结直肠癌肝转移精准治疗进展
　　肝转移是结直肠癌治疗失败的主要原因之一。约25%结直肠癌患者初诊时已发现肝转移，在疾病发展的过程中约50%患者最终发生肝转移。肝转移灶经手术切除后，部分患者预后获得明显改善。除治疗因素外，肿瘤生物学行为对疗效及预后的影响起着关键性的作用。结直肠癌的&精准医学&精髓 是有针对性地实施个体化治疗，其基本内涵包括临床和分子层面上的精准诊断、精准分类以及精准治疗。本文就结直肠癌肝转移（colorectal liver metastase，CRLM）精准治疗的最新进展进行综述。
　　CRLM寡转移分类
　　2014 年版欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南根据转移瘤是否可手术切除为核心，以疾病进展的速度与患者对治疗的耐受程度为依据，将患者分为0～3 组，分别制定不同的预期目标及治疗策略。然而该分组标准欠清晰，临床操作性较差；本质与预后的预 判不准确，技术上几乎所有肝转移均可切除，但临床治愈仅30%左右。鉴于上述局限性，2016年版ESM 指南根据疾病特征维度将CRLM分成寡转移性疾病和广泛转移性疾病两类。寡转移定义为介于局限性原发瘤及广泛性转移瘤之间的生物侵袭性较温和的中间状态，转移瘤数量有限且局限于一个器官。寡转移分类的提出带来治疗策略的更新，对于寡转移性疾病，应积极采取包括手术或非手术局部治疗方式，力求达到治愈性的无瘤状态（noevidenceofdisease，NED）；但对于广泛性转移性疾病，其目标是要达到疾病的最大控制，限制扩大化的手术适应证。新分类标准更加突出射频消融、立体定向放射治疗及肝动脉灌注化疗等非手术局部治疗的重要性。综上所述，新的疾病分类更为客观体现肿瘤预后，具有更强的临床指导作用。
　　分子标记物检测的拓展
　　尽管越来越多的基因被证实与CRLM相关，但真正能够运用到临床的分子标记物仍十分有限。RAS 突变患者接受抗EGFR 已被证实无生存获 益，即使是对抗EGFR靶向治疗相对敏感的RAS野生型患者，仍有近半数患者对治疗无效。寻找RAS 以外的具有预后及疗效预测价值的分子标志物对CRLM精准治疗意义重大。
　　1、PIK3CA基因20外显子的突变意义
　　PIK3CA 20 外显子突变是KRAS 野生型转移性结 直肠癌（metastaticcolorectalcancer，mCRC）抗EGFR 靶向治疗的潜在不良预后标志。在KRAS野生型 的mCRC中，有3.2%～4.5%的患者发生PIK3CA20外显子突变。因此，在检测RAS基因状态的同时加入PIK3CA20外显子突变检测有助于进一步富集抗 EGFR靶向治疗获益人群。
　　2、循环肿瘤细胞DNA的临床价值
　　研究发现循环肿瘤细胞DNA（ctDNA）水平与结直肠癌预后呈负相关，在mCRC更为明显。突变型ctDNA明显升高的患者，预后更差。Spindler等研究将配对的血浆ctDNA与肠癌组织的基因检测结 果进行对比，发现KRAS基因状态一致性高达85%。在无法获取活检肿瘤组织的情况下，通过血液检测 ctDNA的状态获取基因突变信息亦可行。由于ctDNA检测只需提供患者的血液，能实时反映肿瘤负荷水平及基因突变的动态变化，可作为抗肿瘤治疗疗效实时监测的有效手段；同时，ctDNA突变状态的变 化也能为靶向药物的选择提供重要的依据。
　　3、扩大BRAF 基因突变位点的检测意义
　　BRAF15外显子V600E突变已证实是结直肠癌 非常强的负性预后影响因子。然而，最新的研究发现BRAF密码子594、596突变患者比BRAFV600E 突变患者预后更好。虽然突变率仅为1.6%，但具有 这种新突变的肿瘤通常位于直肠，病理为非黏液腺癌，腹膜转移较少。扩大BRAF基因的突变检测位 点，有利于进一步认识BRAF突变亚型的预后价值。
　　CRLM治疗方案的全程优化管理
　　1、初始可切除CRLM治疗顺序的优化
　　理论上，新辅助化疗能有效缩小肿瘤病灶，及早治疗微小转移，有助于判断肿瘤的生物学行为，筛选出治疗反应较差的患者，避免过度损毁性治疗。EORTC 40983 研究提示围手术期化疗（手术前后各6个周期FOLFOX4 方案）联合手术对比单纯手术未能改善初始可切除CRLM患者的5年总生存期（overall survival，OS），即新辅助化疗未能给初始可切除肝转移患者带来长期生存获益。近期，越来越多研究尝试将患者分层，旨在筛选出对新辅助化疗真正获益的人群。一项回顾性研究比较可切除CRLM患者分别接受新辅助化疗和直接手术的OS，根据CRS系统评分，将入组患者分为高复发风险和低复发风险组。结果显示，新辅助化疗虽然对低复发风险组的OS没有显著影响（65个月vs.54个月，P=0.310）， 但可显著延长高复发风险组术后OS（46个月vs.33 个月，P=0.004）。此外，一项纳入18项研究的荟萃分析也表明，高复发风险患者才能从新辅助化疗中生存获益（HR=0.69，95%CI：0.55～0.87；P=0.001）。综上所述，在治疗之初，首先应将患者根据预后风险分层，再决定治疗策略，对于低复发风险的患者，可以选择直接手术，而对于高复发风险者，可先完成新辅助化疗后再行手术治疗。
　　2、KRAS基因对肝切除术的疗效预测
　　部分肝转移灶经一系列新辅助治疗后，肝转移瘤显著缩小，随后进行肝切除术，可以获得根治机会。即使接受肝切除手术，仍有部分患者因术后肿瘤复发未能从中获益。越来越多研究提示，KRAS 基因不仅可以预测抗EGFR靶向治疗的疗效，还可应用于评估 CRLM 患者行肝切除术的预后。维也纳医科大学的一项Ⅱ期临床研究入组60例初始可切除CRLM患者，给予奥沙利铂联合贝伐单抗的新辅助化疗，随后行肝切除手术，研究表明KRAS突变是OS及无复发生存期（relapse free survival，RFS）的负性预后因子。M.D.安德森癌症中心对纳入的193例初始 可切除CLRM患者在治疗前进行全RAS基因检测，术前给予联合贝伐单抗的新辅助化疗，随后进行肝转移瘤根治性切除。结果提示RAS突变型患者的3年OS显著低于RAS野生型患者（52.2%vs.81.0%，P= 0.002）。同样来自M.D.安德森癌症中心的荟萃分 析综合8项临床研究的KRAS突变状态及长期生存数据，发现KRAS基因突变的患者OS和RFS更差。虽然仅凭 KRAS基因状态难以完全将突变型患者排除在肝切除术外，但对于野生型患者，因预后较好， 应积极治疗，争取肝转移瘤完全切除。同时临床在进行术前评估时，应纳入KRAS基因状态并联合临床病理因素对患者术后复发转移风险进行充分考量， 更有利于筛选出真正适合肝切除术的患者。
　　3、转化治疗敏感人群的选择
　　目前，RAS基因是否可作为贝伐单抗的疗效预测因子之一仍存在争议。Bencsikova等的回顾性研究纳入1622例mCRC患者，均接受奥沙利铂或伊立替康联合贝伐单抗的一线治疗，分析未见KRAS基因 突变状态影响贝伐单抗作为一线靶向药物对mCRC的疗效。意大利的一项荟萃分析则认为KRAS 野生 型是贝伐单抗疗效良好的预测因子。无论是客观缓解率（objective response rate，ORR）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）还是OS，KRAS野生型患者接受贝伐单抗治疗都有更好的临床获益。TRIBE研究表明RAS及BRAF突变的患者无论接受 联合贝伐单抗的FOLFIRI方案的双药治疗或FOLFOXIRI3药治疗，其治疗效果均较野生型差。在RAS 突变患者中，3药联合贝伐单抗较FOLFIRI联合贝伐单抗的PFS显著延长（12.0个月vs.9.5个月，HR= 0.82，95%CI：0.63～1.07），且也有OS获益趋势（27.3 个月vs.23.9个月，HR=0.88，95%CI：0.65～1.18）。为增强RAS突变型患者的临床疗效，2016版ESMO指南将3药化疗联合贝伐珠单抗作为RAS突变患者 优先推荐的转化治疗方案。
　　4、最佳随访策略的应用
　　4.1 最佳随访间隔
　　结直肠癌肝转移灶即使完全切除（R0）后，仍有62%患者术后复发，其中75%患者集中在术后2年内复发，而肝内复发是最常见的复发形式之一。因此，肝内复发病灶的早期发现是术后 随访的重要环节，目的是为了再次争取肝切除或局部治疗，改善预后。2016年版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐接受根治术达到NED的mCRC患者，影像学检查应比早期患者更频繁。专家组推荐这些患者在结束辅助治疗的最初2年内每 3～6个月行胸、腹、盆腔CT增强扫描1次，然后每6～12个月1 次，共5年。Hyder等一项回顾性研究对 比肝转移灶切除术后每年行3～4、2和1次影像学检查对于二次手术干预时间间隔和OS 的影响。结果发现每年行 3～4 次影像学检查并没有明显缩短二次手术干预时间间隔（11.5、13.0 和13.0 个月；P=0.690）， OS也无显著提高（43.1、56.7 和53.7个月；P=0.080）， 研究认为该群体患者中每年行1次CT扫描即可。选取恰当的随访间隔应充分考虑患者的病期及成本效益原则，过度频密的检查非但未带来术后生存获益， 反而带来更多放射性伤害。因此，本研究认为达到NED状态的患者2年内影像学最佳随访的时间间隔为6个月。
　　4.2 影像学检查的优化
　　2015 年版 NCCN 指南并未将腹、盆增强MRI作为首选检查方法，仅在患者不能完成腹、盆CT时才推荐使用。一项荟萃分析发现腹、盆增强MRI和增强CT发现肝转移灶敏感性分别是81.1%和74.8%，特异性分别为97.2%和95.6%。因此，增强MRI对于判断肝转移灶的敏感性明显优于增强CT（OR=0.66；95%CI：0.55～0.80；P&0.0001）。此外，增强MRI在判断&10 mm转移灶的敏感性比增强CT更高，对于早期发现肝切除术后复发具有重要 的临床意义。一项多中心前瞻性临床研究对比钆塞酸增强显影MRI，传统细胞外增强显影MRI以及增强CT对结直肠肝转移瘤诊断的敏感性，分别为 98.3%、85.7%和65.2%，表明钆塞酸增强显影MRI在肝转移瘤的诊断方面具有更高的准确性。因此，钆塞酸增强显影剂（普美显）能进一步提高MRI对肝脏微小转移灶的检出率，有利于早期发现肝转移切除术后的肝内复发病灶。故推荐结直肠癌肝转移切除术后2年内的患者应用腹、盆普美显增强MRI作为每6～12 个月常规复查的影像学方式。
　　5、个体化综合治疗方案的制定
　　CRLM的综合治疗牵涉到多个临床学科，传统的 &1对1&诊疗模式难以满足最优的治疗策略要求，多学科团队综合诊治模式（multidisciplinaryteam，MDT）是践行CRLM规范化诊疗的最佳模式。MDT是一项多个学科参与并长期磨合的诊治模式，各学科均需对疾病发生发展的规律、疾病异质性的认识、相关信息的掌握程度、诊疗规范的理解程度以及对应治疗策略的制定等方面达成一致共识，诊疗过程体现个体化与精准化。这是长期而连续的，目标是确保最佳疗效及安全性，最大程度保证生存质量，避免过度或无效治疗。近年来，MDT诊疗模式已被运用到CRLM的个体化实践之中。英国的一项前瞻性临床试验入组331例CRLM患者，对MDT的疗效进行为期10年的研究。结果表明MDT诊疗模式能使CRLM患者生存获益。国内的一项回顾性研究也提示，应用MDT治疗的结直肠癌患者能在术前更早发现肝转移灶，更多MDT诊疗的患者早期接受肝切除手术，肝切除率明显提高（40%vs.10%，P=0.046），进而转化为生存延长。然而，目前国内MDT普及率较低，推广过程尚存在规范程度及质量不高的问题，这直接影响MDT的作用和患者的疗效。为了改善目前现状，本课题组已开展针对中国结直肠癌肝转移MDT的相关研究，旨在为MDT诊疗模式提供可操作性的实践蓝本，以期推动我国结直肠癌肝转移MDT诊疗实践规范化的发展。
　　近年来，CRLM研究领域虽然已取得一定进展， 但精准化进程仍存在一些亟待解决的难题：如新的疾病分类对于寡转移中转移瘤的数量仍未明确，是否以5个为标准，尚需进一步探讨；传统检查方法难以准确评估肿瘤的切除范围，重要器官的保护还有赖于精准外科技术的支持。医学图像三维重建可视化系统、手术导航系统、分子影像、医学3D打印技术和达芬奇机器人辅助手术有望克服传统外科手术的缺陷。目前，真正应用到临床的CRLM相关分子标记物仍十分有限，更多预后标记物及治疗靶点的临床应用价值有待进一步探索。
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责任编辑: 奶糖
扫一扫下载91360客户端默克与艾德生物启动全球结直肠癌RAS检测项目
核心提示：7月28日，全球领先的科技公司默克宣布，与总部位于厦门的肿瘤精准检测领域领先企业艾德生物签署了一项新的合作协议，启动默克-艾德生物“精确检测，精准治疗”结直肠癌RAS检测项目。
　　7月28日，全球领先的科技默克宣布，与总部位于厦门的肿瘤精准检测领域领先企业艾德生物签署了一项新的合作协议，启动默克-艾德生物“精确检测，精准治疗”结癌RAS检测项目。　　据了解，该项目作为默克在月初于浙江绍兴启动的“肠久关爱，行动有我”CSCO-默克结项目的有机组成部分，将致力于结直肠癌检测中新型RAS液体在全球的开发和推广，以及肿瘤组织RAS检测在中国大陆的推广，为结直肠癌患者提供最佳的、及时的个体化诊疗方案，改善治疗现状，使患者获得更多治疗和生存获益。“精确检测，精准治疗”项目中所应用的新型RAS液体活检将采用计划于2017年进入中国市场的艾德生物ADx-SuperARMS技术。　　（“精确检测，精准治疗”默克·艾德生物RAS检测战略合作签约仪式）　　目前，因肿瘤组织的RAS检测并未得到广泛开展，尤其在二三线城市或医疗水平欠发达地区，且存在地区间、医院间、检测方法及流程的较大差异，导致中国结直肠癌患者RAS基因检测率较低，极大地影响了结直肠癌患者的诊断和个体化治疗方案的选择。通过默克与艾德生物的合作，能够进一步的推广RAS检测在各级医院的进一步标准化和流程化，造福更多结直肠癌患者。　　“最近发布的TAILOR研究结果进一步证明了靶向治疗药物西妥昔单抗应用于RAS野生型患者的疗效，而RAS基因检测有助于结直肠癌患者及时做出最佳的精准治疗选择。”默克中国生物制药业务董事总经理何慕麒提到，“目前中国结直肠癌患者RAS基因检测率较低，我们通过与艾德生物的合作，凭借精准可靠的检测技术，可以大大改善结直肠癌患者的治疗，为中国精准医疗的进一步发展做出贡献。”　　（默克生物制药中国董事总经理何慕麒）　　“艾德生物能够为临床提供高度可靠且有效的诊断解决方法，我们为此感到自豪。这些诊断解决方法将有助于临床决策的制订，并且对结直肠癌患者有着性作用。”艾德生物首席执行官郑立谋博士表示，随着对个体化治疗的理解逐步加深，两家企业在中国市场开展战略合作，共同致力于标准化RAS检测在中国市场的推广，能够使更多的中国结直肠癌患者接受标准化的基因检测服务，造福更多患者。　　（厦门艾德生物医药公司首席执行官郑立谋）
　　通过“精确检测，精准治疗” 结直肠癌RAS 检测项目，默克携手艾德生物致力于推动肿瘤组织RAS检测在医院内的标准化进程，提供专业精准的治疗平台，对专业技术人员开展培训和指导，满足医院精准治疗的需求，为患者提供有保障的精准化治疗选择。双方计划于2017年在中国医院推行RAS液体活检，从更大程度上改善患者的治疗，推动中国精准医疗进一步发展。　　* RAS检测：结直肠癌目前唯一确认的分子标志物，通过肿瘤组织或液体活检即检测的方式，确定患者的基因状态，从而指导患者的预后及治疗决策。　　艾德生物的ADx-SuperARMS技术使RAS液体活检更易于实现，能够在120分钟内提供检测结果，可广泛应用于多种*诊断实验室。
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肿瘤遗传易感基因检测
2016年2月，习近平总书记批示国家科技部和国家卫计委，成立中国精准医疗战略专家委员会。随后，提出中国精准医疗计划，并将其列入国家“十三五”科技发展重大专项，上升为国家战略。为响应国家精准医疗计划，诺禾致源推出“万人基因组计划”，通过对中国人进行大规模基因组测序和分析，初步构建起包含5万中国典型人群的基因组数据库，基于该数据库进行系列研究，主要内容包括新生儿遗传病研究、遗传性肿瘤易感基因研究、心源性猝死基因研究、药物敏感性基因研究、“三高”易感基因研究、老年人常见疾病易感基因研究等方向。将基因组学信息与医学知识结合，不但有助于保障国人健康，促进医学发展，还将推动基因组学产业的繁荣发展。
本项目也诚邀社会各界人士共同参与，建设符合中国人群特点的基因组数据库。
人类基因组测序
动植物基因组测序
转录调控测序
微生物基因组测序
表观组测序
三维基因组测序
蛋白组学研究
市场与支持
北京诺禾致源科技股份有限公司于2011年3月在北京中关村生命科学园注册成立，专注于开拓前沿分子生物学技术和高性能计算在生命科学研究和人类健康领域的应用，致力于成为全球领先的基因组学产品和服务提供者。企业总部位于北京，在天津、南京、美国和新加坡设有实验室或实验基地，并在香港、美国和英国设有子公司，办公面积逾26'000m2。
晚期结直肠癌的精准医学治疗
&&&&编辑：诺禾致源
2005年，美国学者对11项Ⅲ期临床研究进行了荟萃分析，共纳入5768例患者，结果显示，晚期结直肠癌整个治疗过程中用过所有3个有效细胞毒性药物（5-FU/LV、伊立替康和奥沙利铂）的患者的生存期最长。当时分析发现结直肠癌最长的生存期仅为21个月。
2014年ASCO的全体大会公布的CALGB80405研究，以总生存（OS）期为主要研究终点，头对头比较化疗+西妥昔单抗与化疗+贝伐珠单抗。该研究结果显示，到2014年结直肠癌患者的生存期已经延长到了29.9个月。由于近10年来，在结直肠癌的化疗领域没有明显的进展，因此患者生存期的延长应该说是分子靶向药物进展带来的结果。
2013年欧洲癌症大会上公布的FIRE-3研究是一项“头对头”比较FOLFIRI方案联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗一线治疗KRAS野生型mCRC患者疗效的多中心、随机对照Ⅲ期临床试验，研究的主要目的是以期证实FOLFIRI方案联合西妥昔单抗的客观缓解率（ORR）优于FOLFIRI方案联合贝伐珠单抗。研究共纳入592例既往未接受过治疗的KRAS野生型mCRC患者，按1︰1的比例随机分组，分别给予FOLFIRI联合贝伐珠单抗治疗（295例）或FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗（297例）。研究主要终点是研究者评估的意向治疗（ITT）人群的ORR，次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、一线治疗失败时间（TFS）、缓解程度、安全性和潜在可切肝转移灶的二次切除率。
结果显示，在RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者中，与贝伐珠单抗+ FOLFIRI （5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（LV）＋伊立替康）相比，西妥昔单抗+ FOLFIRI一线治疗使患者中位总生存期（OS）显著延长7.5个月。而在RAS突变型患者中，两组的中位OS相似。
2014年公布的“FOLFIRI/mFOLFOX6联合贝伐珠单抗对比西妥昔单抗一线治疗KRAS野生型转移性结直肠癌的III期研究”（CALGB/SWOG 80405）是一个mCRC一线治疗中两种靶向治疗——西妥昔单抗和贝伐珠单抗的头对头研究。共纳入1140例KRAS基因第2外显子12/13密码子野生型的转移性结直肠癌初治患者，随机接受化疗联合西妥昔单抗(Cet组)或化疗联合贝伐珠单抗（Bev组）的一线治疗，主要研究终点是OS。结果显示，联合贝伐珠单抗组患者的生存期为26.9个月，但是联合西妥昔单抗组患者的生存率达到了30.1个月。基于该研究结果，西妥昔单抗被指南重新纳入可以联合治疗的推荐方案中。
基于上述两项研究的结果间存在一定的差异，提示我们，所谓的精准医学更重要的是应该发现其背后可能存在的精准机制。
CRYSTAL研究将EGFR表达的mCRC患者随机分入西妥昔单抗+mFOLFRI组合和mFOLFRI组。结果发现，历时6个月花费近50万元人民币的治疗仅延长0.9个月的PFS，情况并不令人满意。研究者在了解K-ras基因之后，对该项进行了亚组分析，结果发现，若患者为K-ras外显子12/13野生型，则西妥昔单抗联合治疗可使其OS延长3.5个月，即只有K-ras野生型的患者才能从西妥昔单抗的联合治疗中获益。由此可见，分子分型对靶向药物的应用非常重要。
至此，K-ras的故事并没有结束，扩大RAS分析是否会改变西妥昔单抗的治疗结果？CRYSTAL研究中666例K-ras密码子12/13野生型肿瘤患者中仅430例可评估RAS状态，其他RAS突变率达到14.7%，并且K-ras和N-ras均可出现突变。如果对所有RAS野生型的患者情况进行分析则可发现，西妥昔单抗联合治疗可使患者总生存率延长8.2个月。由此可见，RAS基因型的检测对于结直肠癌的治疗非常重要。
但是，不容忽视的是，约50%的结直肠癌患者是RAS基因突变的患者，对于这些患者该如何治疗？1971年Folkman提出了肿瘤血管假说，即每个恶性肿瘤都是由血管来供应的，如果没有血管的供应也就不存在恶性肿瘤，这一假说在后来的研究中逐步得到了证实。因此，抗血管生成药物的研究开始进入临床医生的眼界。
AVF2107g研究是贝伐珠单抗首例针对转移性结直肠癌（mCRC）的Ⅲ期临床研究。该研究将未经治疗的mCRC患者随机分至接受伊立替康（Iri）+5氟尿嘧啶（5-FU）+亚叶酸钙（CF）（IFL）+贝伐珠单抗（5 mg/kg，每2周1次）治疗组和接受IFL+安慰剂治疗组，主要研究终点为OS。研究结果显示，患者中位PFS与中位OS在贝伐珠单抗组均较安慰剂组高（P &0.001）。
VELOUR 研究为FOLFIRI 联合或不联合阿柏西普（Aflibercept）治疗mCRC 患者的二线研究。研究纳入转移性结直肠癌一线化疗方案失败的不可切除的mCRC 患者，随机分配至阿柏西普（4mg/kg）+FOLFIRI方案组和安慰剂+FOLFIRI方案组，治疗至疾病进展（PD），主要研究重点为OS，次要研究终点为PFS、ORR和安全性。结果显示，阿柏西普联合FOLFIRI方案治疗既往接受一线化疗方案治疗失败的mCRC患者带来显著的OS与PFS获益。该结果再次说明了抗血管生成的分子靶向药物的临床有效性。
CONCUR研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。研究纳入来自亚洲（ 中国大陆、中国香港、中国台湾、韩国和越南）的25家中心的204例患者，在三个月内接受过标准治疗疾病进展的IV期结肠或直肠癌患者，按2:1随机分为两组，分别接受最佳支持治疗加每日口服瑞戈非尼160 mg或安慰剂，每4周为一个用药周期，前3周持续用药。患者必须接受至少二线的既往转移性结直肠癌治疗，其中包括氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康。既往治疗可包括抗-VEGF（血管内皮生长因子）治疗或抗EGFR（表皮生长因子受体）治疗，但非必须。患者持续用药直至疾病进展、毒性不可耐受或撤回知情同意。主要终点为OS，次要终点包括PFS、肿瘤反应、DCR及安全性。结果显示，瑞戈非尼可使接受标准治疗后肿瘤仍处于进展期的亚洲转移性结直肠癌患者的OS获得明显提高。
由此可见，抗血管生成靶向治疗药物已经在结直肠癌的治疗中奠定了重要地位。但是，我们也要清楚的认识到血管靶向药物在结直肠癌中的应用也存在个体化治疗的概念。因为，在血管生成的过程中不仅有VEGF，还有血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）和胰岛素样生长因子（IGF）等的作用。
程序性死亡受体1（PD-1）的发现解决了我们的踌躇不前。LBA100研究，旨在探索错配修复（MMR）基因状态指导下的抗PD-1免疫治疗在晚期癌症的价值。该Ⅱ期临床研究纳入已经接受目前所有标准治疗后失败的晚期病例，根据MMR状态将患者分为3组，包括MMR突变的结直肠癌（CRC）、MMR正常的CRC以及dMMR的其他肿瘤，并给予抗PD-1免疫治疗药物pembrolizumab 10 mg/kg，每2周给药。主要研究终点是20周时的免疫相关的客观反应率（ORR）和PFS。结果显示，PD-1抑制剂能够显著延长结直肠癌晚期患者的PFS。这为我们在结直肠癌的精准医学治疗方面提供了新的靶点，也是结直肠癌生物标志物探索方面的重大发现，因为，迄今为止发现的结直肠癌标志物均为负性标志物，并且K-ras/N-ras/BRAF突变只能预示对某种靶向药物治疗的无效。
但是，我们也应该看到，并不是所有的MMR缺陷的患者（CRC）都有效，也不是所有的MMR无缺陷的患者都无效，这需要我们进一步思考精准医学究竟有多精准的问题。
即使在同一个肿瘤里，并非所有的肿瘤细胞都是均质性的，我们也已逐渐的意识到肿瘤细胞的异质性是给我们带来治疗困惑的重要因素，因为在一个肿瘤里可能存在不同的肿瘤亚组，肿瘤在生长过程中不断的出现基因突变。精准医学面临的最大挑战是我们现在已经发现肿瘤存在300多个基因突变，且这些突变与肿瘤的发生和发展有关。那么，我们在药物研发方面是否能够做到针对每一个靶点研发一种药物？精准医学面临的问题和挑战还很多！
目前，我们在结直肠癌精准医疗方面最重要的突破是，2014年我们将结直肠癌分成了5类（CMS1~4以及未分组），按此分类，可以根据基因突变和患者的特点将其分成亚组，而这些亚组对延长患者的生存期有意义。尽管我们在结直肠癌的精准医学方面已经做了一些工作，但是距离真正的精准还有一段距离，这需要我们所有的医务工作者一起努力！【图文】结直肠癌的精准治疗选择_百度文库
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结直肠癌的精准治疗选择
&&结直肠精准治理,关于影响结直肠癌预后的不同分子分型
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