抗精神病药物的副作用是碱性的吗?

碱性药有哪些
碱性药有哪些
病情描述(发病时间、主要症状、症状变化等):碱性药有哪些曾经治疗情况和效果:医生建议吃点带碱的药想得到怎样的帮助:想调节身体的酸碱
医院出诊医生
擅长:小儿内科
擅长:外科
共2条医生回复
因不能面诊,医生的建议及药品推荐仅供参考
职称:医生会员
专长:急慢性心力衰竭,心肌缺血,早搏
&&已帮助用户:13465
问题分析:你好,碱性药物一般很少应用,除非伴有酸中毒或者胃酸过多情况。意见建议:因此,建议可以使用些碳酸氢钠治疗的,但是,尽量不要久服。如果是胃酸分泌过多引起的,可以使用些氢氧化铝治疗的。
职称:主治医师
专长:宫颈疾病
&&已帮助用户:5641
问题分析:你好,碱性药物是很多的,如碳酸氢钠也就是小苏打就是碱性的,但也是不可乱用的,盲目用药危险大,遵循医嘱才安全.意见建议:碱性食物包括青菜,水果,牛奶,面粉制品,茶,海带,海藻,碘,钙,维生素D;酸性食物:牛肉,鸡肉,鱼,蛋白,酸味水果.
问哪些属于碱性药物呀?
职称:医生会员
专长:脑发育不全,高血压,糖尿病,心血管
&&已帮助用户:53167
病情分析: 阴道炎多是因为细菌感染导致的,轻症用洗液治疗即可康复意见建议:如果经过清洗治疗后没有不适症状,建议暂不做其他药物治疗,并注意内裤消毒
问碱性药物包含哪些怎么治疗呢
职称:医生会员
专长:内科、消化内科
&&已帮助用户:248319
病情分析: 有豆腐、豌豆、蛋白、牛奶、芹菜、土豆、竹笋、香菇、意见建议:胡萝卜、海带、绿豆、橘子、香蕉、西瓜、柿子、草莓等。
问有医生听说过么?这个药是真是假?
职称:医师
专长:月经不调,白带异常,痛经,不孕等
&&已帮助用户:54066
问题分析:你好,目前国药准字的药品中没有这种药物,但是保健产品不一定没有,保健品不属于药物。&br/&意见建议:建议你养成良好的生活习惯,可以用小剂量的碳酸氢钠清洗会阴部。
问吃什么中药汤可以让身体呈碱性呢
职称:医生会员
专长:高血压、糖尿病、心血管疾病
&&已帮助用户:45926
酸碱是整个机体的内环境。想简单、快速的靠吃点药或其他方式改变不了的。
建议你平时正常饮食,多喝水,多运动。长期坚持即可改变身体的状态。
即使现在超市随处可见的碱性的水,其实喝了也是一定作用都没有的。
祝你健康。
问我想生儿子,带碱性食品和洗液有哪些
职称:医师
专长:肿瘤和脑血管病
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生男孩的方法:1.同房的时间--禁欲(约5天的时间)到排卵日前才能行房,之前仍可以有正常的性生活,因为排卵时期子宫颈呈碱性,有利Y精子生存.2.阴道酸碱度调节--同房时尽量接近排卵期,因为这段时间女性的分泌物呈碱性,可以帮助Y精子活动;或者排卵日前三天开始用苏打水冲洗阴道,增强阴道的碱性环境.3.同房的姿势--据说同房时要使女方达到高潮,较可能生男孩,因为女性高潮时,子宫颈分泌的碱性分泌物较多,适合Y精子活动,所以事前男方应多爱抚女方.此外,应采用插入较深的结合姿势,因为Y精子在阴道内侧较不活泼,若让Y精子较接近子宫颈处射精,则能:①减少精子突破重围的路程;②插入较深,女性较易出现性高潮.可尝试的姿势:正常体位,弯曲体位,后背体位,前座体位 想生男孩,请戒烟.
问哪些属于碱性药物呀?
职称:医生会员
专长:脑发育不全,高血压,糖尿病,心血管
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病情分析: 阴道炎多是因为细菌感染导致的,轻症用洗液治疗即可康复意见建议:如果经过清洗治疗后没有不适症状,建议暂不做其他药物治疗,并注意内裤消毒
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评价成功!怎样处理抗精神病药物的副作用?(副作用,抗精神病药物,口服,停药,抗胆碱) - 生物医学 - 生物秀
标题: 怎样处理抗精神病药物的副作用?(副作用,抗精神病药物,口服,停药,抗胆碱)
摘要: [怎样处理抗精神病药物的副作用?(副作用,抗精神病药物,口服,停药,抗胆碱)](1)精神方面的副作用①过度镇静,轻者不予处理,重者需适当减量。②药源性精神障碍a 意识障碍:轻者适当减药或临时停药,重者肌注毒扁豆碱2mg,静注安定5~10mg或氯硝西泮2~4mg。对氯氮平引起的意识障碍,属大剂量引起者,处理同上,属小剂量… [关键词:副作用 抗精神病药物 口服 停药 抗胆碱 症状 氯硝西泮 氯氮平]……
  (1)精神方面的副作用
  ①过度镇静,轻者不予处理,重者需适当减量。
  ②药源性精神障碍
  a 意识障碍:轻者适当减药或临时停药,重者肌注毒扁豆碱2mg,静注安定5~10mg或氯硝西泮2~4mg。对氯氮平引起的意识障碍,属大剂量引起者,处理同上,属小剂量引起者需换药。
  b 精神运动性兴奋:用剂量较大者可适当减量,短时间内合并应用氯硝西泮或苯妥英钠或卡马西平,也可考虑用镇静性较强的抗精神病药或换药,如氯丙嗪、氯氮平、氟哌啶醇。
  c 药源性抑郁状态:应及时减药、停药或加服抗抑郁药,如阿米替林、丙咪嗪、氯丙咪嗪等,剂量为25~50mg,每日3次。
  d 强迫症状:伴有强迫症状的精神分裂症患者尽量不首选氯氮平、利培酮。服药过程中强迫症状者或强迫症状加重者,加用氯丙咪嗪25~50mg,每日3次或沸西汀20~60mg,每日1次,也可加用其他选择性5-HT回吸收阻滞剂。
  e 紧张综合征:减药或停药,注意补液,可加抗胆碱药如海俄辛0.3~0.6mg肌注,每日2~3次,抗胆碱药疗效不明显或出现低热者,静注安定5~10mg,或氯硝西泮2~4mg,每日2次。
  (2)锥体外系反应
  ①急性肌张力障碍:临床肌注抗胆碱药海俄辛0.3~0.6mg,也可临时肌注苯海拉明50mg,或异丙嗪50mg,口服抗胆碱药安坦,每日6mg,可预防和减少急性肌张力障碍的发生。
  ②静坐不能:可加用抗胆碱药,如安坦每日6mg,或合用普奈洛尔,每日30~90mg,也可试用抗焦虑药,如安定每日15~30mg,或氯硝西泮每日4~12mg。
  ③药源性帕金森氏综合征:加用抗胆碱药如安坦,口服2~4mg,每日3次。抗胆碱药对震颤疗效较好,对肌肉强直疗效次之,对动作迟缓疗效差。
  ④兔唇综合征:加用抗胆碱药安坦,口服每日6~12mg。
  ⑤迟发性运动障碍:目前尚无较好的防治方法,应针对发病机理采取综合措施,可减药、停药或换用锥体外系反应小的药物如氯氮平,使用一些抗胆碱能药如安坦,对症处理,如掩盖症状法,加用舒必利、利血平等,辅助治疗法,维持原药,加用抗组织胺药,钙通道阻滞剂,GABA能药、C等。
  (3)惊厥和肌痉挛:减药,合并应用抗癫痫(epilepsy)药,或苯二氮艹卓类药物,如卡马西平口服0.2g,每日3次,或氯硝安定2~4mg,口服,每日3次等。
  (4)植物神经副反应:口中可勤饮水或咀嚼口香糖,便秘可多食富含粗纤维食物,加用中药牛黄解毒片或三黄片,或以小剂量番泻叶泡茶饮用。心跳加快者可加用普萘洛尔10mg口服,每日3次。尿潴留和麻痹性肠梗阻需减药,肌注新斯的明1~2mg,可重复使用,若无效则需导尿或灌肠。
  (5)心血管系副反应
  ①体位性低血压:轻者置患者头低足高位,可临时静推50%葡萄糖100ml。重者临时肌注哌醋甲胺10~20mg,或间羟胺5~10mg。出现休克时,使用间羟胺10~20mg,加入50% 葡萄糖中缓慢推注,或用去甲肾上腺素2mg加入5%葡萄糖氯化钠中缓慢静滴。但不要使用肾上腺素,它有β-受体激动作用,使血液流向外周及脾,从而加剧低血压。
  ②心电图改变:单纯心电图异常不必停药,如出现心律失常、传导阻滞,或患者主诉胸闷、心悸、眩晕等不适时,则应减药、停药或换药,并作对症处理。
  (6)肝脏的副作用:轻者减药,补充,重者停药,静滴葡萄糖加维生素C,口服肝泰乐和维生素B1,同时给予高蛋白,高糖低脂饮食。
  (7)造血系统的副作用:应经常查血,一旦出现粒细胞少于3.0×109/L,应立刻停药,同时给予升白细胞药,如碳酸锂0.25口服,每日3次;利血生,口服20mg,每日3次;鲨肝醇50mg,口服,每日3次等。
  (8)皮肤副反应:对药疹,轻者加用扑尔敏4mg,口服,每日3次。重者换药,加用扑尔敏、或静注葡萄糖酸钙,过敏反应应避免日晒。
  (9)恶性综合征:治疗原则是:早期发现,及时停药,支持疗法,对症处理。支持疗法是指足量补液,鼻饲流质饮食,物理降温,预防继发感染,防止吸入性肺炎,密切注意心肺肾功能,适当给以。对症治疗主要给以DA激动剂和肌松剂。DA激动剂可用溴隐亭2mg
  口服或鼻饲,每8小时一次。肌松剂可用硝苯呋海日,每公斤体重0.3~1mg缓慢静脉推注,每6小时一次。
  若无上述药物,可试用安定或电休克,使用安定主要是取其肌松作用,以减少产热,保护肌肉,一般剂量要大些,以静推或静滴效果较好,可重复使用。恶性综合征,早期表现以肌强直为主,体温不超过38℃,无明显意识障碍,无禁忌症者可行电休克,一般隔日1次,2~4次后症状可明显减轻或消失。?
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精神药物治疗
精神药物治疗
第一节 概述
精神疾病的药物治疗经历了漫长的发展过程,直到本世纪才有了较大发展,20世纪50年代氯丙嗪的问世奠定了精神病药物治疗的基础,并且产生了一门新兴的学科——精神药理学。氯丙嗪具有强烈的镇静作用,首先被应用于外科手术前的辅助麻醉,后来发现能治疗精神异常,便开始用于精神科治疗精神疾病。现在,氯丙嗪仍是精神科最常用的药物之一。早期抗抑郁、抗精神病和情感稳定作用的药物多是在偶然观察中发现的,随着对这些物质作用机制的研究,对情感和认知的认识,及对精神疾病本身认识的不断深入,精神药理学作为一个涉及神经生理学、解剖学、生物化学等多学科的崭新领域,近十多年来得以长足发展,是临床医药学领域中发展最为迅速、最活跃的学科之一,品种繁多、结构各异的各种新的精神药物正在不断开发上市。80年代新一代非典型抗精神病药物的开发和推出,使精神疾病的治疗又迈上了新台阶。如今的精神药物,已能根据靶症状的可能病理机制和现有药物的作用加以人工合成。现代精神药理学的兴起和发展,不仅在实践上为临床提供了众多有效药物,在理论上也大大促进了精神生物学、病因学研究的发展。
由于大多数精神疾病的病因未明,目前的抗精神病药物,其药理作用广泛,主要通过影响脑内神经细胞突触间隙的神经递质传递,阻断信息通路而产生治疗作用,并未从根本上解决精神问题,因此只是“对症治疗”而非“对因治疗”。也因如此,病因未明的大多数精神疾病,为了维持疗效,防止复发,必须长期维持治疗。
精神药物根据其主要治疗作用可分为:抗精神病药物、抗抑郁药物、心境稳定剂和抗焦虑药物,其他包括抗帕金森病药、中枢神经兴奋剂和促智药。每类按其化学结构不同再继续分类。随着新药的不断发现和研究的开展,有些对传统的理论提出了挑战,治疗也有不断延伸的趋势,如抗抑郁药物已不局限于治疗抑郁症,许多焦虑障碍也列入了它的适应症。相信将来会有更多、更好的精神药物值得我们期待。
第二节 抗精神病药物
定义、分类
抗精神病药物(antipsychotic drugs),是指可以治疗精神分裂症及其他精神病性精神障碍的药物。这类药物可以有效地控制精神病患者的精神运动性兴奋、幻觉、妄想、思维障碍、敌对情绪和奇特怪异行为等精神症状,在常规剂量时可不影响人的意识活动和智能障碍。
抗精神病药物以往被称为强镇定剂、神经阻滞剂等,随着这类药物的临床适应证逐渐被明确(主要是治疗精神分裂症,其次可以治疗情感性精神病和其他精神病性精神障碍),因此现在统一命名为抗精神病药物。
因抗精神病药物的种类较多,故分类的方式也较多。目前较常用的分类方法是按药理作用的分类和按化学结构的分类。
按药理作用的分类
典型抗精神病药物& 又称传统抗精神病药物,或称多巴胺受体阻滞剂。其主要药理作用为阻断中枢多巴胺D2受体,治疗中易出现锥体外系副反应和催乳素水平升高。代表药为氯丙嗪、氟哌啶醇等。
有人根据常用治疗剂量又将传统抗精神病药分为低效价和高效价两类:治疗剂量一般在<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBmg/d以上的药物、如氯丙嗪、泰尔登等列为低效价类;治疗剂量一般在几十毫克以内的,如氟哌啶醇、氟奋乃静等列为高效价类。低效价类以氯丙嗪为代表,镇静作用强,抗胆碱能作用明显、对心血管和肝脏毒性较大,锥体外系副反应较小,治疗剂量较大;高效价类以氟哌啶醇为代表,抗幻觉妄想作用突出,镇静作用较弱,对心血管和肝脏毒性小,锥体外系副反应较大,治疗剂量较小。
非典型抗精神病药物& 又称非传统抗精神病药物。其主要药理作用为5-HT2A和D2受体阻断作用。治疗剂量较少或不产生锥体外系症状和催乳素水平升高。代表药物氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平等。一般有以下特征:神经系统副反应少,催乳素分泌升高的幅度较低,DA拮抗作用不是其主要的作用机制,作用于特异性的、对阴性症状有一定疗效。
新型抗精神病药物阿立哌唑,因为具有独特的药理学特性,能有效治疗阳性和阴性症状,不良反应少等特点,被誉为“第三代抗精神病药”或“多巴胺系统稳定剂”。
按化学结构的分类
抗精神病药物的化学结构分类对药物开发和临床应用均有意义。如果某个抗精神病药物在充足剂量、充足疗程下效果不佳,则可以换用不同化学结构的药物。根据化学结构,可将抗精神病药物分为:
吩噻嗪类(phenothiazines):由两个苯环与一个含硫、氮原子的主环相连的三环结构化合物,当2和10位的氢原子被不同基团取代时,可产生各种衍生物。依侧链的不同分为:
脂肪胺类(aliphatics):又称二甲胺类,以氯丙嗪为代表。
哌啶类(piperidines):代表药物为甲硫达嗪、哌泊噻嗪等。
哌嗪类(piperazines):代表药物为奋乃静、氟奋乃静及三氟拉嗪等。
硫杂蒽类(thioxanthenes):又称噻吨类,其主要结构与吩噻嗪类相近,不同的是10位上的氮原子被碳原子取代,侧链不同而有各种衍生物。常用的有泰尔登(氯普噻吨)、氟哌噻吨和硫噻吨等。
丁酰苯类(butyrophenones):化学结构完全不同于吩噻嗪类,但具有与吩噻嗪类似的侧链结构。代表药物为氟哌啶醇。其亚型二苯叮哌啶类(diphenylbutylpiperidines)包括五氟利多、哌咪清等。
苯甲酰胺类(benzamides):为选择性作用于中脑边缘系统多巴胺D2受体的阻滞剂。代表药有舒必利和舒托必利。
二苯氧氮平类(dibenzodiazepines):其化学结构与药理作用均不同于吩噻嗪类,代表药为氯氮平。
其他:二氢吲哚类(dihydroindoles)如吗印酮;二苯氧氮平类(dibenzoxazepines)如洛沙平;苯并异恶唑类如利培酮;噻蒽并苯二氮卓如奥氮平等。
表 我国目前常用的抗精神病药物
药名&&&效价&&剂型与规格(mg)&&&成人剂量(mg/d)
注:效价-指精神分裂症的强度。
二、& 药理作用及机制
抗精神病药的药理作用相当广泛,对神经系统的作用部位从大脑皮层直至神经肌肉接头,主要作用于脑干网状激活系统,边缘系统及下视丘。此外对循环、消化内分泌和皮肤等系统也有影响。在神经递质方面有抗多巴胺、抗去甲肾上腺素、抗血清素、抗胆碱及抗组织胺等作用。
抗精神病药物对神经递质的作用有阻断多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、组胺和5-羟色胺等。抗精神病药物主要通过阻断脑内多巴胺和5-羟色胺受体而具有抗精神病作用,同时还对多种受体具有阻断作用而产生种种副作用。传统抗精神病主要有4种受体阻断作用,如D2、α1、M1和H1受体。新型的非典型抗精神病药主要以5-HT2/DA2受体的阻断作用为标志,部分药物为多受体阻断作用如氯氮平、奥氮平、喹硫平,而利培酮受体阻断作用相对简单。常用抗精神病药对神经受体的作用和受体阻滞作用与临床效应见下表。
表:常用抗精神病药对神经受体的作用
表:受体阻滞作用与临床效应
抗阳性症状,抑制TD
抗阳性症状,止吐
致EPS、泌乳、闭经、TD
抗阳性症状
嗜睡、体位性低血压、心动过速、性功能障碍、射精延迟等
性功能障碍
抗阴性症状、抗EPS
改善认知、抑制呕吐
抗抑郁、抗焦虑
镇静、抗躁狂
镇静、催眠、抗焦虑
嗜睡、体重增加
口干、便秘、排尿困难、视物模糊、记忆障碍、诱发或加重谵妄和TD等
抗阳性阴性症状,改善接触
中枢神经系统内有多种多巴胺受体存在,抗精神病药的治疗作用主要是阻断了D2受体,影响了多巴胺的中脑—大脑皮质通路和中脑—边缘系统通路的结果;而对结节-漏斗系统的多巴胺的影响会产生内分泌和代谢改变;而黑质纹状体的多巴胺通路受到影响后可产生锥体外系不良反应。新型抗精神病药物除作用于多巴胺系统外,还同时作用于5-羟色胺系统,即所谓多巴胺和5-羟色胺平衡拮抗,这可能是新型抗精神病药物较之传统抗精神病药物的不良反应小而对精神病阴性症状更为有效的原因。有研究认为抗精神病药物与5-HT2/DA2结合的比例越高,疗效越好,副作用越小。
抗精神病药物由于可抑制脑干网状结构的功能,使中枢神经系统张力减轻,导致自发活动减少,个体对外界的反应减弱却不影响个体的意识活动和智能水平,具有诱导催眠作用。
大多数抗精神病药物可以降低对外界反应的敏感性,有效减轻兴奋躁动及行为紊乱。服药后病人可表现安静,精神活动减慢。在治疗初期,大部分病人可出现嗜睡,但对各种刺激仍能引起相应的反应,不影响智能,与中枢抑制剂不同。此类镇静作用在持续用药过程中可逐渐减轻或消失。这可能与这些药对中枢的α肾上腺素能阻断作用有关。
抗精神病药物还具有加强其他中枢抑止剂的效应、镇吐、降低体温、诱发癫痫以及对心脏和血管系统的影响等作用。
三、适应证和禁忌证
适用于各种具有精神病性症状的精神障碍。主要用来治疗①精神分裂症的急性期和维持治疗;②分裂情感性精神病;③躁狂发作;④伴精神病性症状抑郁发作;⑤偏执性精神病、反应性精神病、癫痫性精神障碍以及其他的急性精神病,如急性酒精中毒性精神病、精神发育迟滞伴兴奋幻觉妄想为主的精神病等。特别适用于兴奋躁动、幻觉、妄想等症状明显的病人。也可作为心境稳定剂用于心境障碍的辅助治疗。器质性精神病,包括痴呆,和精神活性物质中毒出现精神病症状时,可用小剂量抗精神病药物作为对症处理。本节主要讨论以精神病药物为主的治疗。
有严重过敏史者禁用。有严重肝病、造血功能障碍、锥体外系疾病者应避免使用。妊娠早期、年老体弱及有较严重内脏疾病者慎用。老人、儿童使用时减量。
四、临床应用
1、用药原则:安全、有效、增加依从性。尽可能单一用药;从小剂量开始,逐渐加量,剂量个体化;足剂量、足疗程;告知患者和家属关于药物不良反应的知识;治疗前检查血压、心电图、肝功能、肾功能。
值得强调的是精神分裂症的第一次发病是治疗的关键,因为这时抗精神病药物的治疗疗效最好、所需剂量也小,如果能获得有效治疗,病人复原的机会最大,长期的预后也最好。所以对于初发病人的治疗需引起大家的重视。
2、急性期治疗
合作的病人急性期治疗应以口服为主,采用逐渐加量法。起始剂量和加量速度视病人情况而定。如果从未用过抗精神病药物,或老年人或儿童,或躯体健康不良,起始剂量应小,一般从最小规格开始,可口服2次,加量速度宜慢,约2-3周加至治疗量。如果体格健壮,或在原服用抗精神病药物的基础上复发,或从一种抗精神病药物换用另一种抗精神病药物,则起始剂量可相应大些,增量速度也可快些,大约1~2周加至治疗量。在增量过程中密切观察药物的不良反应,及时调整。
部分病人不配合或拒绝治疗,为了保证药物进入人体产生治疗作用,可采用深部肌内注射的方法。剂量为每次氯丙嗪50mg或氟哌啶醇5mg,根据需要每天1-2次。一般注射后半小时左右产生镇静效果,维持4-6小时。由于这类药物对局部组织有强烈的刺激性,注射3-5次后局部可产生硬块,疼痛且影响药物吸收,因此不能皮下注射,也不宜长期注射,病情稍加控制后改为口服治疗。对极度兴奋躁动的病人采用静脉滴注给药其效果并不很好,容易出现低血压和心律紊乱等不良反应,故主张尽量不要静脉用。如若必需,剂量不能超过每天<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBmg氯丙嗪加于<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBml补液中,滴注时间宜在2小时以上,并同时严密观察心律和血压。
各药物的治疗剂量范围有所不同。在有效治疗剂量范围内,根据病人的疗效和不良反应确定合适的个体化剂量。在急性期以此剂量维持6-8周,直到症状控制,进入巩固期治疗。如此治疗4周以上仍未见效者可以更换其他抗精神病药物。
抗精神病药物的半衰期较长,一般不需要每天3次服用。如果药物本身没有镇静作用,可分2次服用。反之则更宜在晚上服用。剂量不大时,可在晚间1次服用,剂量较大时,可中午用日剂量的<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB,晚上用<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB量。
由于抗精神病药物的镇静作用,大部分病人用药后最早出现,也是最明显的反应是嗜睡。少数无镇静作用的药物如利培酮无此反应,个别出现兴奋激越。随着用药的继续,嗜睡可逐渐减轻。一般而言,兴奋躁动较先得以控制,然后是幻觉、妄想和思维联想障碍,最后是情感障碍。但常有例外,如有的病人其他症状完全好转,只残留顽固的幻听。
3、巩固期治疗
约6-8周的急性期治疗后,即转入巩固治疗,继续急性期治疗的有效剂量,巩固治疗一般要3~6月,本期的治疗目的是减少对病人的应激,降低复发可能性和增强病人适应社会生活的能力。已有的研究表明,急性发作后继续维持治理6个月以上病人的复发率明显低于停药者。
4、维持治疗
维持治疗的用药原则仍应是急性期治疗的有效药物。维持治疗的剂量通常比有效剂量低,经典的抗精神病药物的维持剂量可减至有效剂量的<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB-<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB,新一代非典型抗精神病药物(氯氮平除外)通常采用有效治疗剂量或略低于有效剂量维持。&为了长期服用的方便,也由于剂量的减少,可将服药次数改为每日1-2次。有的病人因自知力没有恢复,否认有病,拒绝服药治疗;或有的病人因特殊需要,难以坚持每天服药,可使用长效制剂。常用的长效针剂有氟奋乃静葵酸酯25-50mg,隔周注射一次;长效口服制剂有五氟利多20-40mg,每周口服1次。
维持治疗的时间在当前尚没有公认的标准,但需要维持治疗却是大家所公认的。一般来说维持治疗的时间往往因人而异:对于急性发病、症状持续短暂(不足三个月)、经及时系统治疗后症状迅速缓解无波动者,6~12月左右;首次发病应维持2~3年;第二次发病者应维持5年;3次或3次以上者或经各种治疗症状始终不能完全消除者应考虑终生维持治疗。有学者认为精神分裂症患者应终生治疗。即便如此,精神分裂症仍有可能复发,同时还需加强社会-心理方面的综合治疗和采取积极的康复措施方能取得更好的效果。
5、停药:缓慢逐渐减量,直至停用。
五、不良反应及处理
1、锥体外系不良反应(extrapyramidal symptoms,EPS) 这是抗精神病药物在治疗中最常见的不良反应之一,由于抗精神病药物对黑质纹状体多巴胺受体的阻断作用,使多巴胺和乙酰胆碱失平衡,因此在使用抗精神病药物一定剂量和时间后会发生锥体外系不良反应。对应的处理也以治疗帕金森病的抗胆碱能药物为主。常用的有口服盐酸苯海索(安坦)2mg/片,<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBmg/片,用法均为每天<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB次,每次1片。可与抗精神病药物同时服用。若非反应严重,不一定需要每天3次服用,可先放在白天服,因为百天其不良反应使活动受限,影响生活功能,需要处理,而晚间入睡时锥体外系反应的影响较小,不需处理,服后反而使抗胆碱能药物的不良反应如口干等更为明显。针剂只有氢溴酸东莨菪碱<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBmg/支,每次注射一支。一般只作临时性处理,不常规使用。肌内注射抗精神病药物氯丙嗪或氟哌啶醇时,为减少药物所伴发的急性锥体外系反应,可将<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBmg的氢溴酸东莨菪碱(1支)与50mg氯丙嗪或5mg氟哌啶醇混合注射。其他也可使用卞托品(1 mg,<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB次/天)。
若经上述处理后仍反应严重,可考虑减少抗精神病药物的用量或换用另一种抗精神病药物。
锥体外系不良反应的表现形式有4种。
急性肌张力障碍(acute dystonia):治疗后最早发生的锥体外系症状,发生率2%-21%,多在用药后不久发生,青年人、男性多见。表现为局部肌肉群的持续强直性收缩。以颈肌,或眼肌,或下颌肌受累多见,偶见于躯干肌肉,出现躯体扭转痉挛(身体向一侧扭转过去)。急性颈肌张力障碍时刻突然表现头后仰,低不下来,呈角弓反张状。眼肌中因上直肌的力量大而呈眼球上翻,转不下来,称为动眼危象。下颌肌紧张使嘴巴张开不能合拢,此时患者极为难受和紧张,常大汗淋漓,容易被误诊为急性脑炎或其他神经系统疾病。东莨菪碱<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBmg肌注可迅速缓解。
帕金森综合征(pseudo parkinsonism):也称为药源性帕金森病,是药物治疗后最常见的锥体外系反应,其表现完全类似于帕金森病病人,发生率为13%-40%。临床主要表现为运动不能、静止性震颤、肌强直三大症状。由于持续的肌张力增高,肌强直,患者表现运动不能(akinesia),动作减少,迟缓不灵活,尤其是启动困难,走路时前冲性小步步态,双手不摆动,整个人身体可呈C字形。面部表情肌僵硬,表现为表情平淡和呆板,称为面具脸,往往伴流涎。检查时,弯曲前臂有铅管样或齿轮样强直。静止性震颤表现为双手有规律、有节律来回抖动,频率较慢,每秒4-8次,幅度可大可小,以双上肢为多,也有出现在唇、下颌或下肢的。严重者有口齿不清、吞咽困难、运动不能,影响其言语、进食和日常生活,故常常继发焦虑、抑郁症状。一般在用药数周后出现,可口服抗胆碱药对抗,或者东莨菪碱<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBmg肌注,2-3次/天;严重者可以先用东莨菪碱<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBmg肌内注射,然后口服抗胆碱药物。
静坐不能(akathisia):发生率20%左右,多发生于用药早期或剂量较大时,患者自觉躯体不能放松、需要运动、无法控制,从而导致坐立不安,临床表现为来回走动、两腿不停的踏步样运动、坐卧不安、内心紧张焦虑、不能保持安静,有时会来纠缠工作人员。有的病人双腿不停的变换姿势或扭动,称为不宁腿综合征。静坐不能需与精神症状或病情加重相鉴别。患者往往能够认识到静坐不能与服药相关,会诉说自己的难受之处,或向医生提出治疗要求。严重者可出现抑郁或自杀。临床上易误诊为精神症状的恶化,加大药物治疗剂量,导致症状加重。如果客观观察到病人手脚的类似动作,但病人没有主观痛苦或感觉,则归为下面的迟发性运动障碍。治疗也可以口服抗胆碱药,但效果不好,可加用普萘洛尔10mg,或苯二氮卓类如地西泮<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB-5mg,<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB次/天。
迟发性锥体外系综合征:最严重的锥体外系反应,包括迟发性运动障碍(tardive dyskinesia)和迟发性肌张力障碍(tardive dystonia)。在长期治疗的患者中迟发性运动障碍的发生率为15%左右,多见于女性、老年人、脑器质性疾病和长期服用抗精神病药物者。表现为口、颊、舌的不规律运动,手指、手臂、腿和躯干的舞蹈样动作。这些症状都有不自主的特点,自己不能控制;在做其他自主动作时,不自主动作减轻或消失;睡眠时可完全消失。这些可与病人的怪异行为相区别。病人常意识不到自己的异常运动,这可能与大脑前叶功能失调有关。迟发性肌张力障碍表现为持久的颈斜,头后仰等。
迟发性锥体外系综合征与其他三种锥体外系不良反应不同,多在较长治疗之后,尤其是剂量变动之后出现。发生机制不清,可能与多巴胺受体长期阻断后超敏有关。多为不可逆性,一旦发生治疗颇为棘手。即使停用抗精神病药物,迟发性运动障碍也会长期存在。使用抗胆碱药物无助于症状的改善,有的反而会促发症状的加剧。因此,预防迟发性运动障碍是非常重要的。早期发现,即时停药和治疗,一般可以缓解,但也有难于恢复的患者,具体治疗:停用或减少原来的抗精神病药物,或换用其他类型的、锥体外系反应少的抗精神病药物,如改用氯氮平等。停用抗胆碱能药物。可用异丙嗪或苯二氮卓类药物稳定患者的情绪,减少迟发性运动障碍的症状。
2.过度镇静及嗜睡 对无兴奋及行为紊乱,以及维持治疗的病人而言,有些抗精神病药物的镇静作用成为了不良反应,最明显的莫过于氯丙嗪,泰尔登和氯氮平。嗜睡不良反应会在一段时间后逐渐适应而减轻,不必加以处理,但精神反应比较迟钝,表情也较呆板,有些病人感到脑子不及服药前灵活。对嗜睡反应严重且迟迟不减轻的病人,要注意甑别其中的药物不良反应和精神病的疏懒症状。很多病人是两者兼有。对嗜睡不良反应无有效的拮抗药,可通过安排有规律的生活习惯,增加户外活动和体育锻炼来减轻。
3.恶性综合症(neuroleptic malignent syndrome,,NMS)是一种少见的、病情严重的、可以致死的副作用,发生率<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB%-2%。发病突然,起病与抗精神病药物的剂量有关。临床特点:持续性高热、严重的肌强直、意识障碍、植物神经功能紊乱、心动过速、血压升高和出汗等症状。病人常先出现肌强直,随之情况恶化,体温升高,意识障碍,进而生命体征不稳定。常有血清肌酸激酶(PCK)升高。也可能出现多种并发症如肺水肿、心肌梗死、急性肾功能衰竭,死亡率约11%-30%,用长效制剂者死亡率较高,症状持续越久,死亡率越高。发生的机制不明。用氟哌啶醇类高效价药物,大剂量或加量过快,男性及年轻病人较易发生。
治疗没有特殊办法,早期发现、综合治疗是成功有效的关键。具体措施:立即停用抗精神病药物,开始支持治疗和对症处理。包括用抗帕金森病药物金刚烷胺或溴隐停对抗锥体外系反应(不宜用抗胆碱能药,以免影响出汗,加重体温升高),纠正水电解质平衡,降体温,处理心血管症状如电压波动等患者的恶性症状群恢复后,可以重新开始抗精神病药物治疗。
4.神经内分泌不良反应 抗精神病药物可以影响患者的糖代谢和催乳素的分泌,造成患者血糖异常,女性病人出现月经紊乱,停经,不排卵和不育,雌激素水平低,泌乳,性欲减退和性感缺乏;男性常有勃起和射精障碍。低效价药物比较多见,常与剂量有关。有的病人可在数周后适应药物引起的高催乳素水平。此外,有相当一部分病人服用一段时间后出现体重增加,尤以氯氮平突出,应鼓励病人多活动,增加消耗,适当节食。
5.心血管不良反应 抗精神病药物的心血管不良反应与药物阻断α肾上腺素能受体、抑制心肌ATP酶的作用相关。常见的有体位性低血压和窦性心动过速,以低效价的抗精神病药物如氯丙嗪或甲硫达嗪为多。体位性低血压因作用引起,表现为起立或起床时出现眼前发黑,头晕目眩,跌倒在地,血压下降,心跳加快。此时立即平卧,即可好转。严重时可使用去甲肾上腺素等药升压,但不能使用盐酸肾上腺素,因其β受体激动作用会使血压更低。同时应调整原来的精神药物剂量,或换用对肾上腺素能受体作用较轻的药物。体位性低血压的预防主要是增加药物剂量要缓慢,大剂量口服或注射药物后要让病人卧床休息<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB小时,告诉病人在起床时要缓慢。窦性心动过速则不必做特殊处理,必要时可口服普萘洛尔10mg,<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB次/天。
高效价的多巴胺阻断剂如氟哌啶醇或氟奋乃静较少产生植物神经系统作用。而低效价的如氯丙嗪可引起Q-T间期和P-R间期延长,ST段压低,和T波低平;甲硫达嗪可引起Q-T间期和T波改变。对有Q-T间期延长的病人使用这两种药时要特别注意,严密观察,必要时减少药量。
6.植物神经系统不良反应 抗精神病药物具有外周抗胆碱能作用,α肾上腺素能受体阻断作用,引起口干、便秘、视物模糊、胃肠蠕动减少、尿潴留和多汗。用于治疗锥体外系不良反应的抗胆碱能药物如盐酸苯海索(安坦)或东莨菪碱可加重这类不良反应。一般无特殊处理。宜注意病人的两便情况,及时润肠通便。便秘严重者甚至可能发生麻痹性肠梗阻,应按肠梗阻处理。尿潴留经诱导仍不能排出时刻用新斯的明1 mg肌肉注射。
7.肝脏不良反应& 抗精神病药物对肝脏的损害主要是中毒性肝炎,常常为无黄疸性肝炎,主要为血清谷丙转胺酶(SGPT)和乳酸脱氢酶(LDH)升高,少数人发生黄疸。多发生在用药治疗后的第1个月内,多为一过性异常。轻度肝功能异常不必停药,可继续观察并采取保肝措施,必要时可减药或换用对肝脏影响较小的药物如氟哌啶醇。氯丙嗪、氯氮平容易引起肝脏不良反应,新型抗精神病药物中以奥氮平为多见。
8.皮肤不良反应 多因药物过敏引起,具体表现为过敏性皮疹、药疹、接触性皮炎、光敏性皮炎及剥脱性皮炎等。所有药物都可能发生药物过敏,抗精神病药物以氯丙嗪最为常见。长期使用抗精神病药物,可以在暴露部位出现皮肤色素沉着,与药物阻断酪氨酸的正常代谢,导致向黑色素代谢旁路转移所致,一般不需处理。轻度药疹可予抗组织胺药,避免晒太阳,换用其他抗精神病药物;严重者必须立即停药,对症处理。
9.血液系统不良反应 有些抗精神病药物会引起再生障碍性贫血、粒细胞减少或缺乏、血小板减少性紫癜、溶血性贫血等,其中以氯氮平引起的粒细胞减少或缺乏最为常见,发生率约<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB-<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB%,严重者可致生命危险。机制不明。在使用中应定期检查血象进行监测,一旦发现,立即停用氯氮平,并预防感染和使用升高白细胞的药。可换用其他抗精神病药物。
10.癫痫 抗精神病药物可以降低惊厥阈值,对有癫痫的病人要特别小心。低效价的氯丙嗪和氯氮平较高效价的更容易发生癫痫。必要时用抗癫痫药物控制。
六、长效抗精神病药物
长效抗精神病药物特别适用于拒药、藏药、缺乏监护以及需要长期治疗的患者,特点是一次给药可使体内有效药物浓度至少保持1周或更久。长效抗精神病药物通常采用使药物缓慢地从组织释放至血内和使药物有效成分的代谢和排泄缓慢这两种方法,使体内药物浓度保持长久。根据剂型可将长效抗精神病药物分为口服和注射用长效抗精神病药物,后者又可分为微粒结晶水悬液和油剂酯化药物两种。(参见下表)
表 临床常用的长效抗精神病药
药物&&&&给药方式&&常用剂量(mg)&&&&临床作用时间(周)
五氟利多&&&口服&&&&20-80&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 1
氟司必林&&&&肌肉注射&&&2-12&&&&&&&&&&&&&&&1
奋乃静庚酸酯&&肌肉注射&&25-<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB&&&&&&&&&&&&&2
氟奋乃静庚酸酯&肌肉注射&&&12.5-50&&&&&&&& 2
氟奋乃静葵酸酯&肌肉注射&&&12.5-50&&&&&&& 2-3
氟哌噻吨葵酸酯&肌肉注射&&&&20-40&&&&&&&&&&2-3
氟哌啶醇葵酸酯&肌肉注射&&&&25-<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB&&&&&&&& 4
氯噻吨葵酸酯&&肌肉注射&&&200-<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB&&&&&&&&&&& 2-3
哌普嗪棕榈酸酯&肌肉注射&&&&50-<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB&&&&&&&&& 4
五氟利多(penfluridol)是唯一也是最常用的口服长效制剂,对急、慢性精神分裂症都有效,起效时间2-4周,治疗剂量20-80mg/周,剂量大时宜每周分2次服用。副反应以EPS为主。
注射用长效制剂多为酯化物油剂,常用的有庚酸(碳链含7个碳原子)、葵酸(10个碳原子)和棕榈酸(16个碳原子)酯等。长效抗精神病药的药理作用与相应的非长效药物相似,但给药后的血药浓度上升比较缓慢,且有效血药浓度比较稳定,保持一定时间后缓慢回降。而每天分次给药的非长效药物,则在每次给药后血药浓度上升较快,高峰血药浓度高于相同剂量长效药的血药浓度,且很快开始回降,以后每次给药均如此,因此血药浓度随每次给药而波动。
长效制剂的疗效、副作用与母药相同,EPS往往在注射后第2-4天最重。也可引起低血压,年老、体弱病人对该药耐受性差,临床使用时首次剂量宜小,根据病情和副反应调整剂量或注射间隔。
用法:通常,如果患者已在使用非长效抗精神病药时,则可按药物的效价折算改用长效药物。例如,患者已在口服氟奋乃静每天20mg,改用长效氟奋乃静时首次剂量可给予肌肉注射25mg,以后根据临床情况和药物反应来调节剂量和注射间隔时间。对于以往未用过抗精神病药物,或是年老、体衰和有躯体疾病的患者,则宜先给予非长效抗精神病药物,待剂量调整至合适后,再按效价折算改用长效药物。有时,可先给予小剂量长效抗精神病药,例如氟奋乃静葵酸酯<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBmg或更低剂量,以后根据临床情况和药物反应调整剂量和注射间隔时间。
以往对某种非长效抗精神病药物过敏者,则应禁用相应的长效抗精神病药物,例如以往使用氟奋乃静曾出现皮疹或黄疸等,则不宜再用长效氟奋乃静。当病情缓解后,在调整维持剂量时,往往采用逐步注射间隔时间,在病情继续保持稳定的基础上,再考虑减少剂量。
七、非典型抗精神病药物(atypical antipsychotics)
非典型抗精神病药物是相对于传统的、典型的抗精神病药物而言,泛指药理作用与典型抗精神病药物不同而EPS小的新一代抗精神病药。
最初发现的非典型抗精神病药物是众所熟知的氯氮平。氯氮平在<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB年既已合成,然后几经并发粒细胞缺乏症引起的波折,现在仍广泛地应用于临床。氯氮平的药理作用涉及9类受体的亚型,即多巴胺受体中的D1、D2、D4,5-HT受体中的5-HT2 、5-HT3、5-HT2C,此外还作用于H1、α1和M1受体。其中拮抗D2受体并拮抗5-HT2的药理功能与提高疗效、减少锥体外系副作用有关,为此衍发出了血清素与多巴胺拮抗剂即SDA类药物的研制热潮。针对氯氮平对其他受体亚型药理作用的启发,一些选择性改变这些受体亚型功能的新型药物正在筛选与开发之中。
在这一类药物中,首创药物为利培酮(risperidone)。目前在国内外已上市的药物除利培酮外,还有奥氮平(olanzapine)、齐拉西酮(ziprasidone)、喹硫平(seroquel)等。
由<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB年11月15日获美国FDA批准的新一代非典型抗精神病药物――阿立哌唑,因为具有独特的药理学特性,能有效治疗阳性和阴性症状,不良反应少等特点,将引导精神科领域一番新的探索。
表& 典型和非典型抗精神病药物的比较
典型&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 非典型
镇静作用&&&&&& 较强&&&&&&&&&&较弱(氯氮平除外)
受体作用&&&&&& 窄,以D2为主&&&&&广,5-HT2&D2
催乳素升高&&&& 较多见&&&&&&&&较少(利培酮及瑞莫必利除外)
疗效&&&&&&&&&& 佳&&&&&&& &&&&&&&&&&&&&&&相当或更优
靶症状&&&&&&&& 窄&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&广
阳性症状&&&&&& 好&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&好
阴性症状&&&&&& 差&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 较好
认知症状&&&&&& 差&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 较好
EPS&&&&&&&&&&& 明显&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 较轻
TD&&&&&&&&&&&& 多&&&&&&&&&&&&&& &&&&&&&&&&少或无
有效剂量&&&&&& 较大&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 一般较小
依从性&&&&&&&& 差&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 较好
耐受性&&&&&&&& 差&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 较好
体重增加&&&&&& 明显&&&&&&&&&&&&&&明显(齐哌西酮可能除外)
价格&&&&&&&&&& 低廉&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 昂贵
八、常用抗精神病药物的特点和临床使用选择
临床药物的选择使用:双盲对照研究证明,只要剂量合适、疗程足,各种抗精神病药的治疗效果大致相仿。在同一类别中的药物特点,如吩噻嗪类作用和副作用也基本相仿,临床医师在每一类中应熟练掌握1~2种药物的特点,如吩噻嗪类的氯丙嗪具有较强镇静作用、中等锥体外系副作用;三氟拉嗪的镇静作用较弱、对淡漠退缩的作用较强,但较易发生锥体外系副作用;硫杂蒽类的泰尔登有较强镇静作用和较弱的锥体外系副作用;丁酰苯类的氟哌啶醇的镇静作用极弱,却易致锥体外系反应,治疗剂量低;二苯氧氮平类的氯氮平和苯甲酰胺类的舒必利均少有锥体外系副反应,前者的镇静作用强,后者则弱,已成为仅次于氯丙嗪的常用药物。
氯丙嗪 是最常用的药物之一。有较强的的镇静作用和抗幻觉、妄想、思维形式障碍作用。对淡漠退缩和焦虑抑郁的作用弱。肌内注射对控制急性精神病性兴奋效果较好。抗M胆碱受体作用较强,嗜睡和锥体外系不良反应较明显,也可引起肝功能异常和催乳素升高、泌乳、月经变化。氯丙嗪也可引起过敏反应。
口服:精神分裂症开始25-50mg,2次/天,酌情加量至<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB-<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBmg,每次增幅50-<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBmg。维持量<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB-<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBmg。
肌注:兴奋不合作者用25-50mg加东莨菪碱<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBmg肌内注射,1-3次/天。
奋乃静 常用抗精神病药物之一,作用与氯丙嗪相似,对D2受体作用较强,有明显的抗幻觉、妄想作用,镇静作用弱些,对内脏不良反应少些,较易引起锥体症状。临床常用于幻觉比较明显的病人和有躯体疾患的病人。
氟奋乃静及氟奋乃静葵酸酯 后者为氟奋乃静的长效针剂。作用类似奋乃静,对幻觉妄想效果好,适用于偏执型和紧张型精神分裂症,对慢性衰退患者有振奋和激活作用。注射后在体内缓慢释放、吸收,在较长时间内保存一定的血浓度。一般用于维持治疗和治疗不合作的病人,特别适合于门诊病人。
氟奋乃静片剂,首次用量为2mg,1天2次,以后逐渐增加,有效治疗剂量范围为6-16mg/d。氟奋乃静葵酸酯首次可肌注<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB-25mg,,以后可加至25-50mg。每2-4周注射1次。
甲硫达嗪(硫利达嗪) 药理作用与氯丙嗪相似,且对抑郁、焦虑情绪有一定作用。镇静作用和锥体外系不良反应较氯丙嗪轻。其抗胆碱能作用则较强,故有明显的口干,易发生便秘、小便困难、体位性低血压和心电图异常。较易发生性欲障碍,如抑制射精。长期大量应用可引起色素性视网膜病变。适用于老年患者。
泰尔登 其镇静作用较强,对焦虑、不安、紧张、抑郁等情绪有一定的改善作用。其抗精神病作用较弱。
氟哌啶醇 常用的抗精神病药物之一,抗精神病作用与氯丙嗪相似,抗幻觉妄想作用突出,镇静作用较弱,但对植物神经及心、肝功能影响较小,锥体外系不良反应较明显而常见,易出现溢乳和男子女性型乳房。可用于治疗Tourette综合征。肌内注射对控制各类急性精神运动性兴奋效果较好。
口服:治疗精神分裂症从2-4mg/天开始,渐增至治疗量10-40mg/天,分2-3次口服。治疗Tourette综合征及其他精神行为问题,剂量应小,2-10mg/d。
肌注:常用于兴奋躁动,5-10mg/次,1-3次/天。
舒必利 有较强的抗精神病作用。该药的特点是几乎没有镇静作用,所以没有嗜睡乏力等不良反应,对幻觉妄想有效,同时对以淡漠退缩等阴性症状为主和木僵违拗等紧张症状为主的患者效果较好。也有人称之为非典型抗精神病药物。锥体外系不良反应较少。神经内分泌不良反应较常见,如溢乳、月经异常等。增量过快可导致心电图改变。镇吐作用较强。
口服治疗剂量为<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB-<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBmg/天,分2-3次服用。紧张症状者可用<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB-<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBmg稀释于<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBml补液中静脉点滴,每天1次。
氯氮平 最早的非典型抗精神病药物,对D2受体作用较弱,但对H1受体、5-HT2A受体、α肾上腺素受体和M1受体都有阻断作用,有较强的抗精神病作用而锥体外系不良反应较少而轻。有很强的镇静作用。对精神分裂症阳性症状和阴性症状均有效,也可用于躁狂和兴奋状态。其他抗精神病药物治疗无效的难治性精神分裂症可换用此类新型抗精神病药物治疗。很少引起锥体外系症状,但容易引起的流涎、便秘、心动过速、血压降低等。体重增加较明显。部分病人可出现血糖异常及心电图改变。值得注意的是容易引起粒细胞减少或缺乏,需要定期检测血象,尤其在使用初期,与剂量无关。常规为第1个月每周查1次粒细胞计数,第2个月每周2次,第3个月以后每月1次,6个月后每3个月1次。小剂量一次使用,可以改善顽固性睡眠障碍。
口服易吸收,开始剂量25-50mg ,2次/天,治疗精神分裂症可增至<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB-<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBmg/d。仅用于镇静催眠作用的,剂量一般不超过75mg。
利培酮& 常用的非典型抗精神病药物之一,主要作用于5-HT2A受体,但对D2受体、H1受体、α肾上腺素受体的作用较弱,药理作用与氟哌啶醇相似但优于氟哌啶醇,对精神分裂症阳性和阴性症状、情感症状均有效。锥体外系不良反应少,但随着剂量加大,发生的机会上升。女性可出现催乳素水平增高、月经异常等。口服易吸收,治疗剂量2-8mg/天,日剂量控制在6mg以下为宜。5-6天达稳态血浓度。
奥氮平& 常用的非典型抗精神病药物之一,5-HT2受体和DA受体平衡拮抗剂,对D2受体作用较弱,对H1受体、5-HT2A受体、α肾上腺素受体和M1受体作用较强,与氯氮平作用相似,精神分裂症阳性和阴性症状、情感障碍都有效,兼有抗焦虑作用。有抗胆碱能作用,锥体外系不良反应少,主要不良反应为体重增加,催乳素短暂升高,转氨酶短暂升高。推荐起始剂量为每日5-10mg,吸收不受进食影响,治疗剂量范围为5-20mg/天。
喹硫平& 常用的非典型抗精神病药物之一,对5-HT2A受体和D2受体作用较强,对5-HT2A受体的阻滞作用大于D2受体阻滞作用,但对胆碱M1受体没有作用。对精神分裂症阳性和阴性症状、情感障碍都有效。其特点是锥体外系不良反应发生率低,几乎没有抗胆碱能不良反应和催乳素水平的增高。无粒细胞缺乏不良反应。主要不良反应有体位性低血压、嗜睡、头晕、激越、转氨酶短暂升高。推荐治疗剂量是<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBmg/天,可根据病人的临床反应和耐受性将剂量在<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBmg-<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBmg/天之间调整。
阿立哌唑& 被誉为第三代抗精神病药,与以往的典型及非典型抗精神病药的作用机制完全不同,它是一种多巴胺D2受体部分激动剂及D1受体激动剂,对于多巴胺D2受体它同时兼为突触前自受体激动剂和突触后受体拮抗剂,也是一个5-HT1A受体部分激动剂和5-HT2A受体拮抗剂,即它实际上是一个多巴胺、5-HT系统稳定剂。能有效治疗精神分裂症阳性和阴性症状,几乎不引起锥体外系副作用和催乳素水平上升,但具有引起粒细胞缺乏症的危险。已报道的阿立哌唑最常见副作用有头痛、乏力、恶心、呕吐和便秘。严重副作用很少,主要有严重的精神抑制症状和迟发性运动障碍。
推荐的起始最大剂量为10或15mg/天,每天1次,在<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBmg剂量范围内有效,不受食物的影响。
表& 常用抗精神病药对不同症状的效应
表 常见抗精神病药物的主要作用和不良反应一览表
药名&&& 抗幻觉妄想&抗淡漠退缩&镇静&植物神经&&&&EPS&
氯丙嗪&&&+++&&&&& +&&&&&&+++&&&+++&&&&&++
奋乃静+++&&&&+&&&++&&&&&&&& +&&&&&&& +++
三氟拉嗪&&& +++&&&&&+&&&&&&++&&&&&+&&&&+++
氟奋乃静&&+++&&&&&+&&&&&+&&&&&&&+&&&&&&+++
甲硫达嗪&&&+&&&&&&&+&&&&&&+++&&&&+++&&&-
泰尔登&&&&+&&&&&&&-&&&&&&&+++&&&&+++& &&+
氯噻吨&&&&&+&&&&&&+&&&&&&&++&&&+++&&&&++
氟哌噻吨&&&&+&&&&&&&+&&&&&&&+&&&&&&&+&&&&++
氟哌啶醇+++&&&&&+&&&&&&&&+&&&&&&&+&&&&&+++
五氟利多&&&++&&&&&+&&&&&&+&&&&&+&&&&&& ++
舒必利& &++&&&&&++&&&&&&-&&&&&&-&&&&&&&&-
舒托必利&&&++&&&&&+&&&&&&++&&&&&&-&&&&&&&+
氯氮平&&&+++&&&&&++&&&&+++&&&+++&&&-
利培酮&&&&+++&&&&++&&&&&&+&&&&&&+&&&&&&++
奥氮平&&&+++&&&&&++ &&&&&&++&&&&&+&&&&&-
喹硫平&&&+++&&&&&++&&&&&&+&&&&&-&&&&&&&+
注: +++ 强; ++ 中; + 轻; - 几乎没有
第三节 抗抑郁药物
定义和分类
抗抑郁药物(antidepressants),是一类主要用于治疗和预防各种抑郁障碍的药,也可用于焦虑症、强迫症、恐怖症和惊恐障碍等疾患。
20世纪50年代,第一个开发的抗抑郁药是单胺氧化酶抑制剂(MAOIs,monoamine oxidase inhibitors)异丙异烟肼,因严重毒副反应被三环类抗抑郁剂(TCAs,tricyclic antidepressants)取代,后者成为50年代到80年代全球公认的抑郁症治疗一线用药。70年代又出现了四环类抗抑郁药(tetracyclics antidepression),它们均称为第一代抗抑郁药物;这些药物不良反应较大,但是疗效好,价格低廉,至今仍是治疗中重度抑郁的主要而有效的药物。
随着科技进步,抗抑郁药有了突飞猛进的发展,新药不断涌现,20世纪90年代出现了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs,selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs),它们在疗效上虽未能超越TCAs,但特别是心血管和抗胆碱能反应轻以及服用方便的优势而备受青睐,这些新药被称为新一代抗抑郁药。目前临床仍以TCA、SSRI为一线用药,MAOI和其他抗抑郁药为二线用药。
目前市场上的抗抑郁剂有几十种,总体分为4类:
三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressants, TCAs);在三环类抗抑郁药基础上开发出来的四环和杂环类抗抑郁药(HCA);单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase inhibitors, MAOIs);新一代抗抑郁药物选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs);5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin and noradrenergic reuptake inhibitors, SNRI);去甲肾上腺素再摄取抑制剂(noradrenergic reuptake inhibitors, NRI);选择性5-羟色胺及去甲肾上腺素拮抗剂(noradrenergic and specific serotonergic antidepression, NaSSA);其他
二、三环类抗抑郁剂
包括丙咪嗪(imipramine,又称米帕明)、地昔帕明(desipramine)、阿米替林(amitriptyline)、多虑平(doxepine)、氯丙咪嗪(Chlorimipramine)等。它们与吩噻嗪类在化学结构上的主要区别是用-CH2-CH2-代替S。
(一)药理作用
抑郁症的发病机制尚不甚明确,但普遍认为,抑郁症患者中枢神经系统中NE和5-HT这两种神经递质处于低水平。早期的研究认为,TCAs是通过阻断NE、5-HT能神经末梢对NE、5-HT的再摄取而使突触间隙NE、5-HT浓度提高,功能增加而起到抗抑郁作用的,而且大多数的三环类抗抑郁剂对NE的再摄取的作用强而对5-HT的作用较弱(氯丙咪嗪除外)。进一步的研究发现这个假说难以解释以下几个问题:①服药后数小时即出现回收抑制效应,而抗抑郁效应要到2周后才出现;②抗5-HT能药物也能抗抑郁③有些很弱的阻滞单胺回收的药物也显示了抗抑郁作用,而可卡因、安非他命等强回收抑制剂却没有在研究中显示出抗抑郁作用。后来有人证明,TCA能向下调节β肾上腺素能受体,5-HT能和α肾上腺素能刺激反应增强,其发生时间(治疗2周后)与抗抑郁起效时间一致,推测为抗抑郁机制,但该过程有可能只发生在胶质细胞,与抗抑郁效应无关。而且有些抗胆碱和抗组胺的新药也有TCAs的药理作用却没有β肾上腺素能受体数的减少。还有研究表明,TCA能激动β肾上腺素能受体和5-HT1受体,拮抗α1肾上腺素能受体和5-HT2受体,这四种效应都可能导致胞浆钙离子浓度下降,与抗抑郁效应有关。最近的研究表明,严重抑郁症患者的儿茶酚胺代谢异常所致脑内NE不足,可能与突触前α2肾上腺素受体敏感性增高有关。而突触前α2肾上腺素受体与突触间隙的NE浓度存在着负反馈调节机制。这可能与三环类抗抑郁药的治疗机制有关。
当然,三环类抗抑郁剂除了可以阻滞NE、5-HT的再摄取外,还有其它的神经递质作用,这是它较强的镇静、抗胆碱能和心血管毒副作用的原因。
表三环类抗抑郁药作用比较
(二)适应证和禁忌证
主要用于各种抑郁障碍,包括内源性抑郁症、反应性抑郁症、抑郁性神经症及精神分裂症的抑郁状态、酒精中毒和药物依赖导致的抑郁等;也可用于焦虑障碍,如惊恐障碍、广泛性焦虑障碍、强迫障碍;还可用于进食障碍,如神经性厌食症、神经性贪食、神经性呕吐、神经痛、消化性溃疡、肠易激惹综合症、老年型尿失禁和儿童遗尿以及试用于注意缺陷站碍、恶病质、发作性睡病、猝倒症、性欲倒错和性变态的治疗。
严重心、肝、肾、癫痫、急性闭角型青光眼及三环类药物过敏者禁用;12岁以下儿童、肠麻痹、尿潴留病人禁用;孕妇及老年人慎用;服用单胺氧化酶抑制剂的病人在停药2周后才能使用三环类抗抑郁药。
(三)临床应用
TCAs宜从小剂量开始,根据不良反应和临床疗效,用1-2周的时间逐步增加到治疗剂量。从25-50mg/天开始,逐步增加到治疗剂量<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB-<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBmg/天。门诊病人的剂量和加药速度应该适当慢些。由于TCAs半衰期较长,可以2次/天或1次/晚服用,每晚一次服用可以充分发挥阿米替林、多虑平等药物的镇静作用,改善睡眠,也可减轻白天嗜睡和抗胆碱能不良反应。
TCAs起效较慢,一般需要1-2周。一种药物至少观察治疗4-6周以确定是否有效及合适的剂量。
三环类抗抑郁剂使用的注意事项 ①首先明确诊断,确定抑郁的性质,并进行详细的查体,这样对选择用药有帮助。 ②典型的内源性抑郁症和非典型性抑郁症,均可首选三环类抗抑郁剂,药量必须给足。维持治疗,单相抑郁可选用三环类抗抑郁剂,双相者多用锂盐或锂盐合并三环抗抑郁剂。 ③三环抗抑郁剂常见的副反应为口干、视物模糊、便秘、低血压、眩晕、出汗、运动失调、尿潴留、膀胱弛缓、眼内压增高,因此心脑血管疾患、青光眼、肠麻痹、尿潴留、癫痫患者禁用。 ④患者用三环抗抑郁药出现心律失常时,勿用一般常用的抗心律失常药,如普鲁卡因酰胺和奎尼丁,因此类药会延长心内传导,可用利多卡因,心得安等。老年患者应用三环抗抑郁剂时宜慎重,服药期间应定期检查血压和心律。 ⑤对甲状腺机能正常的患者,使用小剂量的甲状腺素,能够增强三环抗抑郁药的临床效果。 ⑥在女性患者中,阿米替林比丙咪嗪略为有效些。当忧郁症较轻而伴有焦虑时,用多虑平可能较好。 ⑦首次抑郁发作用药数周后,病情好转可减少剂量,如症状无反复即可停药。但经常复发者,可小剂量服半年以上,以减少复发机会。
(四)不良反应及处理
1、抗胆碱能作用
最常见的副作用,表现为口干、便秘、视力模糊、心悸等。对合并躯体疾病的患者要特别注意,以免发生重大危险。症状较轻者多喝水和含纤维素含量高的食物,如还不能缓解,需用润畅通便药,甚至灌肠。症状较重者应尽量减少或停用抗抑郁药的剂量,然后考虑加用拟胆碱药物。因易致尿潴留及升高眼内压,故前列腺肥大及青光眼患者禁用。
2、心血管不良反应
常见心动过速、体位性低血压、眩晕等,最危险的是奎尼丁样作用所致的心脏传导阻滞。注意必要的体格检查和心电图检查,如发现严重的不良反应,应马上停药,并积极对症处理。
3、中枢神经系统不良反应
多数TCAs具有镇静作用,丙咪嗪、阿米替林和多虑平镇静作用较强,而地昔帕明和普罗替林镇静作用较弱,对镇静作用敏感的患者,应该选用镇静作用弱的药物。部分患者出现乏力、肌肉震颤。某些患者用药后可自抑制状态转为躁狂兴奋状态,剂量大时尤易发生。丙咪嗪和地昔帕明等药物易引起震颤,出现震颤时可能需要减少剂量或改变抗抑郁药的类型,也可加用心得安治疗。
抑郁症与抗抑郁药均可以引起性功能障碍,包括阳痿、射精障碍、男性和女性性兴趣和性快感降等,详细的询问病史很重要。
使用TCAs常有一定程度的体重增加,无特殊处理。
极少数患者还可能出现皮疹、粒细胞缺乏及黄疸等过敏反应。
表阻断不同受体的可能临床不良反应
药理作用&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&可能的临床结果
阻断毒蕈碱受体&&视物模糊、口干、窦性心动过速、便秘、尿潴留、认知功能受损
阻断α1肾上腺素能受体&&增强抗高血压药的降压作用,体位性低血压,头昏,嗜睡
阻断α2肾上腺素能受体&&阻断可乐定和α甲基多巴的抗高血压作用
阻断多巴胺D2受体&&&&&锥体外系不良反应
阻断组胺H1受体&&&&&&&& 镇静、体重增加
三、四环类或杂环类抗抑郁剂(HCA)
麦普替林(maprotiline)(马普替林、路滴美)为四环类抗抑郁药的代表药物,20世纪70年代用于临床。其作用机制与三环类抗抑郁剂相同,为选择性抑制NE再摄取,对5-HT无明显作用。不仅有抗抑郁作用,镇静作用也较强,疗效与三环类抗抑郁药相似,但起效快,通常治疗数天即开始见效。抗抑郁的作用谱较广,对功能性抑郁和器质性抑郁状态均有效。副作用较轻,特别对心脏的毒性较小,抗胆碱能不良反应与三环类抗抑郁药物少而且轻,镇静作用与阿米替林相同。常见不良反应有口干、嗜睡、视物模糊,也有心电图异常、震颤等。有引起癫痫大发作和皮疹的报道,所以有癫痫史及皮肤过敏史者禁用。由于副作用轻,适用于老年人及体弱者。常用剂量与三环类抗抑郁药物相似。
诺米芬新(nomifensine)能显著抑制NA及DA的再摄取,而对5-HT再摄取抑制作用微弱。抗胆碱作用及心血管作用极弱。适用于各型抑郁症,老年患者易于接受,疗效比米帕明略高或相似。此外,本药缓解抑郁患者的严重运动迟缓疗效好,这可能与其抑制DA的再摄取有关。
杂环类抗抑郁药的大多数不良反应源自它们的毒蕈碱阻滞作用和α1 -抗肾上腺素作用,因此大多数杂环类药心脏病患者慎用,即使很小的剂量也可引起心动过速和心脏传导功能的奎尼丁样效应。去甲咪嗪可诱发严重的儿童心率不齐,杂环类抗抑郁药可导致体位性低血压,因此骨质疏松症、皮层动脉硬化和缺血性心脏病患者禁用。其他常见的不良反应还有视力模糊,口干,心动过速,便秘,排尿困难,体重增加等。除开阿莫沙平以外,杂环类抗抑郁药几乎没有对多巴胺(D2 )受体的阻滞作用。所有的杂环类抗抑郁药,特别是马普替林和氯丙咪嗪,可以降低抽搐的阈值。HCA引起的行为毒性症状(兴奋,意识模糊,幻觉或过度镇静)尤易发生于有器质性脑病的老年患者。
四、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)
单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)属于非环类抗抑郁药。20世纪50年代初,研究抗结核病药物异丙肼时偶然发现了单胺氧化酶抑制剂异丙肼具有提高患者情绪的作用,经过进一步筛选<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB年试用于抑郁病人并获得成功。动物实验证实其可逆转利血平引起的淡漠、少动,同时脑单胺含量升高。推测其中枢兴奋和抗抑郁作用是因为大脑单胺氧化酶受抑制单胺降解减少,使突解间隙单胺含量升高的缘故。从而提示了动物行为和大脑单胺类递质之间的相互关系,有着重要理论和实践意义,为精神药理和精神疾病病因学研究奠定了基础。但是早期应用过程中有引起严重肝坏死的报道,使MAOIs在临床上的使用受限。随着近年来一些毒性小的新型MAOIs不断问世,在治疗抑郁症方面重新受到重视。
(一)药理作用
单胺氧化酶(MAO)是人体内的一种酶,其能降解NE、5-HT、DA等生物胺。MAOIs能抑制MAO、羟化酶活性,阻止中枢儿茶酚胺和5-羟色胺的氧化和羟化,减少单胺类的降解而使突触间隙单胺递质水平增高,兴奋中枢神经而发挥治疗作用。
(二)适应证和禁忌证
非内源性抑郁,具有恐惧、疑病、强迫症状的非典型抑郁症。对于应用三环类抗抑郁药效果不好的抑郁症,换用此类药物之后,有可能获得改善。但对各种躯体不舒适的症状疗效不显。
有肝肾疾病者及心脑血管病者禁用,老年人慎用。由于其可能发生严重的不良反应和饮食限制,极大地限制了它的使用,目前不作一线用药。仅用于难治性病例。
(三)不良反应
MAOIs的不良反应较其他的抗抑郁药物严重。常见的的不良反应有:失眠、头晕、头痛、体位性低血压,腱反射亢进、震颤、无力、多汗、口干,也有的嗜睡、排尿困难、阳萎等。也可能出现皮肤过敏反应。
最严重且需高度重视的不良反应是高血压危象及中毒性肝损害,所以,应在服药前及用药后定期测查血压及肝脏功能。MAOIs通过抑制MAO增加体内单胺物质含量,从而使血压升高。如果同时食用富含酪氨类的食物如奶酪、酵母、鸡肝、酒类等,或用拟交感药物,容易发生严重的高血压危象。表现为头痛、高热、心悸、呕吐、烦躁不安等,甚至出现意识障碍,脑出血和死亡。可静脉注射α肾上腺素阻滞剂酚妥拉明5mg或口服钙通道阻滞剂硝苯地平。
(四)主要代表药物
老一代MAOIs:异丙肼、苯乙肼、异唑肼、环苯丙胺等,为早期单胺氧化酶抑制剂常用药物,其主要机理为抑制单胺氧化酶,阻断神经递质的降解,达到抗抑郁作用,这一代MAOIs药物毒副作用较大,服用这类药物需禁食含丰富酪胺的食物,并且是心血管病及老年患者禁用药品,经过不断的发展逐渐被新产品所替代,已基本退出临床。该类药物禁与三环类抗抑郁剂(TCAs)和选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)联用。
新一代MAOIs:为80年代后期出现了新一代单胺氧化酶抑制剂,即可逆性单胺氧化酶一个亚型(MAO-A)抑郁剂,它的特点是:①对MAO-A选择性高,对另一种同功酶MAO-B选择性小,故仍可降解食物中的酷胺,从而减少高血压危象风险。②对MAO-A抑制作用具有可逆性,仅<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB小时即可恢复酶的活性,而老的单胺氧化酶抑制剂抑制时间长达2周之久,因而也降低了与食物相互作用的危险。这类药物适用于:单双相抑郁障碍、神经症性抑郁、心因性抑郁、老年性抑郁。也可用于社交恐惧症、焦虑症、惊恐障碍。据称疗效与三环类抗抑郁药相当。
主要产品为吗氯贝胺(Moclobemide),是一种新型短效、可逆性选择MAO-A亚型抑制剂,迄今为止仍是该类药物的唯一代表品种。该药具有抑制中枢NA和五羟色胺代谢酶作用,对内源性和外源性抑郁皆有明显改善作用,临床表明对精神运动性迟滞和情绪抑郁症状的改善最显著。对睡眠障碍也有一定效果。无抗胆碱作用和心脏毒性且不需严格食物限制,患者的依从性较老一代MAOIs好。口服,开始每日<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB~<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBmg,分2~3次服。可渐加剂量,最大剂量每日<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBmg。。禁忌症:对吗氯贝胺过敏、有意识障碍及患嗜铬细胞瘤者;禁止用于应用下列药品,如杜冷丁、可卡因、5-HT再摄取抑制剂(包括三环类抗抑郁剂)、美沙芬、麻黄素、伪麻黄素、苯丙醇胺、经典单胺氧化酶抑制剂的患者;儿童禁用。对已服SSRI类药物者,如需服用本药,则须要停服上述药物4~28天(4~5个半衰期)后才能使用;从吗氯贝胺换用其他药物一般应停药1天以上;TCA可与吗氯贝胺合用或相继使用;不建议与SSRI合用。
五、新型抗抑郁药
(一)选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)
SSRIs主要是选择性抑制5-HT的再摄取,但对NE基本没有作用。代表药物是被称为抗抑郁“五朵金花”的、、、、。
1、药理作用
抑制5-羟色胺突触前膜的再摄取,进而提高突触间隙的5-羟色胺浓度,达到抗抑郁作用。由于这些特点,SSRIs在保持了经典抗抑郁药疗效的同时,显著减少了由于作用于其他受体所出现的不良反应。但由于五种药物的化学结构差异较大,帕罗西汀和舍曲林是单体异构体,氟西汀和西酞普兰为消旋体,氟伏沙明无光学活性,不同的药物对5-羟色胺的选择性和抑制强度有区别,在对5-羟色胺回收的抑制强度上,舍曲林、帕罗西汀和西酞普兰较强。氟伏沙明对NE或DA的抑制作用很弱,与脑内Ach受体的亲和力很弱,不引起中枢及外周的抗胆碱能效应。对神经内分泌、心血管系统影响小,无抗组胺作用。
SSRIs主要经胃肠吸收,它们均在肝脏代谢,氟西汀、舍曲林、西酞普兰在体内可以代谢生成具有一定药理活性的代谢产物,其他两种则否。起效时间也差异不大,一般需要2~3周左右,
2、适应证和禁忌证
SSRIs的适应证除抑郁障碍外,也能治疗强迫症及神经性贪食症。其中的帕罗西汀(赛乐特)对惊恐障碍和社交焦虑(恐怖)症也有确切疗效。氟伏沙明尤其适用于自杀企图明显的患者、强迫症症状治疗,可用于抑郁症伴青光眼、前列腺肥大、心脏病患者。西酞普兰对各种抑郁性精神障碍有较好的疗效。临床研究和应用证实,SSRIs对于重症抑郁的疗效与经典的三环类抗抑郁剂相当。
尽管各种SSRIs的起效时间无明显区别,但半衰期最长的氟西汀比较适合于用做维持治疗和预防复发,该药不会因漏服1~2次而导致病情波动。对于双相情感障碍抑郁状态的病人来说,采用半衰期较短的氟伏沙明较好,一旦抑郁状态控制,可尽早换用锂盐进行维持治疗和预防复发。
对于SSRIs能治疗强迫症得于氯丙咪嗪,20世纪60年代发现氯丙咪嗪(强5-HT再摄取抑制剂)能有效的治疗强迫症,其他三环类抗抑郁剂无效,故估计强迫症与5-HT有关。
严重心、肝、肾病应慎用。老人、儿童及孕妇慎用。禁与MAOIs、氯咪帕明、色氨酸联用。慎与锂盐、抗心律失常药、降糖药联用。
3、常见不良反应及处理
由于SSRIs安全性好和不良反应轻,患者依从性高,是SSRIs有别于老的抗抑郁药的主要特点。
对受体作用的选择性是导致治疗中产生副反应的原因,如与肾上腺素能受体作用,会影响心血管系统功能;与胆碱能受体结合,产生抗胆碱能反应,导致口干、便秘、青光眼加重;与组胺受体结合,引起嗜睡和肥胖等。五种药物中,西酞普兰对这些受体的亲和力最低,舍曲林、氟西汀和帕罗西汀对受体的影响较大,副反应相对较多。药理作用上的高度选择性,使不良反应相对较少,尤其是抗胆碱能不良反应、对心血管功能的影响、困倦和疲劳、体重增加等不良反应显著减少,而且临床应用的安全范围较三环类药物显著加大。同时,此类药物通常一天一次给药,服用方便,不需监测血药浓度,起始剂量往往就是治疗量,尤其适合于抑郁症病人的门诊治疗。
SSRIs的主要不良反应是主要为胃肠道反应、头疼、失眠、皮疹和性功能障碍,抗胆碱能不良反应和心血管不良反应比TCAs轻,突然停药可出现撤药综合征。药物过量毒性小。但SSRI可以引起明显的性功能障碍,如性欲低下、勃起和射精困难以及性高潮缺失,Jacobsen(1992)和Patterson(1993)发现使用氟西汀后24%~75%的患者出现性高潮延迟。引起不良性功能反应的药物从高到低为帕罗西汀(<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB%)、氟伏草胺(<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB%),舍曲林(<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB%),氟西汀(<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB%)。一般对症治疗或从小剂量使用,不良反应严重者则换药。&&& 4、常用SSRIs的特点及临床应用
一般来说,SSRIs类药物的抗焦虑及镇静作用较弱,对伴有严重焦虑和失眠的病人,应当合并使用抗焦虑药。SSRIs不能与单胺氧化酶抑制剂合用,以免导致5-羟色胺综合征,需用单胺氧化酶抑制剂时,至少应停用SSRIs1~2周。
对于上述5种不同的药物,应根据病情、药理作用的不同加以选用,合理使用,趋利避害,坚持用药个体化原则,避免盲目用药。
SSRIs镇静作用较轻,可白天服药,如出现倦睡乏力可改在晚上服,为减轻胃肠刺激,通常在早餐后服药。年老体弱者宜从半量或<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB量开始,酌情缓慢加量
(1)氟西汀:商品名为百优解、优克、奥贝汀、奥麦伦、开克&,最早上市的SSRIs,半衰期长是该药的特点,常规剂量半衰期为1-3天,活性代谢产物去甲氟西汀的半衰期为7-15天。是中枢神经系统5羟色胺回收抑制剂,它与毒蕈碱能,组胺能、a1肾上腺素能受体的结合率很小,因此在抗胆碱能、镇静和心血管方面的副作用轻微。&主要用于治疗抑郁症&其它主要适应症有强迫症和神经性贪食症(暴食症)。常见不良反应有恶心、头痛、口干、出汗、视物模糊、失眠、焦虑等。可引起性功能障碍。常用剂量20-40mg/天,维持治疗时可隔天使用;治疗强迫症的剂量20-60mg/天。
(2)帕罗西汀:商品名为赛乐特(Seroxat),是强力、高度选择性的5-HT再摄取抑制剂。它对去甲肾上腺素、多巴胺再摄取的影响极小。适用于各种类型的抑郁症,&强迫症,&惊恐障碍,&社交焦虑症/社交恐怖症。不良反应较少,可见轻度口干、恶心、厌食、便秘,头疼、头晕、震颤、乏力、失眠和性功能障碍。一般剂量为每日20mg。早餐时顿服。服用<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB周后根据病人的反应,可以10mg量递增,最大量可达50mg/天。停药方法与其它精神药物相似,需逐渐减量。突然停药易引起停药反应。
(3)舍曲林:商品名为左洛复(&Zoloft),特异性抑制神经元突触前膜5-HT再摄取泵,可阻止突触前膜5-HT的再摄取泵将5-HT从突触间隙中再摄取回去,使之继续保持活性,结果是突触间隙的5-HT浓度增高,使突触后受体及胞体及胞体树突自身受体的敏感性发生变化,导致5-HT能神经传递的增加。&适用于抑郁症、强迫症、创伤后应激障碍等疾病。常见不良反应有恶心、口干、震颤、出汗、视物模糊、失眠、焦虑、性功能障碍等。常用剂量50-<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBmg/天,最大日剂量不超过<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBmg。
(4)西酞普兰:商品名喜普妙,不良反应少见且轻微,可有恶心、口干、嗜睡、过度出汗等。一般发生在治疗的前两周,随着治疗时间的延长逐渐消失。每日20mg,口服一次。根据患者的病情及治疗情况可适当增量,每日最大剂量为60mg。
(5)氟伏沙明:商品名为兰释,适用于抑郁症、强迫症等,最常见的不良反应是胃肠症状(恶心、呕吐、腹泻),精神不振、眩晕。其它如心脏症状(心动过速、心动过缓、低血压)、肝功异常、惊厥及昏迷等也有报道。治疗抑郁症起始剂量为每日50或<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBmg,晚上一次服用。常用有效剂量为每天<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBmg。治疗强迫症的起始剂量为每日50mg,服用<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB天。通常有效剂量在每日<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GB0mg之间。应逐渐增量直到达到有效剂量,最大日剂量<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBmg。
(二)其他新的抗抑郁药
近几年也发展了选择性NA再摄取抑制剂(NRI)、5-HT和NA再摄取双重抑制剂(SNRI)、NA能与特异性5-HT能抗抑郁剂(NaSSA)等一系列。
1、5-HT、NE再摄取抑制剂(SNRI)
代表药物: 商品名为博乐欣、怡诺思(缓释剂),低剂量时主要抑制5-HT的再摄取,高剂量时NE的再摄取抑制则占主导地位,为第一个抑制这两种递质再摄取的药物,对DA的再摄取也有抑制作用。对毒覃碱能、组胺及α1-NA受体几乎无亲和力。活性代谢产物为O-去甲基文拉法辛(ODV),消除半衰期母药为4h,活性代谢物10h,代谢受CYP2D6催化。肝硬化和严重肾病者需减少剂量。适应证:抑郁症,同时怡诺思是美国FDA批准的第一个可用于广泛性焦虑症的抗抑郁药,也适用于强迫症、惊恐发作、慢性疼痛。。常见的不良发应为恶心、头昏、嗜睡、失眠、射精异常、出汗和口干。几乎没有抗胆碱能、直立性低血压和镇静等不良反应。文拉法辛存在与剂量相关的持续性高血压,剂量75~<SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 15 COLOR: FONT-FAMILY: 宋体; mso-bidi-font-size: 12.0 mso-bidi-font-family: 宋体; mso-font-kerning: 0 mso-fareast-font-family: 仿宋_GBmg/天时高血}

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