视肿瘤相关血栓 (CAT) 的防治，尤其是活动性肿瘤患者的 VTE 防治。因此，我们邀请了马军教授为我们解读 CAT 抗凝治疗及利伐沙班在活动性肿瘤合并 VTE 治疗探索的最新研究 Select-D 研究。CAT 的抗凝治疗抗凝治疗是 CAT 的重要治疗措施之一，国内外权威指南一致推荐 CAT 患者至少抗凝 3 个月 [1,5-8]。2017 美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南 [5] 指出对于非导管相关的 VTE，如肿瘤处于活跃期、化疗中或复发的危险因素持续存在时，推荐无限期抗凝。低分子肝素 (LMWH) 是指南推荐的 CAT 首选抗凝药物 [1,5-8]。然而，由于 LMWH 需要每日皮下注射、依赖与抗凝血酶 III（AT-III）起效、存在肝素诱导性血小板减少症 (HIT) 风险，限制了其在 CAT 治疗的应用。在真实的临床实践中，可见 CAT 患者 LMWH 长期依从性不足 50%[9]，影响了 CAT 的有效治疗和预后。利伐沙班在活动性肿瘤合并 VTE 治疗的探索1、利伐沙班在活动性肿瘤合并 VTE 治疗探索的第一步：利伐沙班 vs LMWH 桥接 VKAEINSTEIN PE/DVT 肿瘤亚组 [10]，共纳入 655(8%) 例活动性肿瘤 (定义为在入选前 6 个月内发生的肿瘤，既往 6 个月内任何肿瘤治疗或复发性肿瘤或转移性肿瘤) 伴 VTE 患者，旨在比较利伐沙班单药与依诺肝素/VKA 治疗肿瘤伴 VTE 的疗效和安全性。结果显示，VTE 复发率两组相当；与依诺肝素/VKA 相比，利伐沙班显著降低活动性肿瘤伴 VTE 大出血风险达 58%(HR:0.42;95%CI:0.18-0.99)，详见图 1。2016 年美国胸科医师学会 (ACCP) 10 指南 [8] 推荐肿瘤相关 VTE，不能使用 LMWH 者，可使用新型口服抗凝药 (NOAC)（含利伐沙班）。目前，利伐沙班是惟一被欧盟药监局 (EMA) 认可，并批准用于治疗肿瘤相关 VTE 的 NOAC。图 1
VTE 复发和大出血发生率2、利伐沙班在活动性肿瘤合并 VTE 治疗探索的第二步：利伐沙班 vs 达肝素Select-D 研究 [11] 作为第一项在 CAT 开展的 NOAC 与 LMWH 头对头研究，是一项前瞻性、随机、开放标签、多中心研究。旨在比较利伐沙班与达肝素在活动性肿瘤合并症状性 VTE 患者中的疗效和安全性。共纳入 530 例活动性肿瘤合并症状性 VTE 患者，随机分为达肝素组 (200 IU/kg i.h. 30 天后，150 IU/kg i.h.) 或利伐沙班组 (15 mg bid 21 天后，20 mg od)。两组转移性恶性肿瘤比例相同，均为 59%。利伐沙班组 PE 患者所占比例为 54%，达肝素组为 52%，详见 表 1。表 1
Select-D 研究：患者基线特征Select-D 研究初步结果已在 12 月 12 日结束的 2017 美国血液病学会 (ASH) 年会上公布，结果显示： 与达肝素相比，利伐沙班用于治疗肿瘤合并 VTE 患者，VTE 复发率更低 (4% vs. 11%)，详见图 2。在出血事件方面，利伐沙班大出血发生率为 5.4%，高于达肝素组 (2.9%)；但致死性出血发生率相当，均为 0.5%，详见图 3。图 2
Select-D 研究：VTE 复发率图 3
Select-D 研究：大出血和致死性出血发生率综上所述，肿瘤患者 VTE 发生风险高，VTE 的发生影响肿瘤患者预后。LMWH 依赖 AT-III 起效、需要皮下注射、存在 HIT 风险，长期使用依从性不佳，影响了肿瘤患者 VTE 的规范治疗。直接 Xa 因子抑制剂，利伐沙班通过 EINSTEIN-cancer 和 Select-D 证实了利伐沙班用于治疗肿瘤相关 VTE 的安全性和有效性，是惟一被欧盟药监局 (EMA) 认可，并批准用于治疗肿瘤相关 VTE 的 NOAC。未来，利伐沙班将通过 CALLISTO 项目，进一步探索在 CAT 的防治中的临床价值。敬请期待！参考文献：1. 中国临床肿瘤学会肿瘤与血栓专家共识委员会《中国肿瘤临床》,):979-991.2. Konstantinides SV, et al.Eur Heart J. 2014 Nov 14;35(43):69a-3069k.3. Streiff MB, et al. Clin Adv Hematol Oncol. ): 349-57.4. Khorana AA. Thromb Res. ):490-3.5. NCCN. Cancer-Associated Venous Thromboembolic Disease. 20176. Lyman GH, et al. J Clin Oncol. 89-2204.7. Farge D, et al. Lancet Oncol. 2016; 17: e452–668. Kearon C, et al. Chest. ): 315-529. Mahé I, et al. J Thromb Haemost. ): . 10. Prins MH et al, Lancet Haematol –e46.11. Young A et al, ASH 2017: Abstract 625; Available at: http://www.clinicaltrialresults.org/L.CN.MA.12.
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【ACC 2016抗凝热点】肿瘤相关VTE抗凝治疗进展
充分抗凝：有效减少肿瘤患者VTE复发风险肿瘤患者的静脉血栓栓塞症（VTE）发生风险较普通人群高出5~6倍，静脉血栓形成已成为肿瘤患者的第二大致死原因。充分的抗凝治疗可有效减少肿瘤患者的VTE复发风险。目前，低分子量肝素（LMWH）被指南推荐为肿瘤相关VTE治疗的一线抗凝用药。PROTECHT 和SAVE-ONCO研究均证实，对于VTE高风险的癌症化疗人群，LMWH治疗可使VTE发生风险减少50%以上。在癌症合并VTE的患者中，LWMH治疗也能减少50%左右的VTE复发风险。然而，对于门诊患者而言，LMWH每日注射治疗的不便极大地影响了治疗依从性，只有59%的患者能够完成医嘱中的治疗；同样，LWMH可能引起的血小板减少症和肝毒性同时引人注目。那么，现在或者你想到了维生素 K 拮抗剂（VKA）。VKA是传统口服抗凝药，接受VKA治疗癌症患者的VTE复发风险明显高于接受LWMH者（17% VS 9%）。同时，VKA治疗对肿瘤患者而言更为复杂和难以控制，化疗、激素治疗和特殊饮食等对VKA的用药造成了一定困扰。此外，应用VKA时还必须监测INR，也影响了肿瘤患者的生活质量和治疗依从性。所以，我们还有其他选择吗？是的，我们还有新型口服抗凝药（NOAC）。EINSTEIN：利伐沙班单药治疗将肿瘤患者VTE复发绝对风险减少2.0%NOAC由于其应用方便、不需要监测凝血指标、安全性良好而广泛用于VTE治疗。其中，利伐沙班是NOAC代表性药物之一。针对NOAC用于肿瘤合并VTE的抗凝治疗已开展了一系列研究。其中，EINSTEIN系列研究入组了部分肿瘤患者。亚组分析显示，在利伐沙班单药治疗组中，316例肿瘤患者的VTE复发率为5%；在LMWH/华法林治疗组中，281例肿瘤患者的VTE复发率为7%。与LMWH/华法林治疗相比，利伐沙班单药治疗将肿瘤患者的VTE复发绝对风险减少了2.0%。在安全性方面，利伐沙班单药治疗组和LMWH/华法林治疗组的大出血发生率分别为2%和5%（HR=0.42，95%CI=0.18-0.99）。与LMWH/华法林治疗相比，利伐沙班单药治疗将肿瘤患者的大出血绝对风险减少了3%。ACC最新研究：真实世界中NOAC治疗肿瘤相关VTE的安全性和有效性确证EINSTEIN系列研究结果，激励了NOAC在肿瘤这一特殊人群中的意向性研究。在2016年美国心脏病学会（ACC）年会上，美国梅奥医学中心一项研究，证实了真实世界中NOAC治疗肿瘤相关VTE的安全性和有效性。该研究将256例肿瘤患者分入利伐沙班治疗组（135例）和LMWH治疗组（121例），最常见的肿瘤类型分别为消化道肿瘤（20.0% vs 19.7%）、泌尿生殖系统或卵巢肿瘤（18.9% vs 23.0%）。化疗常见，LMWH组接受化疗者略多。研究对利伐沙班治疗组和LMWH治疗组分别随访7.7和5.8个月之后发现，两组VTE复发率（3.7% vs 3.3%，P=0.6332）、大出血发生率（4.4% vs 4.1%，P=0.9551）、全因死亡率（32.6% vs 43.0%，P=0.0912）无显著差异。图 利伐沙班治疗组和LMWH治疗组患者的生存时间这一研究为肿瘤合并VTE的治疗提供了LMWH之外的另一选择——利伐沙班。利伐沙班以其较好的疗效、安全性及服用的方便程度，可能会在很大程度上促进肿瘤抗凝治疗的积极开展。早期LWMH相关研究提示，抗凝治疗可能会获得VTE治疗及预防之外的疗效，NOAC在肿瘤患者中的应用经验仍较少，仍值得进一步研究。2016年ACC年会公布的此项研究，印证了之前的EINSTEIN系列研究结论。在EINSTEIN系列研究所纳入的肿瘤患者中，与LMWH/华法林治疗相比，利伐沙班单药治疗具有显著的临床净获益（HR=0.54，95%CI =0.33-0.90）。小结肿瘤患者的VTE风险较普通人群高出5~6倍，并且VTE成为肿瘤患者的第二大致死原因。充分的抗凝治疗可有效减少肿瘤患者的VTE复发风险。真实世界研究证实，利伐沙班可有效治疗肿瘤相关VTE。目前利伐沙班在中国批准的适应证如下1. 用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）2. 用于治疗成人深静脉血栓形成（DVT），减少急性DVT后DVT复发和肺栓塞（PE）风险3. 用于具有一种或多种危险因素（如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥ 75 岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以减少卒中和全身性栓塞风险。心在线 专业平台专家打造作者&刘屹 &┆美编 柴明霞┆制版 郭文强
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