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基因敲除与基因沉默
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分子生物学中，什么是基因的互补验证
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某个物种中的A基因沉默（RNAi）掉或者 ~敲除掉之后,观察到某个表型,比如果实变小；然后在该物种的A基~因缺失~突变体中,人工转入A~基因,如果果实又变的~和野生~型一样大.
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作者：生物通
来源：生物通
关键词：基因表达沉默,CRISPR干扰
来自加州大学旧金山分校的研究人员发现了一种更精确关闭基因的方法，这一成果将加速研究发现和生物技术进步，最终有可能应用于重新编程细胞再生器官和组织。该策略借用了细菌的分子工具箱，利用了一种微生物用以抵抗病毒的蛋白质。研究人员在《细胞》（Cell）杂志上对这一技术进行了详细描述。
&&&&&&&&&&& 图摘自论文，表示CRISPR干扰系统
关闭基因是癌症和其他疾病靶向治疗的一个重要目标。此外，关闭基因能使研究人员更多地了解细胞的运作机制，这对于揭开驱动正常发育及疾病进程的生物化学信号通路和相互作用的秘密，是一个关键。
“我们曾投入了很大的精力和努力来绘制人类基因组图谱，但我们却仍不了解遗传蓝图导致人类产生的机制，以及如何能够操纵基因组更好地认识和治疗疾病，”研究的资深作者、加州大学旧金山分校系统与合成生物学中心主任、霍华德休斯医学研究所研究员、细胞和分子药理学教授Wendell Lim博士说。
研究人员开发的这项新技术被命名为“CRISPR干扰”，以将其与当前流行的关闭蛋白质生成的另一项技术――RNA干扰区分开来。
研究的主要作者、加州大学旧金山分校研究人员Lei Stanley Qi博士说：“CRISPR是一种简单的，在全基因组水平上选择性扰乱基因表达的方法。这一技术提供了一种巧妙的途径来寻找基因组中的所有短DNA序列，然后在序列定位处控制基因表达。”
Lei Stanley Qi博士说，该技术使得研究人员能够更容易及精确地追踪基因激活模式，以及在细胞内发生的生物化学连锁事件，并帮助科学家们鉴别正常控制这些事件，且有可能在疾病中出错的关键蛋白。
不同于传统的RNA干扰技术，CRISPR干扰可以同时沉默任意数量的单个基因。此外，它能够更明确地发挥作用。且如果你想的话，它能够像RNA干扰一样发挥作用，不会关闭非靶向基因。
10多年前，科学家们发现可借助RNA干扰开关基因，由此开创了一个新的研究领域，不仅促成了一个诺贝尔奖项的诞生，还催生了投资达万亿美元的生物技术公司。今年1月，美国食品和药物管理局宣布，首次批准了一种基于相似干扰策略的注射药物治疗，这一药物用于治疗一种罕见形式高胆固醇。
RNA干扰是通过阻断信使RNA（mRNA）来阻止蛋白质生成，其应用绕过了药物开发中常见的一项挑战――蛋白质难靶向的问题。
而CRISPR干扰是在细胞蛋白质制造过程更早的一步发挥作用。“利用RNA干扰时，DNA已经转录成了RNA信息。在这个意义上讲，就如同马已离厩为时已晚。利用CRISPR干扰，我们能够阻止信息被读写，”研究的另一位资深作者、霍华德休斯医学研究所研究员、细胞和分子药理学教授Jonathan Weissman博士说。
CRISPR是“Clustered regularly interspaced short palindromic repeats”（规律成簇间隔短回文重复）的缩写，它是细菌用以保护自身对抗病毒的一个系统。CRISPR能够整合来病毒的少量基因，像疫苗一样发挥作用。细菌可以参考这一病毒库来识别和攻击病毒入侵者。
Lei Stanley Qi和同事们利用来自该系统的一种蛋白Cas9，作为他们能够插入任何特异的RNA伴侣分子的底板。选择的RNA作为一个衔接头，决定了靶向基因组的位点。“能够极其灵活和快速地将这一机器靶向新位点，”Lei Stanley Qi说。
这一研究小组使得该系统能够在哺乳动物和细菌细胞中均发挥作用，现在他们正致力于提高它在哺乳动物，包括在人类细胞中的效率。他们的目标是将Cas9底盘与一种酶连接，使得该技术能够开启和关闭基因。
这样的一个多功能工具能够在重新编程细胞再生医学应用中证明它的价值。Lim实验室长期致力于重编程免疫系统治疗研究研究工作。
Lim说：“我们的想法是重编程细胞，让其完成我们想让它们做的事情。我们还仍然在解析基因组控制细胞重编程能力的秘密。”()
Repurposing CRISPR as an RNA-Guided Platform for Sequence-Specific Control of Gene Expression
Lei S-Qi, Matthew H-Larson， Luke A-Gilbert, Jennifer A-Doudna, Jonathan S-Weissman, Adam P-Arkin and Wendell A-Lim.
Targeted gene regulation on a genome-wide scale is a powerful strategy for interrogating, perturbing, and engineering cellular systems. Here, we develop a method for controlling gene expression based on Cas9, an RNA-guided DNA endonuclease from a type II CRISPR system. We show that a catalytically dead Cas9 lacking endonuclease activity, when coexpressed with a guide RNA, generates a DNA recognition complex that can specifically interfere with transcriptional elongation, RNA polymerase binding, or transcription factor binding. This system, which we call CRISPR interference (CRISPRi), can efficiently repress expression of targeted genes in Escherichia coli, with no detectable off-target effects. CRISPRi can be used to repress multiple target genes simultaneously, and its effects are reversible. We also show evidence that the system can be adapted for gene repression in mammalian cells. This RNA-guided DNA recognition platform provides a simple approach for selectively perturbing gene expression on a genome-wide scale.
(责任编辑：xiujuan.he)
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Baddeley的三成分工作记忆模型[8]\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003EBaddeley 和Hitch 提出的三成分模型由中央执行系统( Central executive) 、语音回路( Phonological loop) 和视空间模板(Visuo-spatial sketchpad) 三个子系统构成[6]。\u003Cb\u003E中央执行系统\u003C\u002Fb\u003E相当于系统内核，其功能主要包括对工作记忆中各子系统功能的协调、对编码和提取策略的控制、操纵注意系统以及从长时记忆中提取信息[2, 9]。语音回路负责以声音为基础的信息的储存与控制，能通过默读重新激活消退着的语音表征，而且还可以将书面语言转换为语音代码。视空间模板主要负责储存和加工视觉空间信息，可能包含视觉和空间两个分系统。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cimg src=\&v2-672bef179ba7eeb0d20cc.jpg\& data-rawwidth=\&587\& data-rawheight=\&713\&\u003E\u003Cp\u003E图2. 三成分模型指导日常活动的假想图\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E该模型不但解释了许多实验结果，似乎还能解释我们的日常生活中的现象（图2）。因此，一经提出便备受推崇。但是，不可避免的，也存在着以下一些缺陷。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E1、各子系统与长时记忆的分离。一个例子是，在随机的单词记忆任务中，被试只能即时回忆出大约5 个单词，但如果根据散文内容进行记忆， 则能够回忆出16 个左右的单词[10]。很显然，这多出来的这10 多个项目（item）来自长时记忆。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cblockquote\u003E另外，可参见本人前文中的解释：\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fp\u002F?refer=ibrain\&\u003E我们大脑的“缓存”有多大？\u003C\u002Fa\u003E\u003C\u002Fblockquote\u003E\u003Cp\u003E2、中央执行系统没有存贮能力。有一些脑损伤患者，他们的智力表现良好，而且中央执行系统也能够正常地工作。他们的延时回忆成绩却非常差，而即时回忆成绩却很好。三成分模型设定其子系统的容量有限，并且中央执行系统没有存贮能力，所以，这不能很好地解释这种现象。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E3、语音回路和视空间模板两个不同子系统的分离。许多研究证明，即使是简单的言语单元也都是言语和视觉编码的结合。也就是说，语音回路和视空间模板并不是完全分离的，它们之间的信息在某种水平上存在着相互作用。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cimg src=\&v2-3dfc525cf30f251be852.jpg\& data-rawwidth=\&2561\& data-rawheight=\&1878\&\u003E\u003Cp\u003E图3. Baddeley的四成分工作记忆模型[2]\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E为了弥补以上的这些缺陷，2000 年，Baddeley 对原本的模型进行了升级[11]。新的模型(图3)增加了一个新的子系统，即情景缓冲区（episodic buffer），并且加入了工作记忆与长时记忆的联系。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E情景缓冲区与语音回路、视空间模板并列，受中央执行系统控制，是一个容量有限的存储区。它是一个能用多种维度代码储存信息的系统，为\u003Cb\u003E语音回路、视空间模板和长时记忆之间提供了一个暂时整合信息的平台\u003C\u002Fb\u003E，通过中央执行系统将不同来源的信息整合成完整连贯的情景。虽然不同类型信息的整合本身由中央执行系统完成，但是情景缓冲区能保存其整合结果，并支持后续的整合操作。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E新的模型中，视空间模板、情景缓冲器和语音回路这些部分表示流体智力系统；而视觉语义、长时情景记忆和语言这些部分则表示晶体智力系统。通过新的工作记忆模型，我们可以看到：\u003Cb\u003E不但流体系统可以影响晶体系统，而且，通过学习的过程，晶体系统也可以间接地对流体系统产生影响\u003C\u002Fb\u003E，这两者之间是相互作用和影响的。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cblockquote\u003E根据心理学家Cattell提出的智力结构学说[12]，Spearman的一般智力可以分成两种普通因素：流体智力和晶体智力。流体智力包含“推理能力、记忆容量和信息加工速度”等知觉、认知能力和操作技能，与遗传因素(天赋)关系较为密切；晶体智力则包含了将己获得的知识和技能应用到问题解决中的能力，与词汇、数学技能及知识经验关系密切，受后天环境(学习、训练、实践) 的影响作用较大。\u003C\u002Fblockquote\u003E\u003Cp\u003E因此，四成分工作记忆模型的提出，能更好地解释工作记忆和长时记忆之间的关系。同时，也给人们研究工作记忆能力和智力(流体智力和晶体智力) 之间的关系提供了新的启发。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003EPS. Baddeley于2011年对他的模型进行了再次升级[13]，这里就不介绍了。\u003C\u002Fp\u003E\u003Ch2\u003E其他理论模型\u003C\u002Fh2\u003E\u003Cp\u003E除了Baddeley的多成分模型，学术界还流行着很多其他的工作记忆理论模型。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cimg src=\&v2-3f60aedf5cea5fa54792.jpg\& data-rawwidth=\&933\& data-rawheight=\&704\&\u003E\u003Cp\u003E图4. Cowan的嵌套加工模型[14]\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E嵌套加工模型（图4）是由Nelson Cowan于1988年在他早期研究的基础上提出的[14]。其主要目的是为了在同一个结构中对注意和工作记忆领域内的一系列观察结果进行解释说明。嵌套加工模型仅有一个储存结构，这一储存区就相当于长时记忆系统，而且它还被假定为对一系列相关特征的表征进行储存（或称为特征整合）。首先，在长时储存区，一个“嵌套的”信息子集可以被放入一个突出 的临时激活状态中，这种激活的时间有限而且容易消 失。其次，这个被激活的信息子集可被进一步激活而进入注意的焦点，这就使得这些信息更为突出明显（也就是工作记忆）。这个注意焦点的容量（工作记忆的容量）是有限的，一次只能容纳少量的信息。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E虽然这个模型与Baddeley的模型有共同之处，但它们之间还是有一些本质的区别。这些区别主要包括：1.嵌套加工模型把工作记忆看作长时记忆的一个子系统，而不是一个专门的暂时储存系统。对不同类型刺激（比如，视觉、触觉和语言信息）的短时储存是在一个共同的存储媒介（长时记忆）中进行的，而不是像多成分模型那样在储存具体材料的子系统中进行。2. 除了基于言语的复述之外，策略性加工也对重新激活已储存的信息也起重要作用。工作记忆中信息的保持既可通过基于言语的复述来获得，也可通过策略性（内隐）加工已储存的信息来获得。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E其他的模型还有Lovett等的ACT-R模型、Barnard 等的认知交互模型和Engde等的注意控制模型等等[15]。 这些模型从不同的角度对工作记忆的实质和结构进行了阐述。概括起来，这些模型大致可以分成两大类[16]。一类是欧洲传统的模型，其代表就是Baddeley 的多成分模型，强调\u003Cb\u003E把工作记忆分成多种具有独立资源的附属系统\u003C\u002Fb\u003E，突出通道特异性加工和储存。另一类是北美传统的模型，以“过程嵌套模型”为代表，\u003Cb\u003E强调工作记忆的整体性，突出一般性的资源分配和激活\u003C\u002Fb\u003E，注重探讨工作记忆在复杂认知任务中的作用。\u003C\u002Fp\u003E\u003Ch2\u003E关于工作记忆理论模型的思考\u003C\u002Fh2\u003E\u003Cp\u003E最近二三十年，学术界呈现了爆炸式的工作记忆研究热潮，随着许多关键机制被揭示，试图从整体上解释工作记忆运行规律的理论模型也取得可喜的进展，可以解释很多人类的认知实验结果。但是，我们也需要认识到，它们中的很多环节仍停留在假设的水平上，特别是欠缺细胞和神经环路水平上的证据。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E受这些理论模型的影响，有不少人呼吁要用工作记忆彻底替代短时记忆在模块模型中的作用（详见前文: \u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fp\u002F\&\u003E记忆的分类及其理论模型\u003C\u002Fa\u003E）。个人觉得这其实还是很值得商榷的。因为很多理论模型，比如Baddeley 的多成分模型，所涉及的只是长时记忆中的一部分内容（情景记忆），而对其他类型的记忆（非陈述性记忆）的讨论还不够。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E并且，当前的许多理论模型都是为了解释特定的行为学任务结果而提出的，可能并不具备太强的普适性。比如，多成分模型当初主要是为了解释双作业任务的实验结果，因此才会只有语音回路和视空间模板两个子系统。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E最后，需要强调的是：真实的情况下，我们的大脑并不是按照这些简单的模型来运行的。\u003Cb\u003E科学家提出这些模型只是为了尽可能准确的来描述大脑的工作情况。\u003C\u002Fb\u003E并且，作为高等动物认知功能的基础，类似于进化论，工作记忆的理论也应该能普遍适用于其他物种（老鼠、猕猴等）。很显然，Baddeley等人提出的这些理论模型并不能达到这一点。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E因此，为了揭示工作记忆的运行规律，我们还有很长很长的路要走。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cbr\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cb\u003E参考文献：\u003C\u002Fb\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E1. Miller, G.A., E. Galanter, and K.H. Pribram, \u003Ci\u003EPlans and the structure of behavior.\u003C\u002Fi\u003E Nueva York, Holt, Rine hart & Winston, 1960.\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E2. Baddeley, A., \u003Ci\u003EWorking memory: looking back and looking forward.\u003C\u002Fi\u003E Nat Rev Neurosci, 2003. \u003Cb\u003E4\u003C\u002Fb\u003E(10): p. 829-39.\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E3. Atkinson, R.C. and R.M. Shiffrin, \u003Ci\u003EHuman memory: A proposed system and its control processes\u003C\u002Fi\u003E, in \u003Ci\u003EThe psychology of learning and motivation\u003C\u002Fi\u003E, K.W. Spence and J.T. Spence, Editors. 1968, Academic Press: London. p. 89-195.\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E4. Fuster, J.M. and G.E. Alexander, \u003Ci\u003ENeuron activity related to short-term memory.\u003C\u002Fi\u003E Science, 1971. \u003Cb\u003E173\u003C\u002Fb\u003E(3997): p. 652-4.\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E5. Kubota, K. and H. 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class=\&internal\&\u003E科研中慎防这十种逻辑谬误\u003C\u002Fa\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fp\u002F\& class=\&internal\&\u003E扔掉背诵口诀，重拾生物化学的正确学习方法\u003C\u002Fa\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fp\u002F\& class=\&internal\&\u003E我们大脑的“缓存”有多大？\u003C\u002Fa\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fp\u002F\& class=\&internal\&\u003E人类有三个大脑？ ——有趣的Triune Brain假说\u003C\u002Fa\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fp\u002F\& class=\&internal\&\u003E爱情能否长久？脑成像技术也许可以帮你预测\u003C\u002Fa\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fp\u002F\& class=\&internal\&\u003ELudwig癌症研究所学术诚信条例（摘要版）\u003C\u002Fa\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fp\u002F\& class=\&internal\&\u003E[For 生科党] 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class=\&internal\&\u003E边睡边记？----睡眠中记忆的巩固\u003C\u002Fa\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fp\u002F\& class=\&internal\&\u003E是因为忧伤而哭泣，还是因为哭泣而忧伤？\u003C\u002Fa\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Ch2\u003E\u003Cb\u003E【专栏相关】\u003C\u002Fb\u003E\u003C\u002Fh2\u003E\u003Cp\u003E\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fp\u002F\& class=\&internal\&\u003E知识星球「生物狗窝」正式和本专栏联通（重发）\u003C\u002Fa\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fp\u002F\& class=\&internal\&\u003E“脑人言”招贤纳士\u003C\u002Fa\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fp\u002F\& class=\&internal\&\u003E读者调查报告\u003C\u002Fa\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fp\u002F\& class=\&internal\&\u003E读者群体调查——老司机的生物学课堂\u003C\u002Fa\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fp\u002F\& class=\&internal\&\u003E老司机晒驾照：专栏作者信息\u003C\u002Fa\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Ca 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Date(&T03:37:45.000Z&),&canComment&:false,&commentPermission&:&anyone&,&commentCount&:10,&likeCount&:77,&state&:&published&,&isLiked&:false,&slug&:&&,&isTitleImageFullScreen&:false,&rating&:&none&,&titleImage&:&https:\u002F\\u002Fv2-1abc1cfda2cb11e0ea6add_r.jpg&,&links&:{&comments&:&\u002Fapi\u002Fposts\u002F2Fcomments&},&topics&:[{&url&:&https:\u002F\\u002Ftopic\u002F&,&id&:&&,&name&:&知乎专栏&},{&url&:&https:\u002F\\u002Ftopic\u002F&,&id&:&&,&name&:&索引&}],&adminClosedComment&:false,&href&:&\u002Fapi\u002Fposts\u002F&,&excerptTitle&:&&,&sourceUrl&:&&,&pageCommentsCount&:10,&snapshotUrl&:&&,&publishedTime&:&T11:37:45+08:00&,&url&:&\u002Fp\u002F&,&summary&:&\u003Cb\u003E【学科理论】\u003C\u002Fb\u003E\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fp\u002F\& class=\&internal\&\u003E生物的昼夜节律\u003C\u002Fa\u003E\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fp\u002F\& class=\&internal\&\u003E一份葡萄糖到底生成多少份ATP？简单考题背后的复杂科学\u003C\u002Fa\u003E\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fp\u002F\& class=\&internal\&\u003E如何正确解读“癌症”与“坏运气”的关系\u003C\u002Fa\u003E\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fp\u002F\& class=\&internal\&\u003E六则Q&A带你认识肿瘤代谢研究领域（上篇）\u003C\u002Fa\u003E\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fp\u002F\& class=\&internal\&\u003E六则Q&A带你认识肿瘤代谢研究领域（下篇）\u003C\u002Fa\u003E\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fp\u002F\& class=\&internal\&\u003E工作记忆与短时记忆的区别\u003C\u002Fa\u003E\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fp\u002F\& class=\&internal\&\u003E学习与记忆 | …\u003C\u002Fa\u003E&,&reviewingCommentsCount&:0,&meta&:{&previous&:null,&next&:null},&commentsCount&:10,&likesCount&:77},&&:{&title&:&3D基因组学：一个崭新的领域&,&author&:&wu-si-han-47&,&content&:&\u003Cp\u003E\u003Cb\u003E前言\u003C\u002Fb\u003E\u003C\u002Fp\u003E\n\n\u003Cp\u003E基因组是生命体完整的遗传信息。而基因组学则是研究基因组结构、功能与进化的学科。自上世纪八九十年代以来，随着技术的发展，基因组学取得长足发展：从过去获得核酸的序列，到如今对序列功能的描绘。\u003C\u002Fp\u003E\n\n\u003Cp\u003E生物学中有一个基本观点：结构与功能相适应。尽管提到核酸链的结构，绝大多数人的第一反应是“双螺旋”模型，但是，基因组的物理结构，却远比双螺旋来得复杂——核酸链会在蛋白质的辅助下，形成更加高级的结构。这也催生了基因组学中一门子学科的诞生：三维（3D）基因组学。\u003C\u002Fp\u003E\n\n\u003Cp\u003E在正式介绍3D基因组学之前，不妨先来回顾人类对遗传奥秘探索的历程。这将有助于我们认识，我们走过了哪些路，如今处在什么位置，而未来还能朝何处走。\u003C\u002Fp\u003E\n\n\n\n\u003Cp\u003E\u003Cb\u003E1.\n一点历史背景\u003C\u002Fb\u003E\u003C\u002Fp\u003E\n\n\u003Cp\u003E倘若仅是回望基因组学本身的发展历程——从1977年首个生物基因组噬菌体φX174序列被测定，到2003年人类基因组计划完成，再到2012年ENCODE计划完成——还不足以代表人类解读生命遗传奥秘的历史。我们更应该回顾和基因组学不分家的遗传学之发展历程。\u003C\u002Fp\u003E\n\n\u003Cp\u003E高中的生物学课堂就已经学到，Gregor Johann Mendel（孟德尔）是遗传学的奠基人，他的“豌豆杂交实验”（年），依然是中学生物考题的常用材料。随后，对孟德尔由路转粉的Thomas Hunt Morgan（摩尔根）利用果蝇的突变体，首次确认基因位于染色体上，提出“连锁互换定律”，成为了现代遗传学的奠基人（；摩尔根的贡献非常多，这个时间段只是一个粗略的标记）。\u003C\u002Fp\u003E\n\n\u003Cp\u003E对如今的我们来说，不难理解DNA与RNA是携带遗传信息的物质。不过在上世纪中期以前，世人还认为蛋白质才是遗传物质。1928年，Frederick\nGriffith（格里菲斯）的“肺炎双球菌转化实验”，提出了转化因子学说。但直到1944年，Oswald Avery、Colin MacLeod和Maclyn McCarty三人通过比较蛋白质、多糖与DNA等的转化效应，才逐渐树立了DNA是遗传物质的地位。到了1952年，Alfred Hershey与Martha Chase利用同位素分别标记蛋白质和DNA，最终确认了DNA是遗传物质。\u003C\u002Fp\u003E\n\n\u003Cp\u003E早在DNA发现之初（1869年，Friedrich Miescher），科学家便展开了对其物理结构的鉴定。但一直到1953年，才由James Watson和Francis Crick阐明了DNA的双螺旋结构。\u003C\u002Fp\u003E\n\n\u003Cp\u003E真核生物的基因组含有大量的结合蛋白，包括组蛋白。在原核生物中，也有组蛋白样的DNA结合蛋白。年间，科学家首次获得DNA缠绕在组蛋白上的电镜照片（Science.\n1974 Jan 25;183(.，Exp Cell Res. 1976\nJ97:101-10.），并最终在1997年获得结晶结构（Nature.\n1997 Sep 18;389(.）。\u003C\u002Fp\u003E\n\n\u003Cp\u003EDNA-组蛋白这种beads on\na string“串珠式”的结构，能够显著缩短DNA链在一维水平的尺度，大概7倍。形象一些，对于人类全部DNA而言，将DNA链线性展开，能得到约为2米的长链，再经串珠式压缩，也还有约29厘米。显然，这对于袖珍的细胞核来说，这种结构依然太大了。对染色体的形态观察也提示，DNA与结合蛋白一定形成了更加高级的结构。\u003C\u002Fp\u003E\n\n\u003Cp\u003E2005年，Timothy J.\nRichmond团队首次报道了chromatin fiber（染色质纤维）的结构。2014年，中国科学家Ping Zhu和Guohong Li小组得到了更加精确的染色质纤维结构。他们的研究都证明，DNA-组蛋白的串珠式结构，还会进一步被压缩成直径仅有30纳米的纤维结构。而在目前的理论模型中，这些染色质纤维还会在包括Cohesin、CTCF等蛋白的帮助之下，扭曲成环，形成更加复杂的结构，最终被压缩成染色体。（如下图所示。以及参考这个有点魔性的视频：\u003Ca href=\&https:\u002F\u002Fwww.dnalc.org\u002Fresources\u002F3d\u002F08-how-dna-is-packaged-advanced.html\& data-editable=\&true\& data-title=\&DNA Molecule: How DNA is Packaged (Advanced)\&\u003EDNA Molecule: How DNA is Packaged (Advanced)\u003C\u002Fa\u003E）\u003C\u002Fp\u003E\u003Cimg src=\&v2-625dc0a2c08.jpg\& data-rawwidth=\&627\& data-rawheight=\&666\&\u003E\u003Cp\u003E\u003Cb\u003E2.\n3D基因组学的时代\u003C\u002Fb\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E讲了半天历史，目的是为了让各位读者能够得到这样一个基本认识：生命体的遗传功能元件，包括编码基因、非编码基因、顺式调控元件等，在空间结构上，并不是在染色体上呈线性地一字依次排开，而是随着DNA形成复杂高级结构的同时，具备了三维组织形式。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cimg src=\&v2-d41a642d32c706fcac5639.jpg\& data-rawwidth=\&1190\& data-rawheight=\&897\&\u003E\u003Cp\u003E为了加深印象，我们不妨再来看下方另外一幅染色体结构的卡通。简而言之，DNA双链就跟纠缠在一起的电话线一般，一圈圈地绕行、压缩，最终形成了染色体。也正因为有这种绕圈圈的压缩方式，我们不难想象，DNA能够密密麻麻地形成许多环状结构。这些环状结构还能再继续绕圈压缩下去。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E换句话说，在DNA一维层面上相隔比较远的区域，反而有可能靠得更近。比方说下图中的ABCD四个点，若以A为参照物，C比B远，但由于基因组形成了高级结构，反而把A和C拉得更近。这个示意图还提示了另外一个问题，即同一条染色体上的某些区域，可能很难互相接触，比如B和D之间就，被环状结构给隔开了。\u003Cbr\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cimg src=\&v2-184ec5dedc3683bfb9ad5d.jpg\& data-rawwidth=\&576\& data-rawheight=\&704\&\u003E\u003Cp\u003EDNA这种相对稳定的高级结构，是由蛋白质来维持的。这同时也为破解基因组的三维结构奠定了技术基础。我们再来利用上面那个ABCD四个小点的图来理解这一项技术。假如说，A和C是帮助DNA凹造型的蛋白，并且它们靠得很近，甚至有蛋白-蛋白相互作用。这时，我们使用甲醛等交联剂，就可以把DNA-结合蛋白以及他们之间形成的高级结构给固定下来。但这种复合物体积非常庞大，为了方便测序建文库，我们需要将DNA利用超声或限制性内切酶打碎。这时候我们得到的，就是许许多多由蛋白质紧紧锁住的包含缺口的小结构。我们再用酶把这些断裂的DNA给修复回去，就会得到许多能够发生相互作用的、具备环状结构DNA了。最后，我们再通过测序的方法就能发现，原本中间隔了个B的A和C位点，居然靠到一起，而C和D虽然很靠近，但却可能测不到它们在一起。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E上面所述的方法，便是染色质构象捕获（Chromatin Conformation Capture）技术。大致的流程，可以看下面的图片。最早的技术路线（简称3C，源自英文名首字母），只能研究一个位点对另外一个位点的相互作用（一对一）。而后又发展出了4C（一对全），5C（多对多），Hi-C（全对全），Capture-C（多重一对一）等技术。只是随着复杂度的提高，分辨率也会降低。相关综述可以看这篇文章\u003Ca href=\&https:\u002F\u002Fwww.ncbi.nlm.nih.gov\u002Fpmc\u002Farticles\u002FPMC2F\& data-editable=\&true\& data-title=\&Unraveling the 3D genome: genomics tools for multi-scale exploration\&\u003EUnraveling the 3D genome: genomics tools for multi-scale exploration\u003C\u002Fa\u003E，这里就不详述了。\u003Cbr\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cimg src=\&v2-8db412e06a954c6d6a316f.jpg\& data-rawwidth=\&812\& data-rawheight=\&556\&\u003E\u003Cp\u003E\u003Cb\u003E3.\n基因组的三维结构形成遗传功能结构域\u003C\u002Fb\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E通过构象捕获技术，从全基因组的角度而言，科学家都得到了什么样的发现呢？\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E许多小组都发现了一个共同现象：如下图所示，基因组的相互作用，因其三维的物理结构，形成了许多分区。为了读懂这个图，我们需要先理解它是如何绘制。假设线性的染色体座位的蓝、橙、绿三点之间能够发生相互作用，我们就用线段把它们连起来，形成一个等腰三角形，并在线段的交叉点，用颜色的深浅，来代表相互作用的频率，或者说强度。\u003Cbr\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cimg src=\&v2-aafb7fa8a96.jpg\& data-rawwidth=\&619\& data-rawheight=\&720\&\u003E\u003Cp\u003E通过这种方法作图，可以得到许多三角形结构，密集排布在染色体之上。有些小的三角形，颜色比较深，代表着这个三角形内部的相互作用更频繁，同时它们之间甚至有些“泾渭分明”地相邻排布，即甚少与相邻区域发生相互作用，从而形成不同的结构域。科学家将这样的结构域称为Topologically Associating Domain（TAD，中文名姑且翻译为“拓扑相关结构域”）。但又不是说，小结构域之间就绝对不会发生相互作用了，只是频率会比较低。数个相邻且又能发生相互作用的TAD，就形成了Superdomain（超结构域）。随着在染色体上的物理距离增大，相互作用的频率会呈负指数式降低。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003ETAD里面会是些什么东西呢？\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E在哺乳动物基因组中，TAD通常由CTCF这个转录抑制因子给分割开来。CTCF还会和Cohesin蛋白复合物结合，帮助基因组形成相对稳定的三维结构。正由于此，两个TAD之间的转录活性是非常低的（转录需要打开DNA），而结合CTCF等转录抑制因子的DNA元件，也被称为insulator（绝缘子）。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E不过，在TAD内部可就热闹了。CTCF在帮助基因组DNA凹造型的同时，就把线性展开时距离较远的DNA元件给绑到了一起。而这样相互作用的元件，通常是enhancer（增强子）和promoter（启动子）。\u003Cbr\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cimg src=\&v2-e52aec5b2307acb49db50b.jpg\& data-rawwidth=\&862\& data-rawheight=\&542\&\u003E\u003Cp\u003E这样做有两个好处。一是缩短了enhancer和promoter之间的空间距离，增强了基因的转录。二是给调控元件合理分区，使得基因转录在不同发育阶段、不同生理条件下，受到特定enhancer的调控。比方说，在胚胎发育早期，干细胞那套基因的表达会占主导。随着发育的进行，表达模式会逐渐替换成特定lineage的基因，再到成熟细胞的基因。倘若没有这样的动态调整的三维分区，这种基因的空间与时序性表达机制，估计就很难实现了。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E当然，这里并不是在表达一种设计论的观点。这种精致的调控机制，是在漫长的进化过程中，逐渐选择、适应的结果。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003ETAD除了形成相对稳定的遗传信息表达功能结构之外，还有其他重要的生物学意义。比如它同样也是细胞周期S期时，DNA复制的结构单元。在不久的将来，科学家还将发现更多的三维基因组功能。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cb\u003E4.\n基因组的三维结构与人类疾病\u003C\u002Fb\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E读到这里，我想各位读者应该不难理解，假设基因组的三维结构出了差错，后果可是相当严重。这里本司机举两个例子来说明。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E首先，维系正常的基因组三维结构，对保持正常的发育进程有重要的意义。早有文献通过经典的遗传学方法，将F syndrome（表现为手指、脚趾、腭和胸骨发育异常）这种遗传疾病定位到了染色体2q36处。这个区域含有对发育具有重要意义的IHH、WNT6A、WNT10A、PAX3和STK36等基因。如下图所示，最近的研究证明，在有些F syndrome的病例中，WNT6A基因所在的TAD边界染色体区域发生了翻转，使得相邻TAD的增强子跑到WNT6A所在的TAD之中，导致WNT6A异常表达。在小鼠模型中，用CRISPR敲除PAX3基因所在TAD的边界，同样会导致相邻TAD的增强子跑过来调控PAX3，使其表达量异常升高，造成小鼠指骨发育异常。与此对照，用CRISPR敲除相邻TAD内部的序列，不碰及PAX3所在TAD的边缘，PAX3基因的表达水平就不会异常升高，也不会有发育异常现象。\u003Cbr\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cimg src=\&v2-9ab80a6551bfa44bd59ea.jpg\& data-rawwidth=\&633\& data-rawheight=\&765\&\u003E\u003Cp\u003E第二个例子来自于癌症。肿瘤细胞的基因组是非常混乱的，有许多扩增、缺失和易位。拿原癌基因为例，它的高表达可以来自于原癌基因本身的拷贝数增加，也可以是其表达调控机制得到了增强。这篇综述（\u003Ca href=\&https:\u002F\u002Fwww.ncbi.nlm.nih.gov\u002Fpubmed\u002F\& data-editable=\&true\& data-title=\&Copy number alterations unmasked as enhancer hijackers.\&\u003ECopy number alterations unmasked as enhancer hijackers.\u003C\u002Fa\u003E）为我们详解，非编码区域拷贝数的异常，是如何导致原癌基因的过度表达的。比如说，MYC基因座位的易位，导致它跑到一个IGH增强子附近（a）。MYB基因附近的染色体区域缺失，把远处的QKI增强子给带到它身边（b）。TAL1所在TAD边缘的染色体区域缺失，导致相邻增强子越俎代庖（e）。IGF2基因座位跨TAD的倍增，导致原本不能调控IGF2的、来自隔壁TAD的增强子，推动了IGF2的表达（f）。其他的机制，就请读者自行读图。而这种现象，科学家将其命名为enhancer\nhijacking（增强子绑架）。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cimg src=\&v2-4b161bdecc00d0c0779ca3.jpg\& data-rawwidth=\&720\& data-rawheight=\&749\&\u003E\u003Cp\u003E\u003Cb\u003E结语\u003C\u002Fb\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E自孟德尔以来，遗传学与基因组学的历史不过百余年。但也就在这百余年中，这两个领域的发展如同其他生物学学科一般，可谓突飞猛进。对80后而言，我们在中学课堂方才学到人类基因组计划，但转眼之间，基因组学就进入了3D的时代。而在六七十年前，人类甚至还搞不清楚DNA是一种遗传物质。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E虽然研究基因组三维结构的染色质构象捕获技术3C早在2002年就诞生了，但直到近年更高复杂度的捕获技术的出现，3D基因组领域才变得火热起来。毫无疑问，3D基因组学也面临着和经典基因组学同样的挑战：如何将结构与功能联系起来。在不久的将来，科学家们还必须回答另外一个问题，即如何结合3D基因组学的成果，用于治疗人类疾病。\u003C\u002Fp\u003E&,&updated&:new Date(&T23:56:51.000Z&),&canComment&:false,&commentPermission&:&anyone&,&commentCount&:51,&likeCount&:312,&state&:&published&,&isLiked&:false,&slug&:&&,&isTitleImageFullScreen&:false,&rating&:&none&,&sourceUrl&:&&,&publishedTime&:&T07:56:51+08:00&,&links&:{&comments&:&\u002Fapi\u002Fposts\u002F2Fcomments&},&url&:&\u002Fp\u002F&,&titleImage&:&https:\u002F\\u002Fv2-0f745375f_r.jpg&,&summary&:&&,&href&:&\u002Fapi\u002Fposts\u002F&,&meta&:{&previous&:null,&next&:null},&snapshotUrl&:&&,&commentsCount&:51,&likesCount&:312},&&:{&title&:&RNA提取实验中的那些玄学&,&author&:&wu-si-han-47&,&content&:&\u003Cp\u003E这篇文章的灵感来自于我知乎时间线上的一篇专栏文章，讲解了RNA提取实验的一些细节。尽管作者的动机是好的，但其中存在致命伤，于是不得不用分享的方式，指出其中的问题，避免新手受到误导。这同时也让我想起以前看过的许多提RNA心得的文章。作为一名提了十年RNA的老司机，现在再读这样的文章，就会发现其中不少“经验”仅是“玄学”。这篇文章将为破除一些迷信。\u003C\u002Fp\u003E\n\n\n\n\u003Cp\u003E\u003Cb\u003E一、什么方案都比不过说明书\u003C\u002Fb\u003E\u003C\u002Fp\u003E\n\n\u003Cp\u003E对于提取RNA的新手来说，无论是打算用试剂盒还是用Trizol法，首先需要阅读的是说明书，而不是网上的经验文（对，包括我这一篇）和实验方案。良心的试剂厂商在销售产品之前，会对其使用方案进行反复测试。因此，说明书中所提供的实验步骤，才是最准确的。\u003C\u002Fp\u003E\n\n\n\n\u003Cp\u003E\u003Cb\u003E二、经典\u003C\u002Fb\u003E\u003Cb\u003ETrizol法并不能获得总RNA\u003C\u002Fb\u003E\u003C\u002Fp\u003E\n\n\u003Cp\u003E这个事实可能会刷不少新手甚至老手的三观，但确有实验支持：经典Trizol法会选择性丢失低GC比的miRNA。这一点，源自一则作者自撤稿的故事。\u003C\u002Fp\u003E\n\n\u003Cp\u003EV. Narry Kim是韩国鼎鼎大名的美女科学家，专做RNA相关的研究，包括miRNA。几年前她们组发现一个奇怪的“现象”，即贴壁细胞在消化之后，会有一些miRNA的丰度突然降低，看起来好像是被快速“降解”掉了，并据此写了一篇文章发到Molecular Cell上。但很快她们就发现，这个“现象”难以重复：如果用Trizol做实验，就一定是阳性结果，而用试剂盒提RNA，就重复不出来。难道是号称能提总RNA的Trizol方案出了问题？确实如此。\u003C\u002Fp\u003E\n\n\u003Cp\u003E经进一步实验后发现，经典的Trizol方案会使得低GC比的miRNA丢失。如下图实验中，她们在不同总量或者说浓度的总RNA中，混入20 fmole的miR-141和miR-200c。然而，在总RNA量少的情况下，GC%比较低的miR-141，提取出来的相对浓度就会低于miR-200c。但这也不是说，Trizol法就完全不能用了。她们组还发现，在Trizol中加入10 mM的MgCl2，可以解决选择性丢失低GC比小RNA的问题。最后，V. Narry Kim写信给杂志社编辑部，要求撤除之前的文章。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cimg src=\&v2-cbe97fb005c70da592dd6cd6c619c0a1.jpg\& data-rawwidth=\&1250\& data-rawheight=\&686\&\u003E\u003Cp\u003E试剂盒法，同样也是得看柱子是否支持抽提小RNA。目前市面上有仅富集小RNA和提取总RNA两种。总之又回到第一点，先看说明书，读完再动手。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cb\u003E三、对实验环境的要求并没有想象中那么苛刻\u003C\u002Fb\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E我在小本的时候曾去过某实验室实习，发现他们有专门的一个小隔离空间来提RNA，进去还得戴口罩。网上也有许多文章说，RNase很恐怖，所以到处都要擦得bling bling才能做实验。甚至还有许多试剂厂商推出了专门用来擦桌子的喷雾……对，RNase可怕这一点并不假，但也没有网上说得那么夸张，好像空气中弥漫的RNase都能榨出汁来的样子。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E我本人提了那么多年RNA，从来就不用那些很夸张的措施。穿好实验服戴好手套，保护好自己就好。口罩爱戴不戴，反正我从来不戴。做实验时高冷一点，不要指点江山、口沫横飞即可。对了，勤换手套，甚至离一次心换一次的，也是玄学。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cb\u003E四、醇沉淀不是越多就越好\u003C\u002Fb\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E有些实验方案会推荐，在异丙醇沉淀后，用乙醇沉淀两次。实际上，任何提取实验，都会在纯度和得率这一对矛盾中取舍。醇沉淀会将脂溶性杂质去掉，但部分非脂溶性的杂质依然会连同RNA一起被沉淀下来。因此，多整几次，并不会让RNA的纯度翻倍，反而还会有降低得率的风险。一般情况下，异丙醇和乙醇各沉淀一次即可。但是，倘若预计RNA浓度很低，那就只能放弃纯度，在低温沉淀数小时，以换来较高的得率。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cb\u003E五、围绕\u003C\u002Fb\u003E\u003Cb\u003EDEPC的玄学\u003C\u002Fb\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E许多实验方案会推荐使用0.1% DEPC处理RNA相关用水，以灭活RNase。这一点是要肯定的。不过，在使用DEPC的过程中，又充斥着一些玄学。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E首先，高压灭菌后的DEPC水，会有一股“香甜”的味道。许多人会以为那是残留的DEPC而不敢用。实际上，这只是DEPC分解成CO2和乙醇后，产生的一些挥发性酯类副产物。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E其次，单纯高压过的蒸馏水或超纯水，基本可以视为无核酸酶活性等级的水。Thermo Fisher公司曾经做一项实验来说明这个问题。（来源\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fus\u002Fen\u002Fhome\u002Freferences\u002Fambion-tech-support\u002Fnuclease-enzymes\u002Ftech-notes\u002Frnase-and-depc-treatment.html\& data-editable=\&true\& data-title=\&RNase及DEPC处理：实验室传闻或真相 | Thermo Fisher Scientific\&\u003ERNase及DEPC处理：实验室传闻或真相 | Thermo Fisher Scientific\u003C\u002Fa\u003E）如下图所示，在PBS中加入不同浓度RNase A，高压或不高压，后溶解P-32标记RNA 探针。最后数据显示，除非原始的RNase A的浓度高达1 ug\u002Fml，否则常规高压过的水，基本检测不出RNase A活性。当然，Thermo的科学家也很谨慎，说这个结论仅适用于RNase A，不能推广到其他的RNase类型。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E目前，我本人不使用DEPC来处理RNA实验相关试剂和耗材，因为太费劲，而且DEPC还有毒性。相关的液体试剂，我会使用从公司购买的Nuclease-free的水来配制。没有很贵，一小瓶够用很久。很多时候买各种其他试剂，比如酶、siRNA等，也都会送这样的水。在耗材方面，直接使用大公司的离心管和吸头，根本不用担心核酸酶的问题。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E最后要注意的是，DEPC并不是万能的，尤其是无法处理含有Tris、HEPES等含胺类的溶液，除非加到很高的浓度。\u003Cbr\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cimg src=\&v2-3bcebf5a5fab583f835ccc72.jpg\& data-rawwidth=\&359\& data-rawheight=\&301\&\u003E\u003Cp\u003E暂时就想到这么多，如果读者还有什么疑问，可以在评论区提出。此外，在阅读完说明书后，也可以再读一下这篇文章：\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fus\u002Fen\u002Fhome\u002Freferences\u002Fambion-tech-support\u002Fnuclease-enzymes\u002Fgeneral-articles\u002Fworking-with-rna.html\& data-editable=\&true\& data-title=\&操作RNA | Thermo Fisher Scientific\&\u003E操作RNA | Thermo Fisher Scientific\u003C\u002Fa\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cb\u003E【拓展阅读】\u003C\u002Fb\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fp\u002F\& data-editable=\&true\& data-title=\&核酸定量哪家强？Nanodrop vs. Qubit - 知乎专栏\&\u003E核酸定量哪家强？Nanodrop vs. Qubit - 知乎专栏\u003C\u002Fa\u003E。\u003C\u002Fp\u003E&,&updated&:new Date(&T04:59:32.000Z&),&canComment&:false,&commentPermission&:&anyone&,&commentCount&:49,&likeCount&:232,&state&:&published&,&isLiked&:false,&slug&:&&,&isTitleImageFullScreen&:false,&rating&:&none&,&sourceUrl&:&&,&publishedTime&:&T12:59:32+08:00&,&links&:{&comments&:&\u002Fapi\u002Fposts\u002F2Fcomments&},&url&:&\u002Fp\u002F&,&titleImage&:&https:\u002F\\u002Fv2-ed0e1e51175cdcbc67b529fbd237fcd3_r.jpg&,&summary&:&&,&href&:&\u002Fapi\u002Fposts\u002F&,&meta&:{&previous&:null,&next&:null},&snapshotUrl&:&&,&commentsCount&:49,&likesCount&:232},&&:{&title&:&工作记忆与短时记忆的区别&,&author&:&tang.hua&,&content&:&\u003Cp\u003E\u003Cb\u003E文 \u002F \u003C\u002Fb\u003E\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fpeople\u002F852a80f459d4b2aa80d2\& data-hash=\&852a80f459d4b2aa80d2\& class=\&member_mention\& data-hovercard=\&p$b$852a80f459d4b2aa80d2\& data-editable=\&true\& data-title=\&@东华君\&\u003E@东华君\u003C\u002Fa\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cb\u003E前言：\u003C\u002Fb\u003E每每跟别人介绍我是研究工作记忆的，总有人会问工作记忆和短时记忆的关系。《学习与记忆》专题第五篇文章，我将从几个方面给大家介绍一下这两个概念的同与不同。\u003C\u002Fp\u003E\u003Ch1\u003E两个概念的历史：\u003C\u002Fh1\u003E\u003Cp\u003E工作记忆( working memory)的概念是1960 年 Miller 等人在他们的著作《行为的计划与结构》一书中首次提出的[1, 2]。他们发明这个词汇的目的是为了方便将思维研究与电脑的理论进行比较。1968 年, Atkinson 和Shiffrin开始在心理学的研究中使用工作记忆这个概念, 用它解释他们所提出的模块模型（modal model）中的短时记忆理论(详见前文介绍：\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fp\u002F\& data-editable=\&true\& data-title=\&记忆的分类及其理论模型\&\u003E记忆的分类及其理论模型\u003C\u002Fa\u003E)[3]。这就是为什么我们现在所说的工作记忆之前会被称为short-term memory、short-term store、primary memory和immediate memory等概念的原因。1974年，Baddeley和Hitch在模拟短时记忆障碍的实验基础上提出了工作记忆的三系统概念[4]，突出了工作记忆对信息的监控、加工和保持。\u003Cb\u003E从此，工作记忆和短时记忆有了不同的意义。\u003C\u002Fb\u003E自上世纪80年代以来，在Goldman-Rakic等人的引领下，一大批神经科学家也投身于对工作记忆的研究[5]。时至今日，工作记忆被认为是人类高级认知活动的核心基础，已经成为了神经科学界的热点问题之一。\u003C\u002Fp\u003E\u003Ch1\u003E两者的定义：\u003C\u002Fh1\u003E\u003Cp\u003E我们定义短时记忆时，是将其与感觉记忆和长时记忆一同介绍的。三者纯粹是从信息保存时间的长短进行区分的。\u003Cb\u003E短时记忆指的是那些能够维持几秒至几分钟的记忆。\u003C\u002Fb\u003E换言之，在这个范围内的记忆就可以被认定为短时记忆。 \u003Cbr\u003E而\u003Cb\u003E工作记忆指的是个体在执行认知任务中\u003C\u002Fb\u003E\u003Cb\u003E, 对信息暂时储存与操作的能力\u003C\u002Fb\u003E（图1）。工作记忆就犹如一个“思维的黑板”[2]，能提供一个界面，我们可以在之上暂时放置信息，使其“浮现在脑海”。然后我们可以通过一些处理，将这些信息与其他信息联系或转换为新的信息[3]。例如，工作记忆允许我们记住电话号码、完成心算和计划接下来的事情。这些过程通常都在秒级的时间内完成。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cimg data-rawwidth=\&600\& data-rawheight=\&856\& src=\&v2-f8fb9aee8faa5fec137bdc.jpg\&\u003E\u003Cp\u003E图1. 工作记忆的定义（详见：\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fp\u002F?refer=ibrain\& class=\&\& data-editable=\&true\& data-title=\&我们大脑的“缓存”有多大？\&\u003E我们大脑的“缓存”有多大？\u003C\u002Fa\u003E）\u003C\u002Fp\u003E\u003Ch1\u003E两者的同与不同：\u003C\u002Fh1\u003E\u003Cp\u003E从两者的定义，我们就可以看出，短时记忆强调的是记忆维持的时间，工作记忆强调的是信息的存储和操作。这也是两者之间的主要区别。但是除此之外，还有一些其他的区别。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cb\u003E第一，从信息维持的时间而言：\u003C\u002Fb\u003E短时记忆指的是那些能够维持几秒至几分钟的记忆，而工作记忆的维持时间正好位于这个区间。如果仅从对信息的存储时间这一角度考虑，可以说，工作记忆只是一种特殊的短时记忆。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cb\u003E第二，从记忆机能而言：\u003C\u002Fb\u003E工作记忆所维持的信息是服务于随后的认知活动的，并且基于这种存储基础上的处理与加工是这些认知活动的前提条件。举一个例子，比如说心算中的记忆就是一种工作记忆。而短时记忆的机能仅仅是起到对信息的存储作用，其存储的信息不一定会被下一步认知活动所运用到。比如，我们奔跑在乡间的小路上时，不经意间记住的野花的颜色。如果仅从对信息的存储这一角度考虑，工作记忆与短时记忆是相通的，但是在机能方面工作记忆比短时记忆，多了一个对信息的加工功能（图2）。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cimg data-rawwidth=\&618\& data-rawheight=\&468\& src=\&v2-edb369706e.png\&\u003E\u003Cp\u003E图2. 心算过程中，对7-11=-4和-4÷8=-0.5的记忆为工作记忆。我们不经意间也会记住图中阿拉伯数字的颜色，这是一种普通的短时记忆。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cb\u003E第三，从组成成分而言：\u003C\u002Fb\u003E与短时记忆只具备存储功能不同的是，工作记忆到底包括哪些组成成分一直存在着巨大的争议（具体请参见：\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fp\u002F\& data-editable=\&true\& data-title=\&工作记忆的理论模型\&\u003E工作记忆的理论模型\u003C\u002Fa\u003E）。因此工作记忆系统与短时记忆系统的组成成分之间的关系，也一直都是人们争论的话题。但是，在心理学领域，大体的说，大部分人都主张工作记忆系统包含短时记忆系统。他们认为工作记忆系统是由 “短时记忆” 和 “控制加工系统” 两个部分构成的（部分人因此认为短时记忆是工作记忆的子系统）。以Baddeley等人的多成分模型为例，中央执行系统就是“控制加工系统”，而语音回路、视空间模板和情景缓冲区就是“短时记忆”（图3）。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cimg data-rawwidth=\&600\& data-rawheight=\&440\& src=\&v2-1fc224fede5f76d436dc283.jpg\&\u003E\u003Cp\u003E图3. Baddeley的四成分工作记忆模型[2]\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E但是，也有一些人在试图修正短时记忆的定义。他们认为，短时记忆的存储仅仅靠“短时记忆存储库”这一个单一的功能是无法实现的。要想实现短时记忆的机能，“控制加工系统”也是不可缺少的重要部分[6]。从这个观点出发“工作记忆”与“短时记忆”在组成结构上并没有大的差别，都是由“短时记忆”和“控制加工系统”所构成的。但是“工作记忆”与“短时记忆”在组成结构的差别上就在于工作方式上的不同，“工作记忆”比“短时记忆”更依赖于“控制加工系统”，并且这种“控制加工系统”不仅仅是一种保持机能，在此基础上为了更好的支持认知活动中记忆，还担当着更加复杂的任务。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cb\u003E第四，从信息的形式而言：\u003C\u002Fb\u003E工作记忆所涉及的信息包括脑内存储的记忆（长时记忆）和外界输入的感官刺激。这一点上，短时记忆和工作记忆其实没有什么不同。但是，工作记忆是服务于语言理解、推理和计划等认知能力的[7]。工作记忆中存储的信息常是可以通过有意识的过程而接触（或访问）的知识，类似陈述性记忆（比如，情景记忆）[8]。而短时记忆，似乎也包括一些我们无法通过有意识的过程而接触的知识，类似于非陈述性记忆（比如，技巧和习惯）。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cb\u003E第五，从信息的去向而言：\u003C\u002Fb\u003E我们将工作记忆比喻成“思维的黑板”，是因为其中维持的信息在被使用之后，通常就会被“擦除”。例如，图2中的心算结束后，我们只记得“（7-11）÷8=-0.5”，而“7-11=-4”则会从我们的记忆中消失。而短时记忆中的信息却不一样，其中的很多信息会进一步被转化成长时记忆。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E但是值得注意的是，当前学术界关于这两个概念的定义还没有特别确定的表述，因此两者之间的关系还存在一些争议。但是大体而言，目前的主流观点认为工作记忆是短时记忆一种特殊形式：“工作记忆”=“短时记忆”+“控制加工系统”。\u003C\u002Fp\u003E\u003Ch2\u003E【开放讨论】\u003C\u002Fh2\u003E\u003Cp\u003E工作记忆于短时记忆之间的关系在学术界还在激烈的争论。大家有什么见解的话，欢迎在留言区讨论，我会将优秀的观点附在文末，让更多人看见~\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cb\u003E参考文献：\u003C\u002Fb\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E1. Miller, G.A., E. Galanter, and K.H. Pribram, \u003Ci\u003EPlans and the structure of behavior.\u003C\u002Fi\u003E Nueva York, Holt, Rine hart & Winston, 1960.\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E2. Baddeley, A., \u003Ci\u003EWorking memory: looking back and looking forward.\u003C\u002Fi\u003E Nat Rev Neurosci, 2003. \u003Cb\u003E4\u003C\u002Fb\u003E(10): p. 829-39.\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E3. Atkinson, R.C. and R.M. Shiffrin, \u003Ci\u003EHuman memory: A proposed system and its control processes\u003C\u002Fi\u003E, in \u003Ci\u003EThe psychology of learning and motivation\u003C\u002Fi\u003E, K.W. Spence and J.T. Spence, Editors. 1968, Academic Press: London. p. 89-195.\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E4. Baddeley, A.D. and G.J. Hitch, \u003Ci\u003EWorking memory.\u003C\u002Fi\u003E The psychology of learning and motivation, 1974. \u003Cb\u003E8\u003C\u002Fb\u003E: p. 47-89.\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E5. Arnsten, A.F., \u003Ci\u003EThe neurobiology of thought: the groundbreaking discoveries of Patricia Goldman-Rakic .\u003C\u002Fi\u003E Cerebral Cortex, 2013. \u003Cb\u003E23\u003C\u002Fb\u003E(10): p. \u003Ca href=\&tel:\&\u003E\u003C\u002Fa\u003E.\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E6. Aben, B., S. Stapert, and A. Blokland, \u003Ci\u003EAbout the distinction between working memory and short-term memory.\u003C\u002Fi\u003E Frontiers in psychology, 2012. \u003Cb\u003E3\u003C\u002Fb\u003E: p. 301.\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E7. Baddeley, A., \u003Ci\u003EWorking memory.\u003C\u002Fi\u003E Science, 1992. \u003Cb\u003E255\u003C\u002Fb\u003E(5044): p. 556-559.\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E8. Engle, R.W., et al., \u003Ci\u003EWorking memory, short-term memory, and general fluid intelligence: a latent-variable approach.\u003C\u002Fi\u003E J Exp Psychol Gen, 1999. \u003Cb\u003E128\u003C\u002Fb\u003E(3): p. 309-31.\u003C\u002Fp\u003E\u003Cimg data-rawwidth=\&472\& data-rawheight=\&60\& src=\&v2-ffacf0effe4a52ab845af8.jpg\&\u003E\u003Cbr\u003E\u003Cp\u003E\u003Cb\u003E《学习与记忆》专题中其他文章：\u003C\u002Fb\u003E\u003Cbr\u003E\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fp\u002F\& class=\&\& data-editable=\&true\& data-title=\&记忆的分类及其理论模型\&\u003E记忆的分类及其理论模型\u003C\u002Fa\u003E\u003Cbr\u003E\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fp\u002F\& class=\&\& data-editable=\&true\& data-title=\&2017年认知神经科学年会：工作记忆研究前沿\&\u003E2017年认知神经科学年会：工作记忆研究前沿\u003C\u002Fa\u003E\u003Cbr\u003E\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fp\u002F?refer=ibrain\& class=\&\& data-editable=\&true\& data-title=\&我们大脑的“缓存”有多大？\&\u003E我们大脑的“缓存”有多大？\u003C\u002Fa\u003E\u003Cbr\u003E\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fp\u002F\& class=\&\& data-editable=\&true\& data-title=\&工作记忆的理论模型\&\u003E工作记忆的理论模型\u003C\u002Fa\u003E\u003Cbr\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cb\u003E欢迎大家阅读我其他专题的文章：\u003C\u002Fb\u003E\u003Cbr\u003E\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fp\u002F\& class=\&\& data-editable=\&true\& data-title=\&东华君的知乎《文章目录》\&\u003E东华君的知乎《文章目录》\u003C\u002Fa\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cb\u003E欢迎大家也关注我们的其他平台：\u003C\u002Fb\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E微信公众号：脑人言（ibrain-talk）\u003Cbr\u003E新浪微博：\u003Ca href=\&http:\u002F\\u002F?target=http%3A\\u002Ficortex\& class=\&\& data-editable=\&true\& data-title=\&脑人言\&\u003E脑人言\u003C\u002Fa\u003E\u003C\u002Fp\u003E&,&updated&:new Date(&T01:44:35.000Z&),&canComment&:false,&commentPermission&:&anyone&,&commentCount&:25,&likeCount&:147,&state&:&published&,&isLiked&:false,&slug&:&&,&isTitleImageFullScreen&:false,&rating&:&none&,&sourceUrl&:&&,&publishedTime&:&T09:44:35+08:00&,&links&:{&comments&:&\u002Fapi\u002Fposts\u002F2Fcomments&},&url&:&\u002Fp\u002F&,&titleImage&:&https:\u002F\\u002Fv2-8cbd7a5cbe37_r.jpg&,&summary&:&&,&href&:&\u002Fapi\u002Fposts\u002F&,&meta&:{&previous&:null,&next&:null},&snapshotUrl&:&&,&commentsCount&:25,&likesCount&:147},&&:{&title&:&男女有别的大脑&,&author&:&tang.hua&,&content&:&\u003Cp\u003E\u003Cb\u003E文 \u002F @东华君\u003C\u002Fb\u003E\u003Cbr\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cb\u003E前言：\u003C\u002Fb\u003E此文是对本人之前一项回答“\u003Ca href=\&https:\u002F\\u002Fquestion\u002F2Fanswer\u002F?group_id=271104#comment-\& data-editable=\&true\& data-title=\&男性大脑和女性大脑有什么样的区别？\& class=\&\&\u003E男性大脑和女性大脑有什么样的区别？\u003C\u002Fa\u003E”的简单修改版。放到专栏里面，作为《大脑进化论》的第四篇文章，分享给专栏读者。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E男女大脑之间的区别一直是大家喜欢讨论的话题，网络上经常会流行一些调侃两性之间大脑“脑区”（图1）和行为之间差异的图片。我们在日常生活中也的确能体会到男女之间看待和处理问题的方式的不同，彰显出两性在思想与行为上颇有差异。并且，我们知道两性之间的第二性征（胡须、喉结等）也存在这非常显著的差别。那么，这些两性间的思想和行为的差异是否有大脑结构差异的基础呢？如果有的话，差异的程度又有多大呢？\u003C\u002Fp\u003E\u003Cbr\u003E\u003Cimg src=\&v2-0e058befeb.jpg\& alt=\&用户上传的图片\&\u003E图1.网上流传的一张两性大脑分区图（此图是搞笑的，没有什么科学依据）\u003Cbr\u003E\u003Ch2\u003E1、脑容量的差异\u003C\u002Fh2\u003E简单的说，男女的大脑在质与量上均有不同。成年男性的脑重平均约为 1400克，女性则约为1250克。不过，女性的大脑虽小，单位体积内却拥有更多神经细胞和神经连接，能够比男性大脑更有效地工作。在发育过程中，女性大脑左半球神经细胞树突的成长和神经髓鞘的形成比男性领先，而男性大脑右半球的发育较领先。成年后，男女两性大脑两半球在偏侧性功能和专门化的发展方面有所差异。\u003Cbr\u003E\u003Cimg src=\&v2-ddb6e6b170b7d031d80211.png\& alt=\&用户上传的图片\&\u003E\u003Cbr\u003E图2. 男女大脑的某些脑区之间存在大小差异。红色区域在女性大脑中较大，蓝色区域在男性大脑中较大[1]。\u003Cbr\u003E最近由Stuart Ritchie领导的一项研究更是检查了脑内68个特定区域脑容量及大脑皮层的厚度。该研究团队选取了2750个女性和2466个男性的脑部扫描数据，证实了\u003Cb\u003E男性和女性的大脑在脑容量、皮层厚度等方面的确存在差异\u003C\u002Fb\u003E[2]。平均而言，女性的大脑皮层比男性厚一些。另一方面，对于男性来说，其大脑皮层下的许多脑区的容量看上去要高于女性（图3），包括海马（记忆、空间导航）、杏仁核（情绪、记忆和决策）、纹状体（学习、抑制、奖励）及丘脑（脑内最重要的感觉传导中枢）等等。\u003Cbr\u003E\u003Cimg src=\&v2-ca9cff3ed4b.jpg\& alt=\&用户上传的图片\&\u003E\u003Cbr\u003E图3. 男性的大脑皮层下的14个区域的脑容量要高于女性，女性则有10个区域脑容量比男性大。\u003Cbr\u003E本项研究还有一个很有趣的发现：相比女性，无论是脑容量还是皮层厚度，男性之间彼此的差异都更大（图3）。也就是说，比起女性，男性彼此之间差异性更大。这似乎可以支持一个很早就有的观点：无论是在身体上还是精神上，男性群体之间都更为多变。\u003Cbr\u003E\u003Ch2\u003E2、“脑回路”的差异\u003C\u002Fh2\u003E诚然，我们知道两性大脑的总体脑容量和各区域的大小存在一些不同。但是，我们明白大脑是一个非常复杂的系统，它所能控制的行为不但和各脑区的大小、神经元和神经纤维的数量多少相关，同样也与不同脑区的之间的连接情况相关。\u003Cbr\u003EIngalhalikar等人就曾在2014年对949位男女的大脑进行扫描并绘制了大脑神经连接图[3]，研究表明：\u003Cb\u003E男女的“大脑回路”存在着明显的差异\u003C\u002Fb\u003E。扫描后的大脑神经回路图显示，女性的左脑和右脑高度连接，而与之相比，男性的大脑则是前区和后区连接性强（图4）。男性左右半球唯一强连接处是小脑，这或许能解释为什么男性的运动天赋比较高。\u003Cbr\}