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2,4-二羟基-3,6-二甲基苯甲酸甲酯
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2,4-二羟基-3,6-二甲基苯甲酸甲酯 Benzoic acid,2,4-dihydroxy-3,6-dimethyl-, methyl ester
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科目：数学
问题名称：
解方程：8（3X-1）-9（5X-11）-2（2X-7）=30；-3（2X+5）-4=4（X-1）；5（X-2)=3(2X-7);8Y-3(3Y-2)=6.
若3M-6与3分之1互为倒数，解关于X的方程X(M-3)=2mx+3
如果2（X+3)的值与3（1-X）的值互为相反数，那么X等于（
解方程4（X-1)-X=2(X+2分之1）的步骤如下： 去括号：4X-4-X=2X+1. 移项：4X+X-2X=1+4. 合并同类项：3X=5 系数化为1：X=3分之5. 检验知：X=3分之
解方程：8（3X-1）-9（5X-11）-2（2X-7）=30；-3（2X+5）-4=4（X-1）；5（X-2)=3(2X-7);8Y-3(3Y-2)=6.
若3M-6与3分之1互为倒数，解关于X的方程X(M-3)=2mx+3
如果2（X+3)的值与3（1-X）的值互为相反数，那么X等于（
解方程4（X-1)-X=2(X+2分之1）的步骤如下：
去括号：4X-4-X=2X+1.
移项：4X+X-2X=1+4.
合并同类项：3X=5
系数化为1：X=3分之5.
检验知：X=3分之5不是原方程的解，说明解题的四个步骤有错，其中做错的一步是？
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teacher044
解方程4（X-1)-X=2(X+2分之1）的步骤如下：
去括号：4X-4-X=2X+1.
移项：4X-X-2X=1+4.
合并同类项：X=5
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北京博习园教育科技有限公司[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基 ...的制作方法
专利名称[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基 ...的制作方法
专利说明-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲盐、其
相关的形式和方法 相关申请的交叉参考本申请要求了 日提交的美国临时专利申请60/927， 328的优先权，
为所有目的将其全部内容引入本文作为参考。
背景技术血栓形成性并发症是工业化世界中的主要死亡原因。这些并发症的实例包括急性 心肌梗死、不稳定型心绞痛、慢性稳定型心绞痛、短暂性脑缺血发作、中风、外周血管疾病、 先兆子痫/子痫、深部静脉血栓形成、栓塞、弥散性血管内凝血和血栓性血小板减少性紫癜 (thrombotic cytopenicpurpura)。在一些侵入性操作后也常发生血栓形成性和再狭窄性 并发症，所述侵入性操作例如血管成形术、颈动脉内膜切除术、CABG(冠状动脉旁路移植) 手术后、血管移植术、支架放置和血管内装置与假体的插入，以及与遗传素质或癌症有关的 高凝状态。 一般认为血小板聚集在这些事件中发挥重要作用。在由破裂的动脉粥样硬化病 灶或侵入性处理如血管成形术导致血流紊乱的情况下，血小板(正常情况下其在血管系统 中自由循环)被活化并聚集形成血栓，从而导致血管闭塞。许多物质例如暴露的内皮下基 质分子如胶原或在凝血级联中形成的凝血酶均可引起血小板活化。 血小板活化和聚集的一种重要介质是ADP (腺苷5' - 二磷酸)，其在被各种物质 如胶原和凝血酶活化后被血管系统中的血小板以及被受损的血细胞、内皮或组织释放。被 ADP活化导致更多血小板的募集和已经存在的血小板聚集体的稳定。血小板ADP受体介 导的聚集被ADP及其一些衍生物活化，被ATP(腺苷5'-三磷酸)及其一些衍生物拮抗 (Mills,D. C. B. (1996)Thromb. Hemost. 76 :835-856)。因此，血小板ADP受体是嘌呤和/或嘧 啶核苷酸所活化的P2受体家族的成员(King, B. F. ， Townsend-Nicholson， A. &Burnstock， G. (1998)Trends Pharmacol. Sci. 19 :506-514)。 最近使用选择性拮抗剂得到的药理学数据表明，ADP-依赖性血小板聚集需要至 少两种ADP受体的活化(Kunapuli， S. P. (1998)， Trends Pharmacol. Sci. 19 :391-394 ; Kun即uli， S. P. &Daniel， J. L. (1998)Biochem. J. 336 :513-523 ;Jantzen， H. M.等人(1999) Thromb. Hemost. 81 :111-117)。 一种受体似乎与克隆的P2Y!受体相同，介导磷脂酶C活化 和细胞内钙动员，并且是血小板形状改变所需的。第二种对于血小板聚集而言很重要的血 小板ADP受体介导腺苷酸环化酶的抑制。根据其药理学和信号传导性质，这种受体暂时被 称为P2YADP(Fredholm， B. B.等人(1997)TIPS 18 :79-82)、 P2TAC(Kumipuli， S. P. (1998)， Trends Pharmacol. Sci. 19 :391-394)或P2Ycyc(Hechier， B.等人(1998)Blood 92， 152-159)。最近这种受体的分子克隆(Hollopeter， G.等人(2001)Nature 409 :202-207) 已揭示其是G-蛋白偶联家族的新成员，并且是噻吩并吡啶类药物噻氯匹定和氯吡格雷的 靶标。该受体被命名为P2Y^。 已经报道了许多具有抗血栓形成活性的直接或间接起作用的合成ADP-依赖性血 小板聚集抑制剂。口服有效的抗血栓形成的噻吩并吡啶类药物噻氯匹定和氯吡格雷，可能通过形成不稳定的和不可逆的起作用代谢物间接抑制ADP-诱导的血小板聚集、放射性标 记的ADP受体激动剂2-甲硫基腺苷5' - 二磷酸与血小板的结合以及其它ADP-依赖性事 件(Quinn， M. J. &Fitzgerald， D.J. (1999) Circulation 100 :)。内源性拮抗剂 ATP的一些嘌呤衍生物例如AR-C(以前被称为FPL或ARL)67085MX和AR-C69931MX是选 择性血小板ADP受体拮抗剂，其抑制ADP-依赖性血小板聚集，在动物血栓形成模型中有效 (Humphries等人(1995) ， TrendsPharmacol. Sci. 16,179 ;Ingall，A.H.等人(1999) J.Med. Chem. 42， 213-230)。已经公开了一些作为P2T_拮抗剂的新的三唑并[4，5_d]嘧啶类化合物 (W099/05144)。在WO 99/36425中也已经公开了作为血小板ADP受体抑制剂的三环化合物。 这些抗血栓形成化合物的靶标似乎是P2Y12 (介导腺苷酸环化酶抑制的血小板ADP受体)。
尽管有这些化合物，但是仍然需要更有效的血小板ADP受体抑制剂。特别是需要 可用于预防和/或治疗心血管疾病、特别是与血栓形成有关的疾病的具有抗血栓形成活性 的血小板ADP受体抑制剂。 此外，尽管对于有效的药物来说生物活性是一个必要条件，但该化合物必须能够 大规模生产，且该化合物的物理性质能显著影响所配制的活性成分的有效性和成本。酸 性和碱性化合物的盐可以改变或改善母体化合物的物理性质。然而由于没有可靠的方 法预测在剂型中某种盐对母体化合物性质的影响，所以这些成盐剂必须由药物化学家 凭经验确定。令人遗憾的是，缺乏可简化选择程序的有效筛选技术(G. W. Radebaugh和 L J. RavinPreformulation. Remington :The Science and Practice of Pharmacy (药学 科学与实践);A. R. Gennaro编辑;Mack Publishing Co. Easton， Pa. ， 1995 ;第 页)。 在可药用的化合物中经常遇到无定形和不同结晶形式的(多晶型的或溶剂化物 形式的)盐。多晶现象是任何元素或化合物以多于一种晶格排列结晶的能力。对于相同化 合物的不同固体形式来说，包括溶解度、熔点(DSC分析中开始吸热点)、密度、硬度、晶形和 稳定性在内的物理性质可以不同。 晶体和无定形形式可以通过散射技术例如X射线粉末衍射，通过光谱法例如红 外、固态"C和"F核磁共振波谱法，及通过热技术例如差示扫描量热法(DSC)或热重分析 法(TGA)进行表征。尽管在不同批次的多晶型物的X射线粉末衍射图中峰强度可以略微改 变，但峰位置对于特定结晶固体形式而言是特征性的。此外，红外、拉曼和热分析法已被用 于阐释晶形之间的不同。结晶和无定形形式可以通过X射线粉末衍射图的数据来测定，所 述X射线粉末衍射图根据本领域已知的方法测定(参见J. Haleblian， J. Pharm. Sci. 69-1288和J. Haleblain和W. McCrone， J.Pharm. Sci. 1-929)。
如在U. S.专利申请11/556， 490中所论述的，式I化合物的盐的游离酸化合物(式 II)是有效的血小板ADP受体抑制剂。令人惊奇并意外地是，已发现本发明的某些盐及晶形 显示出改善的性质，这些性质非限制性地包括结晶性、热、水解与吸湿稳定性以及纯度。此 外，本发明式I的盐可用于治疗在哺乳动物中不希望的血栓形成。
发明概述 —方面，本发明提供了包含式I化合物与选自钙、L-赖氨酸、铵、镁、L-精氨酸、氨
丁三醇、N-乙基葡糖胺和N-甲基葡糖胺的离子的盐&formula&formula see original document page 9&/formula& 另一方面，本发明提供了 [4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氢-2H-喹 唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲的钠、钾、钙丄-赖氨酸、铵、氨丁三醇 盐的结晶固体形式。 另一方面，本发明提供了用于预防或治疗哺乳动物中血栓形成和血栓形成相关病 症的药物组合物。所述药物组合物包含治疗有效量的一种或多种式(I)的盐或其可药用 盐，以及可药用载体或赋形剂。本发明还提供了通过施用治疗有效量的式(I)的盐来预防 或治疗哺乳动物中血栓形成和血栓形成相关病症的方法。 另一方面本发明提供了用于制备式(I)的盐、它们的结晶固体形式和无定形形式
以及用于预防或治疗哺乳动物中血栓形成和血栓形成相关病症的药物组合物。 在一些实施方案中，本发明提供了用于预防或治疗在哺乳动物中以不希望的血
栓形成为特征的病症的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I的盐或具有
结晶多晶型物形式的包括钠和钾盐的式I的盐。在另一个实施方案中，所述病症选自急
性冠脉综合征、心肌梗死、不稳定型心绞痛、顽固性心绞痛、溶栓治疗后或冠脉血管成形
术后发生的闭塞性冠脉血栓、血栓形成介导的脑血管综合征、栓塞性卒中、血栓形成性卒
中、短暂性脑缺血发作、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、肺栓子(pulmonaryembolus)、
凝血病、弥散性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜、闭塞性血栓性血管炎、与肝素诱导
的血小板减少有关的血栓形成性疾病、与体外循环有关的血栓形成性并发症、与器械操作
(instrumentation)有关的血栓形成性并发症，及与假器官装置适配有关的血栓形成性并发症。 在另一个实施方案中，本发明提供了用于抑制血液样品凝结的方法，其包括将所 述样品与包含式I的盐的盐接触的步骤，所述式I的盐包括结晶固体形式的式I的盐。
在另一个的实施方案中，本发明提供了用于制备式I的盐的方法，其包括在形成 式I的盐的条件下将碱与式II化合物或其盐接触
&formula&formula see original document page 9&/formula& 在一些实施方案中，所述条件是亲核加成反应条件，且包括非极性、非质子溶剂的 使用。在一些其他实施方案中，所述溶剂选自四氢呋喃、乙醚、二甲氧基甲烷、二噁烷、己 烷、甲基叔丁基醚、庚烷和环己烷。在一些实施方案中，式II化合物的盐是酸盐。
在一些实施方案中，本发明提供了制备式I的盐的方法，其中所述方法在l(TC以 下的温度进行。 在进一步的实施方案中，本发明提供了制备式I的盐的方法，其中具有式I结构
的化合物的收率至少为50%。在另一个实施方案中，具有式I结构的化合物的收率至少为
65%。在另一个实施方案中，具有式I结构的化合物的收率至少为75%。 在另一个实施方案中，本发明提供了以克的规模或千克的规模制备式I的盐的方法。 附图简述 附图说明
图1提供了 [4_(6-氟_7-甲基氨基_2，4- 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑
啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾和/或钠盐的结构。 图2a显示[4_(6-氟_7_甲基氨基_2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑
啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐2. 5水合物的结晶固体A型的X射
线粉末衍射图(XRPD)。图2b显示[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氢-2H-喹
唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐2. 5水合物的结晶固体A型的
XRPD，其显示峰位信息。 图3a显示[4_(6-氟_7_甲基氨基_2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐半水合物的结晶固体B型的XRPD。 图3b显示[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯 基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐半水合物的结晶固体B型的XRPD，其显示峰位信 息。 图4显示无定形的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氢-2H-喹唑 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钠盐的XRPD。 图5显示[4- (6-氟-7-甲基氨基_2， 4_ 二氧代_1 ， 4_ 二氢_2H_喹唑啉_3_基)-苯 基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐2. 5水合物的结晶固体A型的傅里叶变换红外光 谱(FT-IR)。 图6显示[4- (6-氟-7-甲基氨基_2， 4_ 二氧代_1 ， 4_ 二氢_2H_喹唑啉_3_基)-苯 基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐半水合物的结晶固体B型的傅里叶变换红外光谱 (FT-IR)。 图7显示[4- (6-氟-7-甲基氨基_2， 4_ 二氧代_1 ， 4_ 二氢_2H_喹唑啉_3_基)-苯 基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钠盐的无定形形式的FT-IR。 图8显示[4- (6-氟-7-甲基氨基_2， 4_ 二氧代_1 ， 4_ 二氢_2H_喹唑啉_3_基)-苯 基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐2. 5水合物的力-NMR。 图9显示[4- (6-氟-7-甲基氨基_2， 4_ 二氧代_1 ， 4_ 二氢_2H_喹唑啉_3_基)-苯 基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐半水合物的^-NMR。 图10显示[4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钠盐的力-NMR。 图11提供了 [4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐2. 5水合物(A型)的结晶固体A 型的重量法蒸气吸附(GVS)数据。
图12a提供了 [4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氢-2H-喹唑 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐半水合物的结晶固体B型的重量法 蒸气吸附(GVS)数据。在GVS实验完成后回收样品，并通过XRPD重新检测(B型)。结果 (图12b)显示在GVS实验期间没有相变发生。在约5. 4° 2 9处的峰强度的改变是优选的 取向作用。 图13提供了 [4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钠盐的无定形形式的重量法蒸气吸附 (GVS)数据。 图14提供了 [4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐2. 5水合物的结晶固体A型的差示 扫描量热法(DSC)数据。 图15提供了 [4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐2. 5水合物的结晶固体A型的TGA 数据。 图16提供了 [4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐半水合物的结晶固体B型的DSC数 据。 图17提供了 [4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐的结晶固体B型的TGA数据。
图18提供了 [4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_ 一氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钠盐的无定形形式的DSC数据。
图19提供了 [4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钠盐的无定形形式的TGA数据。
图20a显示[4_(6_氟_7_甲基氨基_2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑 啉-3-基)_苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钠盐(C型)的XRPD。图20b显示 [4- (6-氟-7-甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻 吩_2-基_磺酰基脲钾盐(C型)的XRPD。 图21提供了 [4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐(C型)的VT XRPD实验。显示C 型去溶剂化成为无定形相。 图22提供了 [4-(6_氟_7_甲基氨基_2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐(C型)的^ NMR。 NMR确定样品中 唯一的溶剂是水且因此从TGA重量损失确定具有3. 66摩尔的水(NMR是在DMS0中进行的， 因此其信号不可用于对溶剂含量进行定量)。还进行VT XRPD实验以检测是否有无水形式 的[4- (6-氟-7-甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻 吩-2-基-磺酰基脲钾盐三水合物(图21)。 图23提供了 [4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐三水合物(C型)的重量法蒸气吸 附(GVS)数据。C型从40X朋至90% RH显示低吸收(以重量计约1% )。然而，脱附周期显示当干燥至0% RH时，样品减少其重量的约8wt% ，然后当湿度增加至40% RH时，样品没 有达到如所提供的材料一样的水合程度。 图24提供了 GVS后重新测定的[4-(6-氟_7_甲基氨基_2，4_ 二氧代_1，4_ 二 氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐三水合物(C型)的 XRPD。该测定显示在GVS实验后样品结晶度降低，同时形式上有细微变化。
图25显示[4_(6-氟_7_甲基氨基_2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐三水合物C型的DSC和TGA数据。 DSC实验显示吸热始于56t:吸热为267Jg—、与之相关在TGA中重量减少为10. 5w%。
图26提供了 [4_(6-氟_7_甲基氨基_2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐(D型)的XRPD。
图27通过XRPD显示的[4_(6_氟_7_甲基氨基_2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹 唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐(D型)在40°C /75% RH条件下 的稳定性。在储存时所述固体转化为无定形相。
图28提供了钾盐的^ NMR谱。 图29提供了 [4_(6-氟_7_甲基氨基_2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐(D型)的DSC和TGA数据。前两 次重量减少可能是由于溶剂的减少(THF、 IPA和水)。 图30显示[4_(6-氟_7-甲基氨基_2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钠盐(A型)的XRPD。
图31通过XRPD显示的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氢-2H-喹 唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钠盐(A型)在40°C /75% RH条件下 的稳定性。在研究的前3天后样品为无定形，且在所述研究的接下来的4天保持无定形。
图32显示钠盐的^ NMR谱。 图33显示钠盐A型的TGA (绿线)和DSC (蓝线)。 图34显示[4-(6-氟_7-甲基氨基_2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钠盐(B型)的XRPD。
图35显示Na盐B型的XRPD 。
图36显示Na盐B型的TGA图。 图37显示[4_(6-氟_7_甲基氨基_2，4_ 二氧代_1，4_ 一氢_2H_喹唑
啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钠盐(C型)的GVS。 图38显示[4_(6-氟_7_甲基氨基_2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑
啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲f丐盐(A型)的XRPD。 图39通过XRPD显示的[4_(6_氟_7_甲基氨基_2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹
唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲f丐盐(A型)的稳定性。该样品在
40°C /75% RH条件下3天后、再在60°C /75% RH四天后保持稳定。 图40显示f丐盐A型的^ NMR谱。 图41显示[4_(6-氟_7-甲基氨基_2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲f丐盐(A型)的GVS。
图42显示f丐盐A型的TGA (绿线)和DSC (蓝线)。
图43显示[4_(6-氟_7-甲基氨基_2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑
啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲氨丁三醇盐(A型)的XRPD。 图44通过XRPD显示[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氢-2H-喹唑
啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲氨丁三醇盐(A型)的稳定性。该样品
在40°C /75% RH条件下3天后有一些变化，但再在60°C /75% RH四天后没有进一步的变化。 图45显示氨丁三醇盐A型的^ NMR谱。 图46显示[4-(6_氟_7_甲基氨基_2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲氨丁三醇盐(A型)的GVS。
图47显示氨丁三醇盐A型的TGA (绿线)和DSC (蓝线)。 图48显示[4-(6_氟_7_甲基氨基_2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲铵盐(A型)的XRPD。
图49通过XRPD显示的[4_(6_氟_7_甲基氨基_2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹 唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲半铵盐(A型)的稳定性。黑色衍射 图是干燥铵盐A型的图，红色衍射图是在40°C /75% RH条件下3天后的样品的图，且蓝色 衍射图是再在60°C /75% RH的条件下10天后的样品的图。
图50显示半铵盐A型的^ NMR谱。 图51显示[4-(6_氟-7-甲基氨基_2，4_ 二氧代_1，4_ 二 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲半铵盐(A型)的GVS。
图52显示[4-(6_氟_7_甲基氨基_2，4_ 二氧代_1，4_ 二 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲半铵盐(A型)的XRPD 干燥半铵盐A型的图，且红色衍射图是GVS实验后的样品的图。
图53显示半铵盐A型的TGA (绿线)和DSC (蓝线)。
图54显示[4-(6_氟-7-甲基氨基_2，4_ 二氧代_1，4_ 二 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲半铵盐(B型)的XRPD
图55通过XRPD显示的[4_(6_氟_7_甲基氨基_2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹 唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲铵盐(B型)的稳定性。黑色衍射图 是干燥铵盐A型的图，且红色衍射图是在60°C /75% RH的条件下10天后的样品的图。
图56显示半铵盐B型的^ NMR谱。 图57显示[4-(6_氟_7_甲基氨基_2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲半铵盐(B型)的GVS 。
图58显示半铵盐B型的TGA (绿线)和DSC (蓝线)。 图59显示[4-(6_氟_7_甲基氨基_2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲L-赖氨酸盐一水合物(A型)的XRPD。
图60显示无定形L-赖氨酸盐的^ NMR谱。 图61显示[4-(6_氟-7-甲基氨基_2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲镁盐(A型)的XRPD。
图62显示镁盐A型的^ NMR谱。
图63显示镁盐A型的TGA图。
二氢-2H-喹唑
二氢-2H-喹唑 。黑色衍射图是
二氢-2H-喹唑
图64显示[4-(6-氟_7-甲基氨基_2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲L-精氨酸盐(无定形形式)的三个 XRPD :黑色衍射图得自乙腈/水中的L-精氨酸，红色衍射图得自异丙醇中L-精氨酸，且蓝 色衍射图得自水中的L-精氨酸。 图65显示从乙腈/水中得到的无定形形式的L-精氨酸盐的^ NMR谱。
图66显示从乙腈/水中得到的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二 氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲N-乙基葡糖胺盐(无定形 形式)的XRPD。 图67显示从THF中得到的[4_(6_氟_7_甲基氨基_2， 4_ 二氧代_1， 4_ 二 氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲N-甲基葡糖胺盐(无定形 形式)的XRPD。 图68显示从THF中得到的无定形形式的N-甲基葡糖胺盐的^ NMR谱。
发明详述 本发明涉及磺酰基脲类化合物和它们的衍生物及其结晶固体形式和无定形形式， 以及它们的制备。已将所选择[4_(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氢-2H-喹唑 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲的盐分离为具有高纯度的结晶固体。本
发明的盐可用于治疗和预防哺乳动物中不希望的血栓形成及血栓形成相关病症。
I.定义 除非另外明确指出，否则依据本发明且如本文中所用的那样，以下术语定义为以 下含义。 本文所使用的术语"一种"或"一个"实体是指一种/个或多种/个该实体；例如， 一种化合物是指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语"一种"(或"一个")、 "一种或多种"和"至少一种"在本文中可以互换使用。 本文所使用的术语"约"是指从不同的仪器、样品和样品制备物得到的测量结果
中可见的偏差。这些偏差可包括例如热测量法的依数性质。对于结晶固体形式而言，不同 X-射线衍射仪和样品制备物中的通常偏差为约0. 2° 2 9。拉曼分光光度计和IR分光光度 计的通常偏差是分光光度计分辨率的约两倍。使用的分光光度计的分辨率为约2cm—、 术语"溶剂化物"是指本发明化合物或其盐，其还包含化学计量或非化学计量的溶 剂，所述溶剂通过非共价结合或通过占据晶格中空穴而成为晶格的一部分。 本文所使用的术语"水合物"是指本发明的化合物或其盐，其还包含化学计量或非 化学计量的水，所述水通过非共价结合或通过占据晶格中空穴而成为晶格的一部分。水合 物通过一或多个分子的水与一种物质结合形成，在该物质中水保持其分子状态H20，该结合 能够形成一个或多个水合物。 本文所使用的术语"无水的"是指晶格中不含溶剂的本发明化合物或其盐。
本文所使用的术语"干燥"是指从本发明化合物除去溶剂和/或水的方法，除非另 有说明，该方法可以在大气压下或减压和加热或不加热时进行，直至保留的溶剂和/或水 的水平达到可接受水平。 本文所使用的术语"多晶型物"是指其中化合物能以不同晶体堆积排列结晶的晶 体结构，所有的晶体堆积排列都具有相同的元素组成。不同的晶形可以具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点/吸热起始点和最大吸热值、密度、硬度、晶形、光学和电性能、稳定
性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度、和其他因素可影响晶形的产生。 本文所使用的术语"固体形式"是指其中化合物能以不同堆积排列结晶的晶体结
构。固体形式包括如本发明中所使用的那些术语的多晶型物、水合物和溶剂化物。相同化
合物的不同的固体形式，包括不同的多晶型物，可展现不同的X射线粉末衍射图和不同的
光谱，包括红外、拉曼、DSC和固态NMR的。它们的光学性质、电性质、稳定性和溶解度性质
也可不同。 本文所使用的术语"表征"是指选择得自分析测量的数据以区别化合物的一种固 体形式与化合物的其它固体形式，所述分析测量例如X射线粉末衍射、DSC、红外光谱、拉曼 光谱和/或固态NMR。 术语"哺乳动物"非限制性地包括人类、家养动物(例如，狗或猫)、农畜(牛、马或 猪)、猴、兔、小鼠和实验动物。 术语"烷基"是指饱和的脂肪族基团，其包括具有指定数目碳原子的直链、支链和 环状基团，或如果碳原子数目没有指定，则具有多至约12个碳原子。烷基的实例包括甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
术语"烷氧基"、"烷基氨基"和"烷硫基"(或硫代烷氧基)依据它们通常的意义使 用，且指这些烷基分别经由氧原子、氨基或硫原子连接于分子的剩余部分。简言之，术语(V6 烷基氨基意在包括直链、支链或环烷基或其组合，如甲基、乙基、2_甲基丙基、环丁基和环丙 基甲基。
本文所使用的术语"C「Ce烷基氨基"或"(Ve烷基氨基"是指连接于分子的剩余部
分的氨基部分，其中氮被一个或两个如上文定义的(V6烷基取代基所取代。 除非另有说明，术语"卤代"或"卤素"自身或作为另一个取代基的部分，是指氟、
氯、溴或碘原子。此外，术语如"卤代烷基"意在包括一卤代烷基多卤代烷基。例如，术语
"(V4卤代烷基"意在包括三氟甲基、2， 2， 2-三氟乙基、4_氯丁基、3_溴丙基等。 术语"可药用衍生物"包括根据本文所述化合物上存在的特定取代基用相对无毒
的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明化合物包含相对酸性的官能团时，能在无溶剂
或在适合的惰性溶剂中通过将中性形式的所述化合物与足够量的所需碱接触得到碱加成
盐。可药用碱加成盐的实例包括衍生自无机碱的那些，如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、
锰、铝盐等。特别优选的是钾、钠、钙、铵和镁盐。衍生自可药用有机无毒碱的盐包括以下
碱的盐伯、仲和叔胺，被取代的胺，包括天然存在的被取代的胺，环胺以及碱性离子交换树
脂，如异丙基胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇、氨
丁三醇(trimetharnine) 、二环己基胺、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜
菜碱、乙二胺、葡糖胺、^乙基葡糖胺、N-甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤类、哌嗪、哌啶、^乙基
哌啶、聚胺树脂(polyamine resin)、氨基酸类如赖氨酸、精氨酸、组氨酸等。特别优选的有
机无毒性碱是L-氨基酸类如L-赖氨酸和L-精氨酸、氨丁三醇、^乙基葡糖胺和N-甲基葡
糖胺。当本发明化合物包含相对碱性的官能团时，能在无溶剂或在适合的惰性溶剂中通过
将中性形式的所述化合物与足够量的所需酸接触得到酸加成盐。可药用酸加成盐的实例包
括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单
氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些盐，以及衍生自 对无毒有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒 石酸、甲磺酸等的那些盐。还包括氨基酸的盐如精氨酸盐等，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳 糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge，S.M.等人，"Pharmaceutical Salts (药用盐)"，Journal of Pharmaceutical Science, 1977，66， 1_19 ;B皿dgaard，H.编车茸，Design of Prodrugs(前 药设计)(Elsevier Science Publishers,阿姆斯特丹1985))。本发明某些特定化合物既 包含碱性官能团和又包含酸性官能团，使得所述化合物可以转化为碱加成盐或酸加成盐。
可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生中性形式的化 合物。化合物的母体形式与各种盐形式在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面不 同，但是对于本发明的目的而言，盐等价于化合物的母体形式。 除盐形式外，术语"可药用衍生物"还包括前体药物形式的化合物。本文所述的 化合物的"前体药物"是在生理条件下易于发生化学变化从而提供本发明的化合物的那些 化合物。此外，在体外环境中，前体药物也能通过化学或生物化学方法被转化成本发明的 化合物。例如，当被放置在具有适宜酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，前体药物可以被 缓慢转化成本发明的化合物(参见Bundgaard， H.编辑，Design of Prodrugs (前药设计) (Elsevier Science Publishers,阿姆斯特丹1985))。"可药用酯"是指在酯键的水解后保持羧酸或醇的生物学有效性和性质、且不是生 物学或其他方面不希望的那些酯。如前体药物一样对可药用酯的描述参见上述Bundgaard， H.。这些酯一般由相应的羧酸和醇形成。通常，酯的形成可以经由常规合成技术完成 (参见，例如，March AdvancedOrganic Chemistry (高等有机化学)，第三版，第1157页 (John Wiley&Sons，纽约1985)和该文所引用的参考文献，以及Mark等人，Encyclopedia ofChemical Technology (化学技术百科全书)，(1980) John Wiley&Sons，纽约)。酯的醇组 分通常包括(i)可以或不可以包含一个或多个双键且可以或不可以包含支链碳的C2-C12 脂肪醇；或(ii)C厂C^芳族或杂芳族醇。本发明还涉及既是如本文所述的酯同时又是其可 药用酸加成盐的那些组合物的应用。"可药用酰胺"是指在酰胺键的水解后保持羧酸或胺的生物学有效性和性质、且 不是生物学或其他方面不希望的那些酯。如前体药物一样对可药用酰胺的描述参见上述 B皿dgaard， H.，编辑。这些酰胺一般由相应的羧酸和胺形成。通常，酰胺的形成可以经由 常规合成技术完成。参见，例如，March等人，Advanced Organic Chemistry (高等有机化 学)，第三版，第1152页(John Wiley&Sons，纽约1985)，以及Mark等人，Encyclopedia ofChemical Technology (化学技术百科全书)，(John Wiley&Sons，纽约1980)。本发明还 涉及既是如本文所述的酰胺同时又是其可药用酸加成盐的那些组合物的应用。
术语"可药用衍生物"还包括以非溶剂化物形式以及溶剂化物形式存在的本发明 化合物，包括水合物形式。通常，溶剂化物形式等价于非溶剂化物形式，且旨在将其包括在 本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种晶形或无定形形式存在。通常，对于本 发明所涉及的应用而言，所有物理形式都是等价的，且旨在将其包括在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(手性中心)或双键；旨在将外消旋物、非 对映体、几何异构体和单个异构体(例如，单独的对映体)全都包括在本发明的范围内。
本发明化合物还可在一个或多个构成该类化合物的原子上包含非天然比例的原 子同位素。例如，可以用放射性同位素例如氚fH)、碘-125 (1251)或碳-14("C)对化合物进行放射性标记。不管是否为放射性的，本发明的化合物的所有同位素变型都被包括在本发 明的范围内。 对于本文目的，"生物学性质"是指本发明化合物直接或间接实现的体内效应器或 抗原的功能或活性，其通常由体外试验证明。效应器功能包括受体或配体结合、任何酶活性 或酶调节活性、任何载体结合活性、任何激素活性、在促进或抑制细胞与细胞外基质或细胞 表面分子粘着中的任何活性、或任何的结构上的作用。抗原功能包括拥有能够与出现的针 对性抗体反应的表位或抗原位点。 术语"疗法"或"治疗"是指个体如哺乳动物中疾病或病症的治疗，其包括
预防或防护以避免疾病或病症，即使得临床症状不形成；
抑制疾病或病症，即阻止或抑制临床症状的发展；和/或
缓解疾病或病症，即使临床症状消退。 本文中使用的术语"预防"是指预防性治疗有需要的患者。预防性治疗可以通过对 处在罹患疾病危险下的个体提供适当剂量的治疗剂来实现，从而实质上防止疾病的发作。
本领域技术人员会理解在人类药物中，不可能总能将"预防"和"抑制"区分开，因 为最终诱发的事件可能是未知的、潜伏的，或直至所述事件出现之后，患者是不确定的。因 此，用于本文的术语"预防"旨在作为"治疗"的一个要素以包括本文定义的"预防"和"抑 制"。用于本文的术语"防护"意在包括"预防"。 术语"治疗有效量"是指将本发明的盐施用于需要本文所定义的治疗的个体时，足 以实现所述治疗方法的本发明的盐的量，本发明的盐通常作为药物组合物施用。治疗有效 量会根据被治疗的个体和疾病状况、个体的重量和年龄、疾病状况的严重性、选择的特定化 合物、随后的给药方案、施用时间安排和施用方式等而变化，这些都可以由本领域的普通技 术人员容易地决定。 本文中使用的术语"病症"是指使用的本发明的化合物、组合物和方法所针对的疾 病状态。 本文所用的术语"ADP-介导的疾病或病症"等是指以低于或高于正常ADP活性为 特征的疾病或病症。ADP-介导的疾病或病症是其中ADP的调节导致对基础病症或疾病的 某些作用(例如，ADP抑制剂或拮抗剂在至少一些患者中导致患者健康的一定程度的改善) 的疾病或病症。 本文中使用的术语"血液样品"是指采自个体的全血，或任何血液成分，包括血浆 或血清。 在本发明的化合物中，与四个不相同的取代基键合的碳原子是不对称的。因此，化 合物可以以其非对映体、对映体或其混合物的形似存在。本文所述的合成可以使用消旋物、 对映体或非对映体作为起始原料或中间体。得自上述合成的非对映体产物可通过色谱法或 结晶法分离，或通过本领域已知的其他方法分离。同样地，可使用相同的技术或通过本领域 已知的其他方法分离对映体产物的混合物。每一个不对称碳原子，当其存在于本发明的化 合物中时，可以是两种构型(R或S型)中的一种，二者都包括在本发明的范围内。
II.游离酸化合物 式(II)化合物包括具有下式结构的化合物
&formula&formula see original document page 18&/formula& III.游离酸化合物的制备 流程1阐明了制备某些式I和II化合物的的方法，其中Ar是亚苯基。 流禾呈1&formula&formula see original document page 18&/formula& 式II化合物可以通过本领域技术人员已知的方法通过还原2-硝基_苯甲酸甲酯 化合物1得到苯胺2来制备。(还参见公开的专利申请US)。例如，一种还原硝 基的方法可以通过氢化反应进行。该氢化反应用适合的催化剂(例如，10XPd/C或Pt(s)/ C)在氢气中且在适合的溶剂中(一般在醇中、优选地在乙醇中)在室温下进行。用适当取 代的异氰酸芳基酯处理化合物2(方法A)得到中间体脲3a。或者，可以通过用三光气在碱 如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下、在惰性溶剂如THF、二氯甲烷和MeCN中、在适合的温度 下、优选在2(TC下处理化合物2，随后用被取代的苯胺进行处理来形成脲3a (方法B)。通过 方法A或方法B制备的通常未经进一步纯化的脲3a可以进行加热或经碱(如N-甲基吗啉 (NMM)或聚苯乙烯-NMM(PS-NMM))诱导的关环反应以得到喹唑啉二酮4a。可将化合物4a的 硝基通过本领域技术人员已知的方法还原来得到游离氨基。例如，还原的方法可以通过氢 化反应用适合的催化剂(例如，10%披钯碳)在适合的溶剂、通常是在醇中进行。磺酰基脲 连接基团的形成可以通过以下步骤完成用被取代的噻吩-2-磺酰胺、N，N'-二琥珀酰亚胺 基碳酸酯和四甲基胍在二氯甲烷中预混合的溶液处理被还原的产物苯胺5a，随后用二氯甲 烷中的TFA在室温下处理来得到式II的磺酰基脲。或者，可以通过将苯胺5a和5-氯-噻 吩-2-磺酰基氨基甲酸乙酯在适合的溶剂中反应而形成磺酰基脲连接基团，所述溶剂非限 制性地包括甲苯、乙腈、1，4- 二噁烷和匿SO。 流程2阐明了作为选择的制备式II化合物的方法，其中例如L1是卤素、烷基磺酸 基、卤代烷基磺酸基和芳基磺酸基。
&formula&formula see original document page 19&/formula& 可以通过用三光气或氯甲酸对硝基苯基酯在碱如三乙胺和/或二异丙基乙胺的 存在下、在惰性溶剂如THF、二氯甲烷和/或MeCN中、在适合的温度、通常在约2(TC处理化 合物2，随后用被适当保护的苯胺处理来制备脲3b (方法B)。通常未经进一步处理的脲3b 可以经碱诱导的关环反应得到中间体喹唑啉二酮4b。可以使用适合所使用的保护基团的 标准技术来除去化合物4b的保护基团。例如可以通过用在二噁烷中的4N HC1处理化合物 4b来除去B0C保护基团。然后通过在约12(TC用在匿S0中的甲胺处理以置换化合物5b的 C-7氟而得到苯胺5c。目标磺酰基脲II的制备可以通过用5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基甲 酸乙酯在适合的溶剂如二甲亚砜、二噁烷和/或乙腈中加热处理苯胺5c来完成。用酸或碱 处理本发明的化合物可以分别形成可药用酸加成盐和可药用碱加成盐，其各自如本文所定 义。包括本文所定义的本领域已知的多种无机和有机酸和碱可以用于影响向盐的转化。
流程3阐明了作为选择的制备式II化合物的方法，其中例如L1是卤素、烷基磺酸 基、卤代烷基磺酸基和芳基磺酸基且M是K。
&formula&formula see original document page 20&/formula& 可以通过用氯甲酸对硝基苯基酯在惰性溶剂如THF、二氯甲烷和/或MeCN中、在 适合的温度、通常在约2(TC处理化合物2，随后用被适当保护的苯胺处理来制备喹唑啉二 酮5b(方法B)。然后通过在约12(TC用在匿S0中的甲胺处理以置换化合物5b的C-7氟而 得到苯胺5c。目标磺酰基脲II的制备可以通过用5-氯-噻吩_2-磺酰基氨基甲酸乙酯 在适合的溶剂如二甲亚砜、二噁烷和/或乙腈中加热处理苯胺5c来完成。依据本发明，式 (I)化合物可以被进一步处理以形成可药用盐，例如I.用酸或碱处理本发明的化合物可以 分别形成可药用酸加成盐或可药用碱加成盐，其各自如上文所定义。包括本文所定义的本 领域已知的多种无机和有机酸和碱可以用于影响向盐的转化。 式II化合物可以使用本领域已知的通常的分离和纯化技术进行分离，所述技术 包括，例如色谱法和重结晶法。
IV.式I的盐的制备
依据本发明的一个实施方案，可以对式II化合物进行进一步处理以形成可药用 盐。用酸或碱处理本发明的化合物可以分别形成可药用酸加成盐或可药用碱加成盐，其各 自如上文所定义。这些盐优选地提供需要的结晶度、热、水解和吸湿稳定性及纯度。包括本 文所定义的本领域已知的多种无机和有机酸和碱可以用于影响向盐的转化。在一个实施方 案中，所述盐非限制性地包括钠和钾盐。在另一个实施方案中，所述盐非限制性地包括钙、 卜赖氨酸、铵、镁丄-精氨酸、氨丁三醇、^乙基葡糖胺和N-甲基葡糖胺盐。本领域技术人 员会识别可用于制备可用于本发明的包含式I化合物的盐的其他的碱。还可理解能将本发 明的盐容易地转化为本发明的其他盐。 进行了本领域技术人员所知道的测试以评价所述盐的热和水解稳定性。这些测试 在下文有更充分的论述。 多种方法可用于上文所述盐的制备且为本领域技术人员所知。例如，式II化合物
与一个或多个摩尔当量的所需碱在不溶解所述盐的溶剂或溶剂混合液中或在溶剂如水中
反应，然后通过蒸发、蒸馏或冻干除去溶剂。或者，可以将式II化合物通过离子交换树脂而
形成所需盐，或可以使用相同的通用方法将产物的一种盐形式转化为另一种。 可以依据几种不同工艺中的任何一种以克的规模(& lkg)或千克的规模(&
lkg)制备式I的盐。 多种溶剂可以被用于如上文所述的本发明方法，所述溶剂非限制性地包括非极性 的、非质子性的溶剂如四氢呋喃(THF)、乙醚、二甲氧基甲烷、二噁烷、己烷、甲基叔丁基醚、 庚烷和环己烷。此外，脲的形成可以在1(TC以下进行。本领域技术人员会认识到本发明的 方法能使用多种其他溶剂、试剂和反应温度来实施。 使用本发明的方法可以以50%以上的收率制备式I的盐。在一些情况下，可以以 65%以上的收率制备式I化合物。在其它情况下可以以75%以上的收率制备式I化合物。 本领域技术人员会认识到式I的盐可以经由其他化学工艺以克和千克的规模来制备。
本发明还提供式(I)化合物的可药用的同分异构体、水合物和溶剂化物。式(I) 化合物还可以以不同的异构形式和互变异构形式存在，其包括所述异构体和互变异构体的 可药用盐水合物和溶剂化物。例如，虽然本发明提供的一些化合物是每分子式II化合物具 有两分子水的二水合物，本发明还提供了为无水、半水合物、一水合物、三水合物、倍半水合 物等形式的化合物。 IV.本发明结晶固体和无定形的实施方案和它们的制备 本发明还提供了结晶固体和/或无定形的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧
代_1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲的盐和它们制
备方法，及包含这些形式的药物组合物。这些盐具有以下通式
&formula&formula see original document page 21&/formula&
其中M是选自以下的离子钙、L-赖氨酸、铵、镁、L-精氨酸、氨丁三醇、N-乙基葡糖胺和N-甲基葡糖胺。在其他实施方案中，M选自钠或钾。相同化合物的不同结晶形状能 影响到一种或多种不同的物理性质，如稳定性、溶解度、熔点、堆密度、流动性质、生物利用
|#坐 /又寸。 在用于制备活性药物成分(API)的方法的开发中，有两个因素非常重要杂质分 布与化合物的晶体形态学。最初的分离和结晶操作结果显示[4-(6-氟-7_甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲占99. 6 % 。 优选地API具有低于0.2X的杂质水平并处于热力学最稳定结晶固体形式。分离和结晶 操作表明有[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯 基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲的钾盐的无定形相和至少四种结晶固体形式(称为A、 B、 C和D型)，[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯 基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲的钠盐的无定形相和至少三种结晶固体形式(称为 A、 B和C型)，[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯 基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲的钙盐的至少两种结晶固体形式(称为A和B型)， [4- (6-氟-7-甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻 吩-2-基-磺酰基脲的铵盐的至少两种结晶固体形式(称为A和B型)，[4-(6-氟-7-甲 基氨基_2， 4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰 基脲的L-赖氨酸盐的至少一种结晶固体形式(称为A型)，[4-(6-氟-7-甲基氨基-2， 4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲的镁 盐的至少一种结晶固体形式(称为A型)，[4-(6-氟-7-甲基氨基-2， 4- 二氧代-1，4- 二 氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲的氨丁三醇盐的至少一种 结晶固体形式(称为A型)，以及[4-(6-氟-7-甲基氨基-2， 4- 二氧代-1， 4- 二氢-2H-喹 唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲的L-精氨酸盐、N-乙基葡糖胺盐和 N-甲基葡糖胺盐的至少一种无定形形式。 可以通过几种技术中一种或多种描述本发明的固体形式，所述技术包括X射线粉 末衍射、拉曼光谱、IR光谱和热分析法。此外，这些技术的组合可以用于描述本发明。例 如，一个或多个X射线粉末衍射图结合一个或多个拉曼光谱可以用于描述本发明的一种或 多种固体形式，在某方面将其与其它固体形式区别开。 尽管整个衍射图或光谱表征了形式，但不需要只依靠整个衍射图或光谱来表征固 体形式。制药领域的普通技术人员认可可使用衍射图或光谱的一部分来表征固体形式，条 件是所述部分将被表征的固体形式与其它固体形式区别开。因而，一个或多个X射线粉末 衍射图可以单独地用于表征固体形式。同样的，一个或多个IR光谱或拉曼光谱也可以单独 地用于表征固体形式。上述表征通过比较各形式中的X-射线、拉曼和IR数据以决定特征 峰来完成。 在所述表征中还可以结合来自其他技术的数据。因而，可以依赖一个或多个X射 线粉末衍射图及例如拉曼或IR数据以表征一种形式。例如，如果用一个或多个X-射线衍 射峰表征一种形式，则还可以考虑拉曼或IR数据表征该形式。考虑拉曼数据有时是有帮助 的，例如在药物制剂中。 通过使用不同的结晶条件分离多晶型物。对于钾盐，(1)从甲醇中结晶粗的湿-滤 饼并将其干燥以除去溶剂后分离结晶形式A， (2)从EtOH/UO结晶或通过用甲醇研磨来形成结晶固体B型，(3)通过在水中研磨或混悬B型形成结晶固体C型，或通过在环境条件下 在水中混悬无定形钾盐，其在16小时内转化为C型。从THF中的KOH结晶还可以形成D型。
将钾盐混悬于甲醇中，然后加热直至观测到成为澄清溶液。随后冷却并分离得到 的结晶固体，并在室温下减压干燥，得到结晶固体钾盐A型。A型是单钾盐2.5水合物。B 型是单钾盐半水合物。图14和2分别显示结晶固体A型的DSC图和X-射线粉末衍射图。 [4- (6-氟-7-甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻 吩-2-基-磺酰基脲钾盐A型的差示扫描量热法(DSC)确定无水盐在23『C熔化。记录了 大的分解峰，起始温度约300°C。 在X射线粉末衍射图中，在约9.5和25.5处的峰为该图的主要特征(对X射线粉 末衍射图的理论的论述参见H. P. Klug和L. E. Alexander, J. Wiley， " X-射线衍射方法〃 ， 纽约(1974))。相对于B型，在约9. 5° 2 9和25. 5° 2 e处的峰表征了 A型，因为B型在A 型的两个峰的0.2。 2 9内没有峰，0.2° 2 9为X射线粉末衍射峰近似精确度的两倍。由 于在任何给定的X射线粉末衍射图中的峰的典型偏差为约O. 2° 2 e ，所以当选择峰来表征 多晶型物时，选择离另一多晶型物的峰至少两倍于所述数值(即，0.4°
e)的峰。因此，在
一个具体的多晶型物x射线图中，与另一种多晶型物中的峰相差至少o.4。
e的峰可被认
为是能单独或与另外的峰一起用于表征该多晶型物的峰。表1和2确定了 A型和B型的主 要峰。从列表可看出，当取一个小数位时，在约25. 5° 2 e (在表中为25.478° 2 e )处的 峰，与B型中的任何峰的距离大于0.2。 29。因此在约25.5° 29处的峰可用于区分A型 和B型。在约9.5。 2 9 (在表l中为9.522° 2 e )的峰是图2的A型X射线粉末衍射图中 的最强峰，并且与B型中的任何峰相距大于0. 2° 2 9。因此在约9. 5° 29和25. 5° 2 e 处的A型的峰将A型与B型区分开。在该方法的这一阶段分离的固体形式相对每一分子盐 含有约2.5分子的水。 表1钾盐A型的XRPD峰(°
2 9)和强度^列表数据，从图2b得出。
强度(％)角(。2-e)d值(A)
表2钾盐B型的XRPD峰C
&table&table see original document page 24&/column&&/row&&table& 在XRPD图中，优选取向能影响峰强度，且在-情况下，优选取向对较低角的影响最显著。优选取向使该区域内的一些峰减弱(或增强)。 固体形式中晶体习性没有明显地差异；已经观察了各种形式，包括针状、刀片形、片形和不 规则形状粒子的各种习性。 图16和3分别显示另一个结晶固体的DSC图和X-射线粉末衍射图。当除去残留 水时可以观测到这些结果。在DSC图中，在约286t:的吸热起始是显著的，因为脱水的A型 在246t:熔化。在X射线粉末衍射图中，相对于A型而言，在约20. 3° 2 e和25. 1° 29的 两个峰也表征了 B型，因为A型在离B型的这两个特征峰的0. 2° 2 9 (X射线粉末衍射峰近 似精度)之内没有峰(参见表1和2)。从列表可看出，当取一个小数位时，在约20.3。 29 和25.1° 2 e (在表中分别为20. 328° 29和25.087° 2 e )处的峰，与A型中的任何峰的 距离大于0.2° 2e。因此在约20.3。 2e和25.T 2 e处的峰能用于区分B型和A型。
钾盐C和D型 图25和20分别显示另一种结晶固体C型的DSC图和X-射线粉末衍射图。在DSC
图中，在约56t:的吸热起始是显著的。 图29和26-27别显示另一种结晶固体D型的DSC图和X-射线粉末衍射图。在约 132t:的吸热起始是显著的。 因而在一个实施方案中，本发明提供了被称为C型和D型的新结晶形式的 [4- (6-氟-7-甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻 吩-2-基-磺酰基脲钾盐。 因而在一个实施方案中，本发明提供了结晶固体形式的[4-(6-氟-7_甲基氨 基-2， 4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲 钾盐，包括基本上纯的形式，其提供了以下几项中至少一项
(i)基本上与图26或27 —致的X射线粉末衍射图和
(ii)基本上与图29 —致的DSC扫描图；
该结晶固体形式在本文中被称为D型。 在另一个实施方案中，本发明提供了结晶固体形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐，包 括基本上纯的形式，其提供了在约56t:的DSC吸热起始点；该结晶固体形式在本文中被称 为C型。 因而在一个实施方案中，本发明提供了结晶固体形式的[4-(6-氟-7_甲基氨 基-2， 4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲 钾盐，包括基本上纯的形式，其提供了以下几项中至少一项
(i)基本上与图20b —致的X射线粉末衍射图；禾口 (ii)基本上与图25 —致的DSC图；该结晶固体形式在本文中被称为C型。
在另一个实施方案中，本发明提供了结晶固体形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐，包 括基本上纯的形式，其提供了在约132t:的DSC吸热起始点；该结晶固体形式在本文中被称 为D型。 在另一个实施方案本发明提供了无定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二 氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐。
钠盐A、B和C型 图33和30分别显示另一个结晶固体A型的DSC图和X_射线粉末衍射图。在DSC
图中，在约162t:的吸热起始是显著的。 图36显示另一个结晶固体B型的X-射线粉末衍射图。
图20a显示另一个结晶固体C型的X-射线粉末衍射图。 因而在一个实施方案中，本发明提供了被称为A型、B型和C型的新结晶形式的 [4- (6-氟-7-甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻 吩-2-基-磺酰基脲钠盐。 因而在一个实施方案中，本发明提供了结晶固体形式的[4-(6-氟-7_甲基氨 基-2， 4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲 钠盐，包括基本上纯的形式，其提供了以下几项中至少一项
(i)基本上与图30 —致的X射线粉末衍射图；禾口
(ii)基本上与图33 —致的DSC图；
该结晶固体形式在本文中被称为A型。 在另一个实施方案中，本发明提供了结晶固体形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2， 4_氧代-1 ， 4-氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钠盐，包括基 本上纯的形式，其提供了在约162t:的DSC吸热起始点；该结晶固体形式在本文中被称为A型。 因而在一个实施方案中，本发明提供了结晶固体形式的[4-(6-氟-7_甲基氨 基-2， 4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲 钠盐，包括基本上纯的形式，其提供了
(i)基本上与图36 —致的X射线粉末衍射图。 因而在一个实施方案中，本发明提供了结晶固体形式的[4-(6-氟-7_甲基氨 基-2， 4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲 钠盐，包括基本上纯的形式，其提供了以下几项中至少一项 (i)基本上与图20a—致的X射线粉末衍射图；该结晶固体形式在本文中被称为C 型。 在另一个实施方案中，本发明提供了结晶固体形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钠盐，包 括基本上纯的形式，其提供了在约8(TC的DSC吸热起始点；该结晶固体形式在本文中被称 为C型。 f丐盐A型 图42和38分别显示另一个结晶固体A型的DSC图和X_射线粉末衍射图。在DSC
图中，在约125t:的吸热起始是显著的。 因而在一个实施方案中，本发明提供了被称为A型的新结晶形式的 [4- (6-氟-7-甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻 吩-2-基-磺酰基脲*丐盐。 因而在一个实施方案中，本发明提供了结晶固体形式的[4-(6-氟-7_甲基氨 基-2， 4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲 牵丐盐，包括基本上纯的形式，其提供了以下几项中至少一项
(i)基本上与图38 —致的X射线粉末衍射图；禾口
(ii)基本上与图42—致的DSC图；
该结晶固体形式在本文中被称为A型。 在另一个实施方案中，本发明提供了结晶固体形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲*丐盐，包 括基本上纯的形式，其提供了在约125t:的DSC吸热起始点；该结晶固体形式在本文中被称 为A型。 氨丁三醇盐A型 图47和43分别显示另一个结晶固体A型的DSC图和X_射线粉末衍射图。在DSC 图中，在约165t:的吸热起始是显著的。 因而在一个实施方案中，本发明提供了被称为A型的新结晶形式的 [4- (6-氟-7-甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻 吩_2-基-磺酰基脲氨丁三醇盐。 因而在一个实施方案中，本发明提供了结晶固体形式的[4-(6-氟-7_甲基氨 基-2， 4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲 氨丁三醇盐，包括基本上纯的形式，其提供了以下几项中至少一项
(i)基本上与图43 —致的X射线粉末衍射图；禾口 (ii)基本上与图47 —致的DSC图；该结晶固体形式在本文中被称为A型。
在另一个实施方案中，本发明提供了结晶固体形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲氨丁三醇盐，包括基本上纯的形式，其提供了在约165t:的DSC吸热起始点；该结晶固体形式在本
文中被称为A型。 半铵盐A和B型 图53和48分别显示另一个结晶固体A型的DSC图和X_射线粉末衍射图。在DSC 图中，在约146t:的吸热起始是显著的。 图58和54分别显示另一个结晶固体B型的DSC图和X_射线粉末衍射图。在DSC
图中，在约183t:的吸热起始是显著的。 因而在一个实施方案中，本发明提供了被称为A型和B型的新结晶形式的 [4- (6-氟-7-甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻 吩-2-基-磺酰基脲半铵盐。 因而在一个实施方案中，本发明提供了结晶固体形式的[4-(6-氟-7_甲基氨 基-2， 4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲 半铵盐，包括基本上纯的形式，其提供了以下几项中至少一项
(i)基本上与图48 —致的X射线粉末衍射图；禾口
(ii)基本上与图53 —致的DSC图；
该结晶固体形式在本文中被称为A型。 在另一个实施方案中，本发明提供了结晶固体形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲半铵盐， 包括基本上纯的形式，其提供了在约146t:的DSC最大吸热峰；该结晶固体形式在本文中被 称为A型。 因而在一个实施方案中，本发明提供了结晶固体形式得到[4-(6-氟-7_甲基氨 基-2， 4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲 半铵盐，包括基本上纯的形式，其提供了以下几项中至少一项
(i)基本上与图54 —致的X射线粉末衍射图；禾口 (ii)基本上与图58 —致的DSC图；该结晶固体形式在本文中被称为B型。
L-赖氨酸盐A型 图59显示无定形形式的X-射线粉末衍射图。 因而在一个实施方案中，本发明提供了无定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲L-赖氨 酸盐。 因而在一个实施方案中，本发明提供了无定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲L-赖氨 酸盐，包括基本上纯的形式，其提供了基本上与图59—致的X射线粉末衍射图；该无定形形 式在本文被称为无定形。
镁盐A型 图61显示无定形形式的X-射线粉末衍射图。 因而在一个实施方案中，本发明提供了被称为A型的新结晶形式的 [4- (6-氟-7-甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻 吩-2-基-磺酰基脲镁盐。
因而在一个实施方案中，本发明提供了结晶固体形式[4-(6-氟-7_甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲镁盐，包 括基本上纯的形式，其提供了基本上与图61 —致的X射线粉末衍射图；该结晶固体形式在 本文中被称为A型。
L-精氨酸盐无定形形式 图64显示无定形形式的X-射线粉末衍射图。 因而在一个实施方案中，本发明提供了无定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲L-精氨 酸盐。 因而在一个实施方案中，本发明提供了无定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，
4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲L-精氨
酸盐，包括基本上纯的形式，其提供了基本上与图64—致的X射线粉末衍射图；该无定形形
式在本文被称为无定形。 N-乙基葡糖胺盐无定形形式 图66显示显示无定形形式的X-射线粉末衍射图。 因而在一个实施方案中，本发明提供了无定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲N-乙基 葡糖胺盐。 因而在一个实施方案中，本发明提供了无定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，
4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲N-乙基
葡糖胺盐，包括基本上纯的形式，其提供了基本上与图66—致的X射线粉末衍射图；该无定
形形式在本文被称为无定形。 N-甲基葡糖胺盐无定形形式 图67显示无定形形式的X-射线粉末衍射图。 因而在一个实施方案中，本发明提供了无定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲N-甲基 葡糖胺盐。 因而在一个实施方案中，本发明提供了无定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲N-甲基 葡糖胺，包括基本上纯的形式，其提供了基本上与图67—致的X射线粉末衍射图；该无定形 形式在本文被称为无定形。 [4- (6-氟-7-甲基氨基-2 ， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢_2H_喹唑啉-3-基)-苯 基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐的结晶形式A是2. 5水合物，其在相对湿度20-90% 之间在25t:是稳定的，但在相对湿度20至0%之间在25t:脱水。已发现钾盐的A型与钠盐 的无定形形式稳定性相当。在高温(40°C )和高的相对湿度(75% RH)的稳定性加速实验 中一周后，观察到任一种盐形式的化学纯度没有改变。钾盐结晶A型的优点是与钠盐的无 定形形式相比吸湿性较低，钠盐在40% RH下吸收& 15% w/w的水。K盐均如此？ A型和B 型对何稳定？钾盐的B型是半水合物且不吸湿。钾盐的B型在较长时段后仍保持较好的物 理性质和操作性质。药物剂型物理性质的改善既增强了医师和患者的对其的接受性还增加了治疗成功的可能性。 本发明的其它实施方案包括[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二 氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲基及其盐的不同结晶固体 形式及无定形形式的混合物。该混合物包括含有选自A型、B型、C型、D型和无定形形式的 至少一种固体形式或至少两种固体形式的组合物。可以使用本文所述的任何技术来检测在 所述组合物中固体形式的存在。检测可以定性、定量或半定量进行，正如固态分析领域的技 术人员对这些术语所使用和理解的那样进行。 对于这些分析，可使用包括参考标准的标准分析技术。另外，所述方法可包括使用 如最小二乘法连同光谱学分析技术的技术。这些技术还可用于本发明的药物组合物中。
V.本发明结晶固体形式和无定形形式的制备 此外，本发明涉及用于制备[4- (6-氟-7-甲基氨基-2 ， 4- 二氧代-1 ， 4- 二 氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾和钠盐结晶固体形式和 无定形形式的方法。 本发明化合物的结晶固体形式和无定形形式可以通过下文所述的各种方法制备。 可以利用其它的众所周知的结晶方法以及上述方法的变型。 在本发明另外的实施方案中提供了结晶固体A型的[4-(6-氟-7_甲基氨基_2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐，其 通过以下几项中的至少一项获得 (i)从选自乙醇、甲醇及其组合的至少一种溶剂中使[4-(6-氟-7_甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐结 晶，并干燥，使得晶体包含一些溶剂； (ii)在选自乙醇、甲醇及其组合的至少一种溶剂中通过加热使[4-(6-氟-7-甲基 氨基-2， 4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基 脲钾盐重结晶；在约5(TC至-1(TC的温度下结晶，并干燥，直至晶体包含至少约0. 05%的溶 剂。 (iii)力B热[4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲与四氢呋喃中的氢氧化钠或乙醇钠；在 约5(TC至25t:的温度下结晶，并干燥，直至晶体包含至少约0. 05%的溶剂。
在本发明的另 一个实施方案中提供了结晶固体B型的[4- (6-氟-7-甲基氨基-2 ， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐，其 通过以下几项中的至少一项获得 (i)在乙醇和水的溶剂组合中加热[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二 氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐；在约5(TC至-l(TC的 温度下结晶，并干燥，直至晶体包含至少约0. 05%的有机溶剂。 (ii)从乙醇和水的组合溶剂中使[4-(6_氟-7-甲基氨基_2，4- 二氧代_1，4_ 二 氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐结晶，并干燥，使得晶 体包含至少约0. 05%的有机溶剂。 (iii)在异丙醇中或乙腈和水的溶剂组合中的氢氧化钾或乙醇钾中加热 [4- (6-氟-7-甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻
29吩_2-基-磺酰基脲；在约5(TC至4°C的温度下结晶，并干燥，直至晶体包含至少约0. 05% 的有机溶剂。 在本发明的另一个实施方案中提供了结晶固体C型的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐，其 通过以下的至少一项获得 (i)用水中的1. 15当量的乙醇钾处理[4-(6-氟-7_甲基氨基_2，4_ 二氧代_1， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲；并在5(TC加热达2
小时，随后冷却至4t:并干燥。 在本发明的另一个实施方案中，通过在异丙醇中研磨并干燥提供了无定形形式的 [4- (6-氟-7-甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻 吩-2-基-磺酰基脲钾盐。 在本发明的另一个实施方案中提供了无定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钠盐，其通 过以下几项中至少一项获得(i)在选自异丙醇、乙腈、乙醇及其组合的至少一种溶剂中加 热[4- (6-氟-7-甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻 吩-2-基-磺酰基脲钠盐；并在约5(TC至-l(TC的温度下结晶； (ii)从选自异丙醇、乙腈、乙醇及其组合的至少一种溶剂中使[4-(6-氟-7_甲基 氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基 脲钠盐结晶；禾口 (iii)在5(TC加热[4-(6-氟-7_甲基氨基_2，4_ 二氧代_1，4_ 二氢_2H_喹唑 啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲与在四氢呋喃或异丙醇中的氢氧化钠， 随后冷却至25°C ，过滤并干燥，得到钠盐A型。 此外，本发明涉及上文所述的用于制备[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-l， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾和钠盐的结晶固体 形式和无定形形式的方法。 结晶固体或无定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二 氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲可以通过下文在实施例中进 一步描述的各种方法来制备。实施例阐明但不限制本发明的范围。结晶固体或无定形形式 的[4- (6-氟-7-甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻 吩-2-基-磺酰基脲可以使用本领域已知的常规的分离和纯化技术分离，所述技术包括例 如色谱法和其他方法，以及上述方法的变型方法。 在配制[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯 基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲钾盐以制备速释珠的过程中，即，采用湿法制粒，随后进 行挤出、滚制和干燥，得到的珠的溶出缓慢且不完全。所述珠的XRPD图在补偿背景信号后 与[4- (6-氟-7-甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻 吩-2-基-磺酰基脲钾盐B型(初始API形式或游离酸的已知形式)的不一致。
进行了使用研钵和研棒的研磨实验来模拟湿法制粒情况。用35%或90%的水将 [4- (6-氟-7-甲基氨基-2， 4- 二氧代-1 ， 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻 吩_2-基_磺酰基脲钾盐的B型研磨大概10分钟，然后在4(TC烘箱中干燥过夜。用90%的水研磨的样品的XRPD结果得到一个完全不同的XRPD图，其与所述珠中的API的形式的 XRPD图是一致的。用35%的水研磨的样品得到与B型相似的XRPD图。所述样品还进行了 TGA和DSC测定。用75%的水研磨B型10-20分钟并进行分析，给出了 XRPD数据，其表明 API已转化为无定形形式。将该样品在室温储存1个月后再进行XRPD分析。根据XRPD的 结果判断，材料已转化为C型。该结果表明B型向C型的转化可能经由无定形相进行。
已发现将API与Tox配方的稀释剂(即0. 5%甲基纤维素和0. 1M磷酸钠缓冲液， PH7.4)研磨后，药物颗粒变得非常粘稠，并且在转移和给药期间快速沉淀。重复所述操作， 还发现所述悬浮颗粒快速聚结并形成团块，所述团块变得难以再分散。进行研究以确定不 引起聚结和固态转化的介质和操作方法。发现通过从所述配方中除去0.5%甲基纤维素， 能解决不可逆的聚结问题。另外，如果首先仅采用干燥研磨来减小API的粒度，随后快速将 API分散于水性的0. IM磷酸盐缓冲液而不施加显著的机械应力，则API的固体形式能保持 为B型达至少6小时。 通过用90% w/w以上的水反复研磨，随后在4(TC的烘箱中干燥至少2小时来制备 另外的大量C型。在制备的不同阶段，对API的固体状态进行DSC和TGA测定。
在实施例中提供了制备本发明盐的无定形和结晶形式其他方法。
VI.药物组合物 可将本发明的式(I)的盐配制成药物组合物。因此，本发明还提供了用于预防或 治疗哺乳动物中血栓形成、特别是涉及血小板聚集的那些病理学状况的药物组合物，其包 含治疗有效量的式(I)的盐或其可药用盐(各自如上文所述)以及可药用的载体或物质。 优选地，本发明的药物组合物包含有效抑制哺乳动物特别是人的血小板聚集、更优选ADP 依赖性聚集的量的式(I)的盐或其形式。可药用的载体或物质包括本领域已知的那些并且 描述如下。 本发明的药物组合物可通过将式(I)的盐与生理学可接受的载体或物质混合来 制备。本发明的药物组合物还可以包含赋形剂、稳定剂、稀释剂等，并且可以以缓释制剂或 延时释放制剂的形式提供。用于治疗用途的可接受的载体、物质、赋形剂、稳定剂、稀释剂 等是药学领域中公知的，并且在例如Remington' s Pharmaceutical Sciences (药学)， Mack PublishingCo.，编辑A. R. Gennaro (1985)中描及。这些物质在所用剂量和浓度下对 于接受者是无毒的，并且包括缓冲剂如磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐和其他有机酸盐，抗氧化 剂如坏血酸，低分子量(约IO个残基以下)的肽如聚精氨酸，蛋白质如血清清蛋白、明胶或
免疫球蛋白，亲水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或精氨 酸，单糖、二糖和其他碳水化合物，包括纤维素或其衍生物、葡萄糖、甘露糖或糊精，螯合剂
如EDTA，糖醇如甘露醇或山梨醇，抗衡离子如钠和/或非离子型表面活性剂如吐温或聚乙二醇。 本发明另外的实施方案包括[4- (6-氟-7-甲基氨基-2 ， 4- 二氧代-1 ， 4- 二 氢-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲、其盐和包括本文所公开的 治疗有效量的盐的结晶和无定形形式在内的各形式的药物组合物。至少一种所述形式的所 述的量可以是治疗有效量或可以不是治疗有效量。这种药物组合物可以是固体口服组合物 的形式，如片剂或胶囊剂，或吸入用干粉剂。 湿法制粒是用于制备固体口服药物剂型的重要方法。钾盐的C型是在湿法制粒过程中产生的一种独特的形式。C型的存在阻碍了经滚制的珠的溶出，所述珠包含C型直至珠 被物理破碎。所述被阻碍的溶出可能是由于在该特定制剂中C型与赋形剂之间特殊的相互 作用。用不同赋形剂的组合物可实现改善的或至少等同的溶出性质。
可药用载体 本发明的盐的诊断应用通常采用制剂如溶液剂或混悬剂。 在血栓形成性病症的应对中，本发明的盐可以以组合物形式使用，如用于口服施 用的片剂、胶囊剂、锭剂或酏剂，栓剂，可注射施用的灭菌溶液剂或混悬剂等，或被引入到成 型制品内。可以向需要所述治疗的个体(典型地是哺乳动物个体)施用将提供最佳效果的、 适合剂量的本发明化合物。施用剂量和方法会依据不同个体而变化，且会依据以下因素而 定治疗的哺乳动物种类、其性另U、体重、饮食、同时服用的药物、总体临床状态、所使用的特 定盐、使用这些盐的特定用途，和药物领域那些技术人员会认识到的其他因素。
用于本发明的胶囊可以使用常规且已知的包胶囊技术来制备，如在Stroud等人， U. S.专利5， 735， 105中所描述的。胶囊通常是具有足以将含适合剂量的活性物质的药用溶 液组合物装入其内的直径和长度的通常为圆筒状的空心壳。胶囊外壳可以包含增塑剂、水、 明胶、改性淀粉、树胶、角叉菜胶和其混合物。本领域的技术人员会鉴别哪种构成是适合的。
除活性物质外，用于本发明的片剂可以包含本领域技术人员认可的填充剂、粘合 剂、压縮剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、水、滑石粉和其他成分。片剂可以是均一的，片芯是单 层，或具有多层以实现优选的释放性质。在一些实例中，本发明的片剂可以进行包衣，如包 肠溶衣。本领域技术人员会鉴别可用于本发明片剂的其他赋形剂。 用于本发明的锭剂包含适当量活性物质以及任何填充剂、粘合剂、崩解剂、溶剂、 增溶剂、甜味剂、着色剂和本领域技术人员鉴别为所需的任何其它成分。本发明的锭剂被设 计为与患者的嘴接触时溶解和释放活性物质。本领域技术人员会鉴别可用于本发明的其他 递送方法。 通过将具有所需纯度的盐与生理学可接受的载体、赋形剂、稳定剂等混合制备本 发明盐的制剂用于储存或施用，且可以以缓释或延时释放制剂被提供。用于治疗用途的 可接受的载体或稀释剂在制药领域众所周知，且在例如，Remington' s Pharmaceutical Sciences (药学)，Mack Publishing Co. ， (A. R. Ge丽ro编辑1985)中述及。所述物质在 所使用的剂量和浓度下对接受者是无毒的，并且包括缓冲剂如磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐和 其他有机酸盐，抗氧化剂如坏血酸，低分子量(约10个残基以下)的肽如聚精氨酸，蛋白质 如血清清蛋白、明胶或免疫球蛋白，亲水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，氨基酸如甘氨酸、谷 氨酸、天冬氨酸或精氨酸，单糖、二糖和其他碳水化合物，包括纤维素或其衍生物、葡萄糖、 甘露糖或糊精，螯合剂如EDTA，糖醇如甘露醇或山梨醇，抗衡离子如钠，和/或非离子型表 面活性剂如吐温或聚乙二醇。 用于治疗施用的本发明盐的制剂必须是无菌的。无菌通过经无菌膜如0. 2微米膜 过滤或通过其他常规方法容易地实现。制剂通常会以低压冻干的形式储存或作为水溶液储 存。本发明制剂的pH通常在3至11之间、更优选5至9且最优选7至8。应理解上述某种 赋形剂、载体或稳定剂的使用会导致形成环状多肽盐。尽管优选的施用途径是通过注射，但 也考虑其他的施用方法如静脉内(推注和/或输注)、皮下、肌内、结肠、直肠、经鼻或腹膜 内施用，其使用多种剂型如栓剂、植入的小球或小圆筒(smallcylinder)、气雾剂、口服制剂
32(如片剂、胶囊剂和锭剂)和局部制剂如软膏剂、滴剂和皮肤贴片。预期将本发明的无菌物 引入成形制品如植入物中，其可使用惰性物质如可生物降解的聚合物或合成硅酮类，例如 硅橡胶、硅酮橡胶或其他市售的聚合物。 本发明的盐还可以以脂质体递送系统的形式施用，如小单层脂质体、大单层脂质
体和多层脂质体。脂质体能由多种脂质如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。 本发明的盐还可通过使用盐分子偶联的抗体、抗体片段、生长因子、激素或其他靶
向部分递送。本发明盐还可以与作为可靶向的药物载体的适合的聚合物偶联。所述聚合
物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、妣喃共聚物、聚羟基_丙基_甲基丙烯酰胺_苯酚、聚羟基乙
基_天冬酰胺_苯酚、或被棕榈酰基取代的聚环氧乙烷_聚赖氨酸。此外，本发明盐可以偶
联于一类生物可降解聚合物，所述聚合物可用于实现药物的控制释放，例如聚乳酸、聚乙醇
酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚e -己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛类、聚二氢
吡喃类、聚腈基丙烯酸酯、和水凝胶类的交联或两亲嵌段共聚物。聚合物和半渗透性的聚合
物基质可以被形成成型制品，如瓣膜、支架、管、假体等。 给药 通常，约0. 5至500mg本发明的盐或盐的混合物与生理学可接受的介质、载体、赋
形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、着色剂、矫味剂等混合，如所公认的药学实践所要求的那样。
这些组合物中活性成分的量为使得获得在指明范围内的适当剂量的量。 预期常规的剂量范围是约0. 001mg/kg至约1000mg/kg，优选约0. 01mg/kg至约
100mg/kg，且更优选约0. 10mg/kg至约20mg/kg。本发明的化合物可以每日 一次或几次施
用，且也可以使用其他给药方案。 VII.治疗/施用方法 A.预防和治疗以不希望的血栓形成为特征的病症 本发明的预防或治疗哺乳动物的血栓形成的方法包括对哺乳动物特别是人施用 治疗有效量的单独的或作为如上所述的本发明药物组合物的一部分的式(I)化合物。本发 明的式(I)化合物和包含式(I)盐的药物组合物适于单独或作为多组分治疗方案的一部分 用于预防或治疗心血管疾病，特别是那些血栓形成相关的疾病。例如，本发明的化合物或药 物组合物可以用作用于任何血栓形成、特别是血小板依赖性血栓形成性适应症的药物或治 疗剂，所述病症非限制性地包括急性心肌梗死，不稳定型心绞痛，慢性稳定型心绞痛，短暂 性脑缺血发作，中风，外周血管疾病，子痫前期/子痫，深部静脉血栓形成，栓塞，弥散性血 管内凝血和血栓性血小板减少性紫癜，在侵入性操作后发生的血栓形成性和再狭窄性并发 症，所述侵入性操作例如血管成形术、颈动脉内膜切除术、CABG(冠状动脉旁路移植)手术 后、血管移植术、支架放置和血管内装置与假体的插入，以及与遗传素质或癌症有关的高凝 状态。在另一组实施方案中，适应症选自包括血管成形术和/或支架放置的经皮冠脉介入 (PCI)、急性心肌梗死(AMI)、不稳定型心绞痛(USA)、冠状动脉疾病(CAD)、短暂性脑缺血发 作(TIA)、中风、外周血管疾病(PVD)、冠脉旁路手术、颈动脉内膜切除术。
本发明的化合物和药物组合物还可以作为多组分治疗方案的一部分与其他治疗 剂或诊断剂结合用于预防或治疗哺乳动物的血栓形成。在某些优选实施方案中，本发明 的化合物或药物组合物可与其它的通常根据公认的医疗实践被开具用于这些病症的化合 物共同施用，所述其它化合物为例如抗凝剂、溶栓剂或其他抗血栓药，包括血小板凝集抑
33制剂、组织纤溶酶原激活剂、尿激酶、尿激酶原、链激酶、肝素、阿司匹林或华法林或抗炎剂(非甾体抗炎药、环加氧酶II抑制剂)。共同施用还可以允许使用减少剂量的抗血小板剂和溶栓剂，并因此使潜在的出血副作用最小化。本发明的化合物和药物组合物还可以以协同方式起作用，用于防止在成功的溶栓治疗后的再闭塞和/或减少再灌注时间。
本发明的化合物和药物组合物可用于体内，通常用于哺乳动物，如灵长类(例如人)、羊、马、牛、猪、狗、猫、大鼠和小鼠，或可以用于体外。本发明的化合物或药物组合物的如上文所定义的生物学性质可容易地通过本领域所公知的方法进行表征，例如通过内体试验评价抗血栓形成效应，以及对止血和血液学参数的影响。 本发明的化合物和药物组合物可以为溶液或混悬液的形式。在血栓形成性病症的应对中，本发明的化合物和药物组合物还可以是例如以下的形式口服用片齐U、胶囊剂或酏剂，栓剂，可注射施用的灭菌溶液或混悬剂等，或被引入到成型制品内。可以向需要使用本发明的化合物和药物组合物进行治疗的个体(典型地是哺乳动物个体)施用能提供最佳功效的剂量。施用剂量和方法会依据不同个体而变化，且会依据以下因素而定治疗的哺乳动物种类、其性别、体重、饮食、同时服用的药物、总体临床状态、所使用的特定式(I)盐、所使用化合物或药物组合物的特定的用途，以及药物领域那些技术人员会认识到的其他因素。
B.治疗有效量 用于治疗施用的式(I)化合物或包含本发明的化合物的药物组合物的制剂必须是无菌的。无菌通过经无菌膜如0.2微米膜过滤或通过其他常规方法容易地实现。制剂通常会以固体形式，优选以冻干形式储存。尽管优选的施用途径是口服，但本发明的式(I)化合物或药物组合物的制剂还可以通过以下途径施用注射、静脉内(推注和/或输注)、皮下、肌内、结肠、直肠、经鼻、透皮或腹膜内施用。可以使用多种剂型，其非限制性地包括栓剂、植入的小球或小圆筒、气雾剂、口服制剂和局部制剂如软膏剂、滴剂和皮肤贴片。本发明的式(I)化合物和药物组合物还可以被引入成型体或制品如植入物中，其可使用惰性物质如可生物降解的聚合物或合成硅酮类，例如硅橡胶、硅酮橡胶或其他市售的聚合物。本发明的化合物和药物组合物还可以以脂质体递送系统的形式施用，如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体能由多种脂质如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。
治疗有效剂量可以通过体外或体内方法确定。对于各种特定的本发明的化合物或药物组合物，可进行单独测定以确定所需的最佳剂量。治疗有效剂量的范围将受施用途径、治疗目的和患者病症的影响。对于通过皮下针进行的注射而言，可假定剂量被递送进入体液中。对于其他施用途径，必须根据药理学领域公知的方法单独测定每种化合物的吸收效率。因此，治疗学家有必要根据需要调整剂量和改变施用途径以获得最佳的治疗效果。有效剂量水平的测定，即，实现所需结果所必须的剂量水平的测定，可由本领域技术人员容易地确定。通常，化合物的施用在较低剂量水平开始，然后剂量水平逐渐增加，直到实现所需效果。 有效剂量水平的测定，即，实现所需结果，即血小板ADP受体抑制所必需的剂量水平的测定，可由本领域技术人员容易地确定。通常，本发明的化合物或药物组合物的施用在较低剂量水平下开始，然后剂量水平逐渐增加，知道实现所需效果。本发明的化合物和组合物可以以约0. 01至1000mg/kg剂量范围内的有效量口服施用，每天给药一次或分几次给药。如果在本发明的药物组合物中使用可药用的载体，则通常将约5至500mg的式(I)的盐与如公认的药学实践所述的可药用的载体混合，所述可药用的载体非限制性包括生理学可接受的介质、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、着色剂、矫味剂等。这些组合物中活性成分的量为使得获得在指明范围内的适当剂量的量。
C.施用 通常将治疗性化合物液体制剂置于带有无菌入口的容器中，例如具有可由皮下注射针剌入的塞子的静脉内给药用溶液袋或小瓶。 可被引入到片剂、胶囊剂、锭剂等中的常规的辅助剂为粘合剂如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，和赋形剂如微晶纤维素，崩解剂如玉米淀粉或藻酸，润滑剂如硬脂酸镁，甜味剂如蔗糖或乳糖，或矫味剂。当剂型为胶囊剂时，除了上述材料外，其还可以包含液体载体如水、盐水或脂肪油。其它的各种类型的材料可以用作剂量单位物理形式的包衣或用作改性剂。注射用无菌组合物可根据常规的药学实践来配制。例如，可能需要活性化合物在介质如油或合成脂肪介质如油酸乙酯中或在脂质体中溶解或悬浮。可根据公认的药学实践引入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂等。
D.组合治疗 本发明化合物还可以与其他治疗剂或诊断剂组合使用。在某些优选实施方案中，本发明的化合物可与其他的通常根据公认的医疗实践被开具用于这些病症的化合物共同施用，所述其他化合物为例如抗凝剂、溶栓剂或其他抗血栓药，包括血小板凝集抑制剂、组织纤溶酶原激活剂、尿激酶、尿激酶原、链激酶、肝素、阿司匹林或华法林。本发明的化合物还可以以协同方式起作用，用于防止在成功的溶栓治疗后的再闭塞和/或减少再灌注时间。这些化合物还可允许降低所使用的溶栓剂的剂量，因而最小化潜在的出血性副作用。这些化合物还可以用于体内，通常用于哺乳动物体内，如灵长类(例如人)、羊、马、牛、猪、狗、猫、大鼠和小鼠，或者用于体外。 应该理解的是，上文的讨论、实施方案和实施例仅仅代表某些优选方案的详细说明。对本领域普通技术人员显而易见的是可进行各种变型和等价改变而不脱离本发明的主旨和范围。上文所讨论或引用的所有专利、期刊文章和其他文献被引入本文作为参考。
给出以下制备方法和实施例使得本领域技术人员能够更清楚地理解和实践本发明。不应认为它们限制本发明的范围，而其仅仅是说明性的和代表性的。
VIII.实施例
除非另有说明，本说明书通篇所使用的縮写具有以下含义
A%总面积百分比aq.含水/水性
AcN， ACN乙腈
n-BuOAc乙酸正丁酯
s-BuOAc乙酸仲丁酯
CIPh氯苯酚
DCE二氯乙烷
DCM二氯甲烷
DIPE二异丙基醚
匪A二曱}