对临床试验中心的稽查
稽查的定义，FDA 视察， 申办者稽查以及视察和稽查中常见的问题。ICH－GCP对稽查的定义如下：稽查是对试验相关的活动和文件进行系统的、独立的检查，以确定这些试验相关的活动和数据的记录、分析和准确的报告是否与试验方案、申办者的标准操作规程、GCP以及相关的法规要求相符。
&&&&& 在这里我要对定义做更进一步的解释。&系统的检查&是指稽查员有一个稽查的计划，并且按照稽查计划进行稽查。&独立的检查&是指稽查员与负责临床试验的人员，即那些对临床试验产生的数据负有责任的人没有关系。&相关的法规要求&指对研究者的稽查和视察将以当地的法规为标准。
&&&&& 有两种类型的稽查方式。常规稽查：用以确证遵守了申办者的要求、国家和当地法规。这常常是申办者对临床试验预先计划的稽查活动的一部分，针对那些须提交给药政管理机构以支持其上市申请的临床试验，。申办者也可以进行&究因&稽查 (for-cause audit)，有时也可以称为指导性稽查。它们通常是在申办者有理由相信研究者没有遵守临床试验的要求并且担心该中心试验数据的质量时进行的。
&&&&& 谁来进行这些稽查呢？对于申办者而言，可以是来自于其法规管理部门、质量保证或质量标准部门的一个独立于临床试验的人。国际权威管理机构如美国FDA、日本厚生省或欧盟的药政管理机构也可以视察某一研究单位。你也可能受到当地管理机构的视察。
&&&&& 稽查可以在试验中或试验后进行。在试验中稽查的优点是，结果反馈给申办者，有利于了解试验进行的情况并与其他研究单位分享共同改进试验质量。如果稽查是在试验结束后进行的，申办者须要求研究者在指定的时间内保存所有的试验相关文件。这是非常重要的，因为在试验结束后的数年内都有可能进行稽查和视察。
&&&&& 下面两张幻灯显示的是在美国和美国以外所进行的对临床研究者的视察。这张从年，可以看到视察次数有上升的趋势。下一张幻灯是对美国以外的视察情况，可以看到在美国以外进行的视察占视察数目的10％左右。美国FDA说过，如果临床试验是遵从ICH-GCP原则进行的，那么他们将同意接受这些国外的试验数据用以支持在美国的上市申请。上述要求中很重要的几点包括在试验中保护受试者的安全，即是这张幻灯片上的前两点，另一个是伦理学的原则以及遵照赫尔辛基宣言的原则。
&&&&& 试验必须是按照科学的原则有良好的设计，并且很好实施。必须是由有资格的临床研究者进行的。所谓有资格的，是指研究者须有该治疗领域的专业知识。试验应该得到独立的伦理委员会的批准，研究者也必须同意，在需要时接受FDA的视察以证实该研究中心的数据。
&&&&& 申办者的稽查目的，稽查员在该研究中心的活动，以及常见的稽查发现。
&&&&& 申办者对研究单位进行稽查的目的有许多，最重要之一是保证受试者的权益受到了保护。还有很重要的是研究者依从了试验方案和遵守了法规。另一个重要的稽查目的是评价申办者的监查活动并将其反馈给临床人员。作为一个研究者，你可以根据稽查的结果来改进临床试验中存在的问题，并对提高临床试验水平提出你的建议。申办者也可以进行稽查，为管理部门对该研究中心的视察做准备。
稽查员在研究中心的活动包括检查其设施，审核研究人员的资格、作用以及他们在试验中负有责任。稽查员还会检查试验文件夹并特别要确保有正确的伦理委员会批准文件。他们将审阅CRF，相关的原始文件，确定试验药品的清点，以及审核知情同意的过程和相关的知情同意书。
&&&&& 作为一个研究者，为准备稽查，很重要的一点是在整个研究过程中要准确、完整地保存好所有的试验文件，而且所有的研究人员都要熟悉GCP原则和申办者、研究机构以及当地的法规的要求。我的建议是，如果你的研究中心被要求进行稽查，不要惊慌。你的中心被选中，很可能是因为你们中心入选的病人较多，你们的资料被认为对申办者的试验有重要的影响。
&&&&& 当你面对一个稽查员时，你应该要求确认其身份，明确稽查员希望稽查哪个试验，然后取出相关的CRF以及原始文件。确定试验中有哪些原始文件并将所有受试者的文件取出，这应该包括知情同意书，X光片，心电图，临床记录以及实验室检查结果。保证稽查员可以找到参与试验的研究人员以便询问有关问题，并且确保你已经通知了IRB或IEC的负责人本中心将要被稽查。
&&&&& 我们来看一下稽查中的常见发现。我鼓励研究者利用这些发现来提高自身临床试验的水平。这些发现可以分成几类：未依从试验方案，原始文件不全，试验药品的记录不全以及知情同意的问题。
&&&&& 关于未依从试验方案的问题，申办者需要保证没有违反试验方案中特定的入选标准和排除标准；试验过程中出现的严重不良事件或死亡均及时地报告给申办者；受试者没有服用禁止服用的药物；而且受试者没有同时参加多个临床试验。另外，试验方案要求的检查如果没有做要有详细的记录。
&&&&& 关原始文件不全的问题，所有受试者的原始记录都应该提交给稽查员。所有的筛选失败者的记录也应该存在。CRF和原始文件的不一致是很常见的稽查发现，如原始文件上的不良事件没有记录在CRF中。[另外，研究者或其他研究人员的记录不全，对脱落的受试者随访记录差都是常见的发现] 。要表现出你已竭尽所能联系失访的受试者。原始文件中没有记录该受试者正在参加试验也是稽查的一个常见发现。
&&&&& 关于试验用药品的记录 ，研究者和研究人员有责任保存准确和完整的记录，包括药物的收讫和归还记录，试验用药品记录表和CRF中用药记录的一致性。患者未归还的药物也应该有清晰的记录。
&&&&& 对于知情同意的问题，许多是知情同意过程的问题。我们曾发现有些受试者没有在进行方案中规定的操作之前签署知情同意书；受试者没有在试验方案修改后的新知情同意书上签字；知情同意书没有正确地签署日期；见证人的签字往往缺失，或者使用了未批准的版本。
&&&&& 对这部分的总结是：美国FDA接受严格按照ICH GCP进行的临床试验的资料。这非常重要，因为申办者现在在新的地区开展临床试验 ，美国FDA和当地的药政管理部门以及申办者都可能选择性地对研究单位进行检查。保持对试验方案的依从、保证受试者的安全、高质量的数据以及常见的稽查发现的关注有助于防止相关问题的出现。
(责任编辑：admin)
------分隔线----------------------------我院特邀临床试验机构核查专家及项目稽查专家来院讲座
文章来源：临床药理机构办公室
&&作者：&&责任编辑：方芸&&(点击： )
11月11日下午，临床药理机构办在东一楼举办了我院第三期GCP沙龙，邀请到国家食品药品监督管理局高级讲师、机构核查专家解琴教授和北京经纬传奇创始人蔡绪柳稽查总监分别以“从试验项目检查重温研究者职责”及“临床试验质量过程控制与风险管理”为题作了精彩的讲座。来自我院各机构专业的研究者、研究护士及西京医院、省肿瘤医院的业内同行60余人参加了会议。
首先机构办陆明莹主任介绍了两名主讲人以及国家局发布的关于药物临床数据现场核查的情况，重申了不断规范我院药物临床试验的重要性。解琴教授主要站在机构核查的角度从以下四个方面进行了详细讲解：1、试验项目真实检查的关注点；2、研究者的资格与主要职责；3、完成试验项目过程中的常见问题；4、对违规造假的处罚。蔡绪柳总监则从临床试验稽查的角度介绍了临床试验质量过程的控制与风险管理，对国家局11月10日公布的药物临床试验数据现场核查要点进行了解读，接着又从稽查的角度介绍了如何判断项目是否符合国家局真实、完整、可溯源的要求，最后还通过一些实际的案例来加强大家对核查要点的认识。
两位专家讲解完毕后，与会研究者、研究护士及机构同仁展开了积极地讨论，并针对工作中遇到的问题和一些困惑得到了两位老师的悉心解答。从近期国家药监局连发了一系列针对临床试验严管的公告，看到了国家对药监管理的力度和决心，要用最严谨的标准，最严格的监管，最严厉的处罚，最严肃的问责来实现临床试验全流程的管理。作为临床试验机构我们要积极顺应这种管理要求，加强内部培训和质控，规范自己的行为，高标准的完成每一项临床实验项目。
本次GCP沙龙在具体项目核查方面对临床试验参与者进行了培训，取得了很好的效果。　　　&　　　&　　　&
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　　722后时代，中国法规开启了新篇章，试验药物接受了轮回的“洗礼”，行业变革打开了宽阔的社群论坛;走在临床试验质量控制路上的“稽查”，我们该如何更好的发挥“项目监理”的作用呢?　　过去的一年，我们经历了史上最严的核查，临床数据的缺失或失真、临床试验操作不规范等;没有高质量、高可信度的临床研究数据，也就无法得到药政部门的认可和批准上市，也就没有了新药服务于临床患者的可能性，相关研究者亦可能被禁止开展临床试验;即便药品已经获批上市，也可能出现误导临床医生用药、疗效差、销量低，甚至退市的情况，所以保证临床试验质量对新药上市的重要性不言而喻。　　药物临床试验质量控制的关键环节在于建立完善的组织管理体系、建立健全规章制度和科学规范的标准操作规程、严格执行《药物临床试验质量管理规范》和现行法规等。　　保证受试者的权益和药物临床试验的质量(科学性、可靠性、准确性和完整性)，是GCP(药物临床试验质量管理规范)的宗旨，也是GCP的目标。　　GCP规范要求，通过质量控制、监查、稽查和视察这四个环节，对药物临床试验的质量进行保证，环环相扣。其中稽查是指由不直接涉及试验的人员对临床试验相关行为和文件所进行的系统而独立的检查，以评价临床试验的运行及其数据的收集、记录、分析和报告是否遵循研究方案、标准操作规范、GCP及其相关法规要求。　　通过掌握临床稽查的要点，积累丰富的工作经验，提高稽查人员的综合素质，可以有效的发现临床研究已出现或可能出现的问题，以保证药物临床研究的质量。　　　　作为一名合格的稽查员，应具备过硬的业务技能；熟悉GCP规范和其他相关法律法规；熟悉医院开展临床研究的流程和手续；熟悉各项研究资料，并具备加以评估的能力和经验；具备良好的沟通技巧和协调能力、评估和解决实际问题的能力等。　　稽查员利用累积的专业知识和经验，能够在试验过程中客观的发现问题并对纠正措施与预防措施提出专业建议，帮助申办方获取真实、全面的临床试验数据。　　稽查的目的不是为了找出问题，而是为了解决问题。稽 查 模 式　　主要分为3种：临床试验机构稽查、项目稽查和官方稽查，分别来自于试验机构、申办方、省级或国家药政部门。1试验机构的稽查:主要有履行GCP质量管理的需要执行的例行稽查，系统内部检查和官方现场核查前的项目专项稽查3种情况。2申办方稽查:主要是为了确保试验中心按照法规和方案的要求开展研究，称为常规稽查，个别情况下也可能为了某种原因而进行的为查清楚问题的真相，称为有因稽查。一般申办方和(或)试验机构了解到药政部门将进行稽查，他们就会先进行项目稽查。一旦发现问题，申办方和(或)试验机构会要求研究者尽可能进行弥补和完善，通过培训避免再次发生类似问题。3官方稽查:其目的主要在于审评企业递交的注册申报资料中临床报告的科学性和真实性，保护受试者权益和安全性不受到损害，评估试验中心对法规、指导原则和试验方案的遵守程度。稽 查 范 围工作范围涉及试验所得数据真实性、试验方案的科学性和伦理安全性、所得试验数据与临床实际情况的一致性和逻辑相关性，按照GCP规范和SOP的科学性和合规性。具体内容包括医院硬件条件和试验相关的管理制度；伦理审查和合同签署；全部试验文件（知情同意书、出入院病历、研究病历、病例报告表、研究者文件夹、SOP、仪器设备校准及验证记录、计算机系统的开发及验证文件、总结报告等)的记录与存档；设盲文件和随机性；药品和血样的管理等。　　稽查一般选用抽查的方式进行，在选择稽查对象时主要考虑的因素有：(1)组长单位;(2)人组病例数最多的中心;(3)人组速度最快的中心;(4)不良事件(AE)或严重不良事件(SAE)最多或最少的中心;(5)在过去的稽查中存在较大问题的中心;(6)已发现问题迹象的中心，常见于有因稽查。　　稽查工作切人的时间点需要结合项目的具体情况和申办方的要求，通常会选择在人组前(培训)、组长单位首例或首5例入组后、每个中心人组完成1/3后、每个中心人组完成2/3后、全部人组完成后、全部研究完成后和药政部门现场核查前。稽 查 程 序　　1准备与计划　　提前与CRA协调适宜的时间和办公地点，确定后做好相应的行程安排。熟悉　　试验方案，查阅资料和文献，做好相应的知识储备，制订合理的稽查方案并告知被稽查的对象。2启动会　　稽查第1天，如实际情况允许，尽可能在研究团队内部召开个简短的启动会，使研究者了解本次稽查的目的、范围、内容和程序，以及需要他们配合的工作，更重要的是做好研究团队的思想工作，使接下来的稽查工作可顺利开展。一个良好的启动会是稽查成功的一半。3现场查看　　需要稽查内容纷繁复杂，需抓住工作的重点与难点，并掌握相应技巧。首先采用“纵向排查”的方法抽查部分病例的完整资料，随后以某一事件为轴，进行“横向比对”或“逻辑梳理”。纵向排查通常会关注所抽查病案是否符合方案中规定的人组/排除标准、检查项目是否完整、各项操作是否符合试验操作流程图规定的顺序、合并用药是否符合方案中的相关要求、不良反应事件的医学判定、及时报告和跟踪等。横向比对或逻辑梳理通常以试验操作顺序或以某一事件为轴，重点关注相关的试验操作和原始记录是否符合逻辑关系。4常见问题　　稽查中出现的问题因项目的具体情况不同而各不相同，常见问题主要集中在伦理审查、知情同意书签署、实验室检测、数据逻辑关系、试验操作、数据记录、仪器设备的使用和校验、药品和血样的保存、文件的保存等。5末次会议和沟通　　稽查结束后最好能召开简短的末次会议，就已发现的问题与研究团队进行逐一沟通，主要是提供解释和澄清的机会。稽查员也有犯错的时候，或者由于沟通不到位造成的误解，在提笔撰写稽查报告前双方的充分沟通直接决定了后期纠正措施与预防措施的落实效果。　　目前，国内具备上述资质和能力，且经验丰富的优秀人才十分有限，申办方和研究机构人才紧缺，很难自己开展稽查工作，这时第三方稽查公司应运而生。　　现在，临床稽查已经越来越引起申办方、研究机构，甚至官方的重视。不过，稽查的覆盖范围、专业性和力度还远远不够。从行业长期良好发展的需求来说，第三方稽查需要注重素质和综合能力的自我提高，建立较高的行业准入制度和行业标准，坚定公正不伪的立场，加强行业内监督，以得到药政部门和业内同僚的广泛认可。　　在目前国内临床试验工作质量亟待提高的情况下，需结合多方临床稽查的力量，才能切实保证研究的质量，保障受试者的权益。　　稽查并不是保证临床研究质量的唯一有效途径。研究中心、研究者、CRA、CRC、第三方稽查和申办方多方的紧密配合，是高速度、高质量的完成临床研究必不可少的条件，这就要求研究者和研究机构积极主动对待稽查。
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