单核巨噬细胞与盐敏感性高血压关系的新进展
作者：[1]&单位：武警后勤学院附属医院[1]&&
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　　高血压是心血管疾病最重要的危险因素之一[1]。随着血压水平的逐渐升高，心血管疾病发生的危险也相应增加[2]。研究数据表明：世界范围内54％的脑卒中和47％的缺血性心脏病可归因于血压水平的升高[3]。新近完成的全基因组关联研究（Genome Wide Association Studies，GWAS），在病因学上进一步证实原发性高血压的发病是多基因交互作用的结果[4,5]。
　　高血压是心血管疾病最重要的危险因素之一[1]。随着血压水平的逐渐升高，心血管疾病发生的危险也相应增加[2]。研究数据表明：世界范围内54％的脑卒中和47％的缺血性心脏病可归因于血压水平的升高[3]。新近完成的全基因组关联研究（Genome Wide Association Studies，GWAS），在病因学上进一步证实原发性高血压的发病是多基因交互作用的结果[4,5]。通过药物治疗虽然可以控制血压，但并不能完全防止上述靶器官损伤的出现，提示在血压水平之外还应控制其他的危险因素，寻找更多新的治疗靶点。在影响高血压发生发展的众多危险因素中，食盐摄入对血压的影响一直备受关注。大量的流行病学研究表明长期高盐摄入是高血压及心血管疾病发生发展的重要因素[4,5]。从上世纪八十年代的INTERSALT研究，到最近的TOHP I、TOHP Ⅱ研究，不仅证实食盐摄入量与血压水平之间存在正相关关系，而且限盐能明显降低心血管疾病的发病率和死亡率[6,7]。尽管如此，大量临床研究证实，在人群中实行限盐举措是非常困难的。因此，研究高盐摄入与靶器官损伤的作用机制，在更深层次上阻断高盐对高血压性靶器官损伤作用，保护靶器官，就显得尤为重要。本文拟对高盐摄入与高血压性靶器官损伤的关系的研究进展做一综述。365医学网 转载请注明1.单核巨噬细胞在高血压及其靶器官损伤过程中发挥着重要作用365医学网 转载请注明　　单核巨噬细胞系统作为机体免疫系统的一个重要组成部分，在抗炎、抑制肿瘤生长及免疫调节方面发挥着重要作用。高血压动物模型研究表明，血压水平的升高伴随着单核巨噬细胞在靶器官的浸润。而且，单核巨噬细胞浸润程度的增加与高血压靶器官损伤（target organ damage，TOD）的程度相关[8-10]。365医学网 转载请注明　　新近研究对单核巨噬细胞与淋巴管功能、间质Na+浓度及机体血压平衡的关系提出了新的见解[11]。长期的高盐负荷可以使皮肤间质Na+、K+浓度之和与水的比值增加，并伴随着皮肤间质糖胺聚糖（glycosaminoglycan，GAG)及其硫酸化程度的增加，这不仅为渗透性的非活性Na+（osmotic inactive Na+）的储存提供了条件，而且使皮肤间质处于高张性渗透应激状态。作为对皮肤间质的高渗状态的反应，间质单核巨噬细胞S细胞激活张力应答增强子结合蛋白（tonicity responsive enhancer binding protein，TonEBP）诱发局部的级联反应以维持间质内环境的稳定。TonEBP结合到血管内皮生长因子-C（vascular endothelial growth factor-C，VEGF-C）的启动子上，促使VEGF-C的表达增加，引起淋巴毛细管网的密度增加和过度增生[12,13]。这种淋巴管的过度增生在高盐诱导的血压升高过程早期，可对血容量产生“分流”，故可在一定程度上对血压过度升高起到缓冲作用。而阻断单核巨噬细胞介导的调节反应，不仅使盐敏感性高血压恶化，而且还可以改变机体的盐敏感状态[14]。365医学网 转载请注明　　上述研究以机体免疫防御的第一道防线―固有免疫反应的主体―单核巨噬细胞为立足点，阐释了高盐摄入干预下，单核巨噬细胞在血压及水盐代谢平衡方面发挥着重要作用。我们实验室在上述研究的基础上，开展了高盐摄入、单核巨噬细胞激活及高血压性靶器官损伤方面的研究。结果发现，8％的高盐饮食干预12周在引起自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rats, SHR）血压水平显著升高的同时，心肌间质巨噬细胞浸润程度及淋巴管的密度明显增加，并伴随着心肌细胞的肥大及心肌间质纤维化程度的加重，提示发生了显著的左心室重塑[15]。对这一现象的反思，引导我们对单核巨噬细胞激活引起的淋巴管增生在高血压性左心室重塑中的作用进行了深入研究。我们利用逆转录病毒载体对单核巨噬细胞内TonEBP/VEGF-C信号通路进行双向调节，进而干预高盐摄入引起的淋巴管增生。发现上调VEGF-C信号通路的激活在引起心肌间质淋巴管明显增生的同时，单核巨噬细胞浸润程度显著减轻，左心室重塑也明显改善（表现为心肌间质及血管周胶原沉积量的减低，心肌细胞肥大程度的减轻及左心室收缩功能的改善）。而下调VEGF-C通路的激活则引起单核巨噬细胞浸润程度的加重及左心室重塑的恶化[16]。提示单核巨噬细胞通过淋巴管系统为机体血压调节及靶器官重塑提供了一种缓冲机制。在短期的高盐摄入条件下，机体作为对短时高渗状态的一种代偿，激活固有免疫系统进行调节，引起淋巴管的显著增生，在一定程度上可对血压的升高起到缓冲作用。而长期的高渗刺激引起机体防御反应的失代偿，则导致血压程度的显著升高及心室重塑的加重。365医学网 转载请注明2.淋巴管在心血管疾病病理生理过程中扮演着重要角色365医学网 转载请注明　　淋巴管系统作为淋巴液回流、蛋白转运及免疫细胞归巢的重要途径，在机体的液体稳态及免疫调节方面发挥着重要作用[17,18]。淋巴管解剖和功能的异常都会引起淋巴液回流的障碍，导致心肌水肿，进而引起心脏结构和/或功能的改变[19]。大量证据显示淋巴液回流障碍引起的淋巴水肿不仅能导致心肌水肿和淋巴管扩张[20]，还会引起心脏收缩和舒张功能的障碍[21]，而长期的淋巴水肿不仅会引起心肌间质严重的纤维化，而且导致心脏结构和功能的异常，最终出现心力衰竭[22,23]。说明不仅是固有免疫系统的激活在特定条件下可以促进淋巴管的生成，淋巴管系统也为免疫细胞的转运和归巢提供通路，二者相互作用，共同维持着机体血压调节水盐代谢方面的平衡。365医学网 转载请注明3.单核巨噬细胞是具有不同亚型的异质性细胞群365医学网 转载请注明　　单核巨噬细胞系统包括循环中的单核细胞和组织中固有的巨噬细胞，均起源于骨髓髓系祖细胞。大量研究证实，单核巨噬细胞在表型和功能上存在异质性。在小鼠血循环中单核细胞分为Ly6C+单核细胞和Ly6C&#8722;单核细胞两个亚型（部分文献中分别表示为Ly6Clow，即Gr1lowCCR2-CX3CR1high，和Ly6Chigh即Gr1highCCR2+CX3CR1low）。Ly6C+单核细胞在炎症和感染等条件下可以分化为M1型巨噬细胞，主要在炎症、吞噬和细菌清除中起主要作用。Ly6C&#8722;单核细胞可以分化为M2型巨噬细胞，主要在损伤修复、组织重塑和免疫调节中起作用[24,25]。大量研究显示，单核细胞不同亚群比例和功能失调是众多心血管疾病发生发展的重要病理生理学基础之一[26]。我们近期的人群研究也发现，短期的高盐摄入能引起人外周血CD14++CD16+亚群单核细胞数量和比例的明显增多[27]，揭示了高盐摄入引起的靶器官炎症的细胞学基础，提示食盐摄入、固有免疫及靶器官炎症之间存在着密切联系，为我们深入研究外周血单核细胞亚群与高血压及靶器官损伤之间关系拉开了帷幕。365医学网 转载请注明4.单核巨噬细胞的转分化作用是炎症状态下淋巴管生成的重要途径365医学网 转载请注明　　调节成年个体淋巴管生成的机制还不是特别清楚。新生淋巴管的淋巴内皮细胞可能来源于循环中的淋巴内皮祖细胞，来自于单核巨噬细胞，还可能由已存在的淋巴管分裂和出芽而来[13]。有研究表明，人类循环中一大部分的CD14+幼稚单核细胞表达VEGFR-3，而单核巨噬细胞是肿瘤间质组织巨噬细胞中主要的表达VEGF-C的细胞，也是炎症状态下浸润到移植肾和角膜的巨噬细胞中主要表达VEGF-C的细胞[28-30]。而近来有研究发现，巨噬细胞在某些条件下也可以转化为淋巴内皮细胞。Maruyama等[31]在小鼠角膜炎症模型研究中发现，小鼠角膜基质中骨髓来源的CD11b+巨噬细胞表达淋巴管内皮细胞标志物淋巴管透明质酸受体-1（ly单核巨噬细胞hatic vessel hyaluronan receptor-1，Lyve-1）和同源转录因子（prospero-related homeobox-1，Prox-1），说明CD11b+巨噬细胞可能是炎症过程中淋巴管生成的一个重要的机制。此外，外周血中有一部分幼稚单核细胞组成性的表达VEGFR-3。这部分单核细胞在炎症状态下离开血管分为两部分，其中一部分单核细胞在TNF-α和/或其它炎症因子的刺激下转化为能分泌VEGF-C的巨噬细胞，可以诱导淋巴内皮细胞的增殖；另一部分巨噬细胞可以通过形成细胞聚集体，再形成细胞囊泡，最后整合到临近的淋巴管成为新的淋巴内皮细胞，称为单核巨噬细胞的转分化作用[32]。365医学网 转载请注明　　上述研究阐述了单核巨噬细胞与淋巴管生成的关系，提出部分单核巨噬细胞可以通过转分化作用参与淋巴管的生成，而高盐摄入诱导的高血压性左心室重塑过程中也伴有淋巴管的增生及心肌间质单核巨噬细胞的浸润，在这一病理机制的淋巴管生成过程中，与淋巴管生成相关的单核巨噬细胞亚群有哪些特性和功能，调节这一特定亚群的单核巨噬细胞对高血压性左心室重塑有何影响？是我们下一步亟待解决的问题。365医学网 转载请注明5.小结365医学网 转载请注明　　随着实验技术的不断进步及动物实验模型的不断建立成熟，高血压及其靶器官损伤的机制的研究成果不断涌现，单核巨噬细胞在高血压及靶器官损伤的发病及病程进展过程中所起的作用也不断为人们所认识。但是，单核巨噬细胞在高血压发病及高血压性靶器官损伤过程中所扮角色的具体机制还不是完全清楚。单核巨噬细胞在高血压及靶器官损伤的过程中可能是一把双刃剑，如何趋其利而避其害，延缓高血压及靶器官损伤的进程，将成为未来研究的一个焦点。 365医学网 转载请注明参考文献365医学网 转载请注明[1]Benjamin EJ,Blaha MJ,Chiuve SE, et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2017 Update: A Report From the American Heart Association[J]. Circulation,
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作者简介单位：武警后勤学院附属医院简介：李玉明教授，主任医师，博士生导师，武警后勤学院院长，武警部队心血管
病研究所所长；天津市心血管重塑与
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单核巨噬细胞是什么?来源?与单核细胞,巨噬细胞是什么关系?其功能是什么?如题
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定义：单核-巨噬细胞包括骨髓中的前单核细胞、外周血中的单核细胞、以及组织内的巨噬细胞(Mφ).Mφ来源于血液中的单核细胞,而单核细胞又来源于骨髓中的前体细胞.功能：单核-巨噬细胞是机体重要的免疫细胞,具有抗感染、抗肿瘤和免疫调节等重要作用.①抗感染：非特异性吞噬杀伤多种病原微生物,是机体非特异性免疫防御中的重要细胞.②提呈抗原、启动免疫应答：在特异性免疫应答中,绝大多数TD抗原（胸腺依赖抗原）都需经巨噬细胞吞噬和加工处理,并与其表面的MHC分子形成抗原肽-MHC复合物,表达在细胞膜表面,提呈给T细胞.巨噬细胞表面有很多黏附分子,可与T细胞表面的协同刺激分子受体结合,产生协同刺激信号,诱导T细胞的活化,启动免疫应答.③抗肿瘤：巨噬细胞被某些细胞因子如IFN-γ激活后能有效地杀伤肿瘤细胞,是参与免疫监视的重要效应细胞.④免疫调节：在特异性免疫应答中,巨噬细胞可分泌释放多种细胞因子,参与免疫调节.主要的细胞因子有IL-1和IL-12、
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人单核—巨噬细胞分化与功能的调控机制研究
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