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表观遗传学及其应用研究进展 - 资料中心 - 生物在线
现代预防医学2012年第39卷第3期ModernPreventiveMedicine，2012，Vol.39，NO.3
还对外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组［8，9］。近些年来，非编码RNA作为表观遗传学调控的新机制，引起了广泛关注。但迄今为止，人们对哺乳动物细胞内非编码RNA调控的机制了解仍较局限，需更进一步的研究。
早期事件，高灵敏度的甲基化状态检测技术对肿瘤的早期诊断颇有意义。Widschwendter等［18］研究结肠腺瘤性息肉病基因启动子甲基化发现，DNA甲基化对恶性肿瘤的转移和预后监测也具有一定的指导意义。表观遗传变化的可逆性特征，为肿瘤的治疗提供了新的思路，通过研发新的分子靶向药物，逆转疾病状态下异常的表观遗传变化，达到治疗的目的。目前，肿瘤表观遗传治疗的主要研究方向为DNA甲基化抑制剂和组蛋白去乙酰化抑制剂，现已有多个去甲基化药物进入临床试验并取得了初步疗效，特别是血液系统恶性肿瘤的治疗［19］。即便如此，在充分认识甲基化发生的规律之前，将甲基化应用于肿瘤的早期诊断还为时过早，将去甲基药物及组蛋白乙酰化抑制剂安全用于临床还有一定的距离，对药物引起的不良反应还需要长期细致的观察，有待于进一步的研究。
2表观遗传学的应用研究进展
先前的研究发现表观遗传调控以及表观特征的变化与多种
疾病相关，这些疾病的遗传特点不能够用精确的遗传方式来解释，由于表观遗传变化的持续传递长期积累，相关疾病会随着年龄的增长出现患病率增高的现象，影响人们的生活质量。因表观遗传具有可逆性这一重要特点，从表观遗传学角度研究疾病的预防、诊断和治疗等受到广泛关注。常见的与表观遗传相关的疾病包括癌症、心血管疾病、自身免疫性疾病，纤维化等。
2.1表观遗传与肿瘤
肿瘤的发生与抑癌基因沉默、原癌基因激活、DNA损伤
2.2表观遗传与心血管疾病
动脉粥样硬化（AS）是冠心病心绞痛等心血管疾病的始
修复缺陷等机制密切相关。近年来大量的DNA甲基化研究发现多种肿瘤的癌细胞存在异常的DNA甲基化行为，包括整个基因组的低甲基化和某些抑癌基因及修复基因等的高甲基化共同调控着癌症的发生发展。基因组DNA的低甲基化与肿瘤的因果关系不明显，对于其是肿瘤发生的起始事件，还是肿瘤发展中的促进维持因素仍存在有争论［10］。SchulzWA等［11］发现基因组DNA低甲基化多发生在转移性前列腺癌，且与染色体的不稳定性相关。癌症相关基因启动子区及其附近CpG岛的异常高甲基化是癌症发生发展的重要因素，目前已经发现了众多在肿瘤中由于高甲基化导致表观沉默的基因，包括DNA修复基因（MGMT、hMLH1、hMLH2、BRCA1等），细胞周期调控相关基因（cyclinD1、cyclinD2、Rb、p16、p53、p73等），信号转导相关基因（RASSF1、LKB1／STK11等），凋亡相关基因（DAPK、CASP8等）等［12］。Paz等［13］对人类12种肿瘤的
动病因，受遗传和环境的共同影响。近年来研究发现，DNA的异常甲基化与AS的发生密切相关。20世纪90年代末，
Newman［20］提出了DNA甲基化促进AS的假说，即叶酸和维生素B12缺乏促使同型半胱氨酸（Hcy）聚集，同时引起S-腺苷
甲硫氨酸（SAM）水平下降，导致DNA甲基化水平降低，
DNA低甲基化可促使血管平滑肌细胞增殖及纤维沉积以及使
外周血参加免疫和炎性反应的细胞过度增殖，从而促进了AS的发生发展［21］。在AS发生发展过程中出现整体基因组低甲基化的同时，某些特定基因启动子区CpG岛也存在异常高甲基化现象。目前已报道的特定基因异常甲基化的研究包括雌激素受体（ER）、细胞外超氧化物歧化酶（EC-SOD）及抑癌基因
p53等少数几个。雌激素受体A（ERA）是参与细胞分化调控的抗生长基因，LeaderJE［22］等研究发现，重度AS患者ERA基因甲基化的水平明显高于健康对照组，ERA高度甲基化后
导致基因沉默，降低了对血管平滑肌细胞异常生长的抑制能力，ERA蛋白表达降低，保护性功能相应降低，从而导致动脉硬化的形成。P53基因也是AS的一个保护因素，MercerJ等［23］研究发现其高甲基化与AS密切相关。动物研究发现［24］，
70个肿瘤细胞系中15个基因的启动子甲基化状态进行系统分析，结果表明每种肿瘤至少有1个基因的启动子区发生高甲
基化，且这些基因启动子甲基化具有肿瘤类型特异性。如结直肠癌细胞系中经常出现金属蛋白酶组织抑制剂TIMP-3以及错配修复基因hMLH1的高甲基化，CDH1基因启动子甲基化则与乳腺癌有关
组蛋白的异常修饰与肿瘤的发生发展也密切相关。目前研究主要集中于组蛋白H3、H4.的乙酰化和甲基化修饰。研究表明，肿瘤细胞的组蛋白大多呈现低乙酰化和高甲基化状态，能够活化组蛋白的修饰可启动基因的表达，而抑制组蛋白活性的修饰可引起相关基因的沉默。Lee等［15］在胃癌的研究中发现，组蛋白H3第9位赖氨酸残基高甲基化以及组蛋白H3的低乙酰化导致抑癌基因Runx相关的转录因子3基因的表达抑制。林刚等［16］在肺癌研究发现组蛋白H4第3位精氨酸残基甲基化水平的增高抑制了抑癌基因表达，导致肺癌发生，研究还发现组蛋白甲基化水平的变化受蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMT5）水平的调控。组蛋白修饰相关酶的功能紊乱也可能与肿瘤的发生发展有关，组蛋白去乙酰化酶异常结合到特定的启动子区抑制功能基因的转录可能是肿瘤发生的机制之一，
EC-SOD在患有AS的家兔中出现低甲基化，影响其转录表达，提示其与AS的发生有关。
2.3表观遗传与自身免疫性疾病
自身免疫性疾病的形成涉及自身反应性淋巴细胞的激活，进而开启各种基因表达的表观遗传改变。研究较多的是系统性红斑狼疮（SLE），DNA甲基化与组蛋白修饰在SLE的发病中发挥着重要作用。研究表明DNA低甲基化的成熟T细胞在体外具有自身反应性，能够复制出狼疮样模型。狼疮DNA甲基化研究的最初证据来源于药物性狼疮，服用普鲁卡因胺和肼屈嗪的患者出现DNA低甲基化。Pan等［25］在对系统性红斑狼疮动物模型和患者的研究中发现T淋巴细胞DNA的甲基化状态在系统性红斑那狼疮发病中有明显的作用。Lu等［26］用DNA甲基化转移酶抑制剂5-氮胞苷处理正常T细胞，基因芯片结果发现100多种T细胞基因的转录增加2倍以上。其中包括
CD11a（粘附分子），CD70（B细胞共刺激分子），Perforin（细
胞毒分子）及IgEFcRγ1（TCRζ链替代物）等。李尊忠等［27］通过建立CD4+T细胞低甲基化模型，发现T淋巴细胞一些共刺激因子和粘附因子的表达，使T细胞具有自身反应性，一方面促使B细胞活化并分泌免疫球蛋白，另一方面，大量杀伤巨噬细胞，增加血液循环中的自身抗原，另外，人类基因组中
PetersonCL［17］等在急性早幼粒细胞白血病的研究中发现染色体易位形成维甲酸受体a融合蛋白，与含有组蛋白去乙酰化酶的
辅抑制复合物相互作用，造成维甲酸受体a的靶基因的转录抑制，导致粒细胞成熟障碍引起白血病。
研究肿瘤形成中发生的表观改变，对肿瘤的发生机制、早期诊断及预防治疗大有裨益，DNA的高甲基化是肿瘤发生的
HERV序列的活化及单核巨噬细胞的杀伤使自身抗原增加，共
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在过去的30年中白血病的治疗取得了很大的进展,急性髓系白血病联合化疗缓解率可达60%一70%,治愈率达10%一40%,慢性髓系白血病加干扰素治疗缓解率达50%一90%,尤其自体或异体造血干细胞移植大大提高了白血病的预后。急性髓系白血病化疗主要依靠两类药物:一类为阿糖胞昔,是DNA合成抑制Rl],属S期特异药物;另一类为蕙环类药物,机理是嵌入DNA相邻碱基对之间,抑制模板活性,使DNA链裂解。目前白血病治疗最大的障碍是化疗药物耐药及复发,白血病DNA去甲基化治疗是作用机理不同与阿糖胞昔及葱环类药物,可对耐药及复发的白血病有一定疗效,为白血病治疗开辟了一条新的途经。胞啼咙脱下去口L}去甲基化〔2〕。最近几年国外大量的研究证明cpG岛的甲基化与白血病有密切关系,在急性白血病病人骨髓中甲基转移酶浓度比正常人高4倍〔3J,血液恶性肿瘤中雌激素受体基因高度甲基化f4〕,MDs病人中p15基因超甲基化[51,小儿急淋和急非淋中p15,pl6基...&
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The effects observation of thalidomide combined demethylation treatment for the elderly patients with acute myeloid leukemia.XIE Xiao-ying1,SHI Min2.1 Department of Hematology,The First People's Hospital of Liangshan,Liangshan Sichuan
Department ofLaboratory,The Second Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang Hebei 050000,China.白血病是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病,其中急性髓性白血病表现为细胞分化停滞于早期阶段,疾病累及髓系,病情发展迅速,病死率高[1]...&
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自1983年Feinberg等t’〕发现在肿瘤细胞中存在着基因总体低甲基化和局部高甲基化的现象后，国内外围绕DNA甲基化问题进行了大量的研究，并取得了很大的进展。越来越多的证据表明，DNA甲基化异常状态尤其是抑癌基因的高甲基化表达在白血病的发生发展、诊断治疗及预后评估等方面发挥了重要的作用。现作者就近年来DNA异常甲基化与白血病的关系及去甲基化药物地西他滨在治疗白血病中的应用作一综述。，ONA甲基化的概念DNA甲基化是哺乳类动物遗传外修饰的重要调控方式之一，也是脊椎动物DNA唯一的自然化学修饰方式。其与RNA相关性沉默(RNA sileneing)和组蛋白翻译后修饰共同构成了表观遗传学(ePi-genetics)l’]。所谓DNA甲基化是指DNA复制后，在DNA甲基化转移酶(DNA methyltransferase，DNMT)的介导下，催化腺昔甲硫氨酸的甲基转移到DNA分子中形成5一甲基胞嚓陡，从而生成甲基化的DNA。甲基的引...&
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0引言白血病是一种造血干细胞的恶性克隆性疾病,是导致儿童及35岁以下成年人死亡的最主要恶性肿瘤,早期诊断、治疗及疾病监测至关重要。随着对白血病发病机制的深入研究和治疗方案的改进,白血病的完全缓解率得到较大提高,但其复发及耐药问题也日益突出,严重影响化疗效果[1]。近年来研究发现,白血病的复发与微小残留病(minimal residualdisease,MRD)密切相关[2]。微小残留病是指经过诱导治疗达到完全缓解时,患者体内残存的少量白血病细胞。MRD是白血病复发的根源,MRD升高可提前预示恶性血液病的全面复发,因此定期监测MRD,对白血病的治疗和预后判断具有至关重要的意义。MRD检测主要包括遗传学、分子生物学及免疫学的特征,但很多患者并不具备相关的预后指标。随着对白血病发病机制的深入研究,表观遗传学的异常改变在白血病发病中的作用显得愈发重要[3]。1 DNA甲基化表观遗传学研究内容主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、...&
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白血病的病因及发病机制非常复杂,目前还不完全清楚。表观遗传学调控是基于非基因序列改变所致可遗传的基因表达水平变化的一种调控方式,包括DNA甲基化、组蛋白去乙酰化、小RNA(miRNA)沉默等,表观遗传调控导致的抑癌基因表达沉默是诱发白血病的重要因素之一,近年研究发现,DNA甲基化是人类白血病中普遍存在的现象,与白血病的发生密切相关。抑癌基因启动子甲基化导致转录失活是一个可逆的表观遗传学修饰过程,恢复或改变基因的高甲基化状态,从而改变基因组表达,对细胞的功能状态进行调节,是去甲基化治疗的理论基础。去甲基化治疗作为一种新的抗肿瘤方法已在白血病及骨髓增生异常综合征(MDS)的治疗中展示了良好的应用前景,特别是为难治复发白血病的治疗开辟了一条新的途径。目前临床上常用的去甲基化药物是5-氮杂-2’-脱氧胞苷(5-aza-2'deoxyeytidine,地西他滨)等。三氧化二砷(As203)是一种传统中药,最初用于治疗急性早幼粒细胞白血病(...&
(本文共98页)
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研究背景：骨髓增生异常综合症(myelodysplastic syndrome. MDS)是一组起源于造血干细胞的异质性、恶性克隆性疾病,基本病变是克隆性造血干、祖细胞发育异常(dysplasia),导致无效造血或病态造血,高风险向急性髓系白血病(acute myelocytic leukemia, AML)转化,临床表现为难治性一系或多系细胞减少的血液病,疾病的结局主要是死于血细胞减少导致的感染和出血等合并症以及向AML演变。任何年龄均可发病,但常见于老年人,约80%的患者年龄均大于60岁。国外流行病学显示年发病率约3/10万～3.5/10万,随年龄增长有上升趋势,中位年龄60-75岁,男女比例为1.2：1,男性略多于女性,女性每年的发病率为2.7/10万,而男性为4.5/10万。目前MDS的诊断仍没有所谓的“金标准”,主要是采用多因素、综合性和动态的指标,根据患者的病史、体检、血常规、血清铁蛋白水平、维生素B12水平、EPO...&
(本文共99页)
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