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去甲斑蝥素抑制紫杉醇诱导的UMUC-3人膀胱癌细胞有丝分裂滑脱
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Copyright (C) 2017 Baidu[发明专利]用于治疗癌症的包含MPS-1激酶抑制剂和有丝分裂抑制剂的组合在审
申请/专利权人：
公开/公告号：CNA
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【说明书】：
本发明涉及包含Mps-1激酶抑制剂和有丝分裂抑制剂的组合。本发明还涉及所述组合用于治疗癌症，尤其是胰腺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和/或胃癌的用途。发明背景Mps-1(单极纺锤体1)激酶(也称为酪氨酸苏氨酸激酶，TTK)是双特异性Ser/Thr激酶，其在有丝分裂检验点(也称为纺锤体检验点、纺锤体组装检验点)的活化中起重要作用，由此确保有丝分裂过程中染色体适当地分离[AbrieuA等人，Cell，，83-93]。每一个分裂细胞必须确保将已复制的染色体等分至两个子细胞中。进入有丝分裂后，染色体在它们的着丝点处结合至纺锤体的微管。有丝分裂检验点是一种只要存在未结合的着丝点就处于活化状态的监督机制，并预防有丝分裂细胞进入分裂后期并且由此使未结合的染色体完成细胞分裂[SuijkerbuijkSJ和KopsGJ，BiochemicaetBiophysicaActa，，24-31；MusacchioA和SalmonED，NatRevMolCellBiol.，9-93]。一旦所有的着丝点以正确的双向即两极方式与有丝分裂纺锤体结合，即可通过检验点，细胞进入分裂后期并且进行整个有丝分裂。有丝分裂检验点由多种必需蛋白质的复杂网络组成，包括MAD(有丝分裂阻滞缺陷蛋白，MAD1-3)和Bub(苯并咪唑出芽抑制解除同源物，Bub1-3)家族成员、动力蛋白CENP-E、Mps-1激酶以及其他组分，其中许多在增殖细胞(例如癌细胞)和组织中过度表达[YuanB等人，ClinicalCancerResearch，5-10]。已通过shRNA-沉默、化学遗传学以及Mps-1激酶的化学抑制剂证明了Mps-1激酶活性在有丝分裂检验点信号转导中的重要作用[JellumaN等人，PLosONE，2008，3，e2415；JonesMH等人，CurrentBiology，0-65；DorerRK等人，CurrentBiology，70-76；SchmidtM等人，EMBOReports，6-72]。有充足的证据将减少的但是不完全的有丝分裂检验点功能与非整倍性和肿瘤发生联系起来[WeaverBA和ClevelandDW，CancerResearch，103-5；KingRW，BiochimicaetBiophysicaActa，，4-14]。相反，已确认对有丝分裂检验点的完全抑制会导致严重的染色体错误分离并且在肿瘤细胞中诱导凋亡[KopsGJ等人，NatureReviewsCancer，3-85；SchmidtM和MedemaRH，CellCycle，9-63；SchmidtM和BastiansH，DrugResistanceUpdates，2-81]。基于这些发现，MPS-1激酶已被认为是用于癌症治疗的最有希望的药物靶标之一。WO、WO、WO和WOA1涉及[1,2,4]-三唑并-[1,5-a]-吡啶及其用于抑制Mps-1激酶的用途。已确定的抗有丝分裂药物诸如长春花生物碱、紫杉烷类或埃博霉素通过使微管动力学稳定或不稳定来激活SAC，导致有丝分裂停滞。这种停滞防止姐妹染色单体分离形成两个子细胞。延长的有丝分裂停滞迫使细胞进入有丝分裂退出(mitoticexit)而不发生胞质分裂，或者有丝分裂崩溃(mitoticcatastrophe)，导致细胞死亡。相比之下，Mps-1激酶抑制剂诱导SAC失活，这加速细胞通过有丝分裂的进程，导致严重的染色体错误分离并最终导致细胞死亡。Mps-1的沉默导致细胞不能进行相应于抗有丝分裂药物的停滞有丝分裂。值得注意的是，微管干扰剂和Mps-1抑制的组合甚至增加染色体分离错误和细胞死亡(AbrieuA，Magnaghi-JaulinL，KahanaJA，PeterM，CastroA，VigneronS，LorcaT，ClevelandDW，LabbéJC.Mps1isakinetochore-associatedkinaseessentialforthevertebratemitoticcheckpoint.Cell：83-93，StuckeVM，SilljéHH，ArnaudL，NiggEA.etal.HumanMps-1kinaseisrequiredforthespindleassemblycheckpointbutnotforcentrosomeduplication.EMBOJ3-1732)。因此，抗有丝分裂物质与SAC抑制的组合所诱导的染色体分离错误的组合增加构成用于选择性除去肿瘤细胞的有效策略。发明概述本发明涵盖一种组合，其包含：通式(I)的化合物A：其中：R1表示其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；R2表示其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；R3表示选自以下的基团：甲基-、HO-CH2-、H2N-CH2-、-NH2；R4表示选自以下的基团：甲氧基-、F3C-CH2-O-；R5表示选自以下的基团：H3C-S(O)2-、H2N-C(O)-、(CH3)2N-C(O)-、或其水合物、溶剂合物或盐，或其混合物；和一种或多种有丝分裂抑制剂。本发明进一步涉及如上文所定义的组合，其用于治疗或预防癌症，尤其是胰腺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和/或胃癌。本发明进一步涉及如上文所定义的组合用于预防或治疗癌症，尤其是胰腺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和/或胃癌的用途。本发明进一步涉及如上文所定义的组合用于制备预防或治疗癌症，尤其是胰腺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和/或胃癌的药物的用途。发明详述根据第一个方面，本发明涉及一种包含Mps-1激酶抑制剂和一种或多种有丝分裂抑制剂的组合。所述Mps-1激酶抑制剂选自式(I)的化合物：其中：R1表示其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；R2表示其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；R3表示选自以下的基团：甲基-、HO-CH2-、H2N-CH2-、-NH2；R4表示选自以下的基团：甲氧基-、F3C-CH2-O-；且R5表示选自以下的基团：H3C-S(O)2-、H2N-C(O)-、(CH3)2N-C(O)-、或其水合物、溶剂合物或盐，或其混合物。在一个优选的实施方案中，R3表示甲基-基团。在另一个优选的实施方案中，R4表示甲氧基-基团。在另一个优选的实施方案中，R5表示-S(=O)2CH3基团。在另一个优选的实施方案中，所述Mps-1激酶抑制剂选自：(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺、(2R)-N-[4-(2-{[2-乙氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺、
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