技术突破催热肿瘤免疫与干细胞产业|干细胞|治疗_新浪财经_新浪网
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技术突破催热肿瘤免疫与干细胞产业
　　□ 李珊珊 张同 徐列海
　　肿瘤治疗领域获重大突破
　　肿瘤免疫治疗是通过激发或调动机体的免疫功能，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞的目的。具有疗效好、毒副作用低、无耐药性显著的优势，成为继传统疗法(手术、化疗和放疗)、靶向疗法(小分子靶向药物和单克隆抗体)后，肿瘤治疗领域最具前景的研究方向之一。
　　2013年是癌症治疗的一个转折点。癌症免疫疗法的临床试验出现了令人鼓舞的结果，癌症治疗的标靶是人身体的免疫系统而不是直接针对肿瘤。当年12月，美国《科学》杂志将癌症免疫疗法评为2013年十大科学突破之首。
　　随着人们对肿瘤细胞、肿瘤微环境及二者之间的关联有了较为深入的了解，发现许多肿瘤特异性的抗原和细胞毒性T细胞，构成了其坚实的理论基础，使得肿瘤免疫治疗在临床上取得较大进展。
　　经过近30年的艰难发展，肿瘤免疫治疗领域取得了突破性的进展。2010年FDA批准了首个治疗性肿瘤疫苗sipuleucel-T(Provenge)，用于治疗晚期激素难治性前列腺癌，由此开创了肿瘤免疫治疗的新纪元。
　　2011年FDA批准了施贵宝的负向共刺激因子抑制剂CTLA-4的单克隆抗体Yervoy(又名ipilimumab)，用于治疗转移性黑色素瘤，并取得良好的治疗效果。
　　2014年5月，FDA授予实验性PD-1免疫检查点抗体nivolumab突破性疗法认定，用于治疗自体干细胞移植和brentuximab失败的霍奇金淋巴瘤(HL)患者的治疗。
　　2014年6月，施贵宝宣布其PD-1抑制剂nivolumab在一个黑色素瘤的三期临床，因明显改进总生存期而被提前终止。接受百时美施贵宝(BMS)免疫疗法nivolumab治疗后，有62%的患者在1年后仍存活，43%的患者在2年后仍存活。研究人员称，这种持久效应，同时也反映在已停止接受nivolumab治疗的患者群体中。
　　2012年12月，国务院关于印发生物产业发展规划的通知，明确将抗肿瘤药物、治疗性疫苗、细胞治疗等列为重要发展和重点支持的产业。2013年-2015年，生物产业产值年均增速保持在20%以上。到2015年，生物产业增加值占国内生产总值的比重比2010年翻一番，工业增加值率显著提升。
　　人体免疫系统不仅负责防御微生物侵犯，而且能清除机体内发生改变的宿主成分，故具有抗肿瘤的免疫机制。
　　免疫系统识别与杀伤肿瘤细胞的过程为：肿瘤细胞产生特异性抗原；树突细胞吞噬凋亡肿瘤细胞，将肿瘤抗原呈递给T细胞；未受抑制并且激活的T细胞通过肿瘤特异性抗原识别并杀死肿瘤。其中免疫调节T细胞通过抑制T细胞或解除抑制来调节T细胞活性，避免T细胞对体内正常细胞产生杀伤作用。
　　正常细胞与其周围的组织环境之间存在动态平衡，两者共同调控细胞增殖、分化、凋亡以及细胞表面相关因子的分泌和表达。在肿瘤发生恶变的过程中，这一平衡遭到破坏。肿瘤细胞无限增殖，就需要不停地建立适合自己生长的外部组织环境，即肿瘤微环境。
　　在肿瘤微环境中，肿瘤浸润免疫细胞几乎囊括了宿主免疫系统的所有成分：T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞等，形成一个肿瘤局部微环境下的免疫系统。此时肿瘤细胞可通过多种作用机制使得T细胞免疫功能受到抑制，免于免疫系统的攻击，称之为肿瘤的免疫逃逸。因此肿瘤微环境的免疫抑制成为治疗肿瘤亟需克服的关键问题。
　　肿瘤免疫疗法就是通过解决肿瘤微环境的免疫抑制问题、提高树突状细胞的抗原提呈功能及促进产生保护性T细胞等上述各个环节来加强免疫系统，从而达到识别与杀伤肿瘤细胞的目的。
　　肿瘤免疫治疗的作用机制
　　近20年来，以肿瘤疫苗、过继细胞免疫疗法(ACT)和免疫检验点单抗疗法为代表的肿瘤免疫治疗取得了突破性进展，其作为一种全新的肿瘤治疗方法在临床上凸显出广阔的应用前景。
　　肿瘤疫苗也称为肿瘤主动免疫疗法，其来源于自体或异体肿瘤细胞或其有肿瘤特异性抗原(TSA)或肿瘤相关抗原(TAA)。通过激发机体的特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞，克服肿瘤产物所引起的免疫抑制状态，促进树突状细胞的抗原提呈功能来消灭肿瘤。肿瘤疫苗主要包括肿瘤细胞疫苗、肿瘤抗原疫苗、病毒疫苗和基因疫苗。
　　2010年Dendreon公司上市了全球首个肿瘤治疗性疫苗Provenge，用于治疗前列腺癌，是载有重组前列腺酸性磷酸酶(PAP)抗原的肿瘤患者自身的神经元树突细胞疫苗。2014年1月，Biovest公司治疗非霍奇金滤泡淋巴瘤的抗癌疫苗BiovaxID获得欧盟的上市许可申请。
　　过继细胞免疫疗法(ACT)是把致敏淋巴细胞(具有特异免疫力)或致敏淋巴细胞的产物(如转移因子和免疫核糖核酸等)输给肿瘤病人使其获得抗肿瘤免疫力，以达到治疗肿瘤的目的。目前过继细胞免疫疗法主要包括嵌合抗原受体修饰(CAR)的T细胞疗法、T细胞受体(TCR)疗法和肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法，其中CAR和TCR是全球研究的主要重点。
　　嵌合抗原受体修饰(CAR)的T细胞疗法的主要原理是提取肿瘤患者T细胞，通过基因工程嵌入特定的抗原受体，在受体另一端嵌合激活T细胞的元件，并在嵌合蛋白中引入多个共刺激分子，使得T细胞的生存能力、增殖能力、记忆效应增强，使其能识别并攻击病人体内带有该特定抗原的肿瘤细胞，从而达到治疗目的。相关临床试验表明，CAR在其他治疗方法无效的淋巴癌患者身上具有较好的治疗效果。
　　与CAR疗法原理相似，TCR疗法通过基因修饰后，使其表达能识别肿瘤细胞抗原-MHC复合物的T细胞受体以及一些免疫因子，从而激活引导T细胞寻找杀死肿瘤细胞。其优点是可以获得各类肿瘤抗原特异性受体从而治疗各种肿瘤。但是TCR与体内MHC特异性结合难度大，导致实际肿瘤特异性结合能力不强。
　　CAR和TCR共同缺点是会攻击带有与肿瘤相同抗原的正常细胞，不过通过后续的改进，如寻找正常细胞没有的肿瘤特异性抗原，加入嵌合共刺激受体能结合两种抗原的TCR以减少对正常细胞损害，加入免疫检验点单抗或TCR联用。
　　肿瘤浸润淋巴细胞疗法(TIL)：从病人体内取出肿瘤组织，分离出其中的T细胞加入IL-2后扩增T细胞，然后回输体内扩大免疫应答，多联合化疗使用，并限于在转移性黑色素瘤上有效。
　　免疫检验点单抗疗法是将正向共刺激因子的激动剂或负向共刺激因子的抑制剂与免疫功能被抑制的T细胞结合来激活该免疫细胞，从而达到杀死肿瘤细胞的目的。
　　研究表明主动免疫治疗是激活自身的免疫系统T细胞或抗原呈递细胞来识别杀伤肿瘤细胞，T细胞的激活需要两个信号：一是MHC-多肽的信号，另一个是共刺激分子的信号，主要有正向共刺激――CD27、CD28、CD137、OX通，以及调节T细胞不被过度刺激的负向共刺激CTLA4、PD1和PDL1通路。
　　其中T细胞负向共刺激分子的抑制性通路会被肿瘤利用来对抗免疫系统，使得其逃脱机体免疫系统的监控和攻击。而免疫检验点单抗就是通过结合正向共刺激因子的激动剂，或结合负向共刺激因子的抑制剂来激活T细胞的免疫功能，从而达到提高对肿瘤的免疫杀伤作用。
　　免疫检验点单抗会出现“延迟效应”，也会有T细胞的过度激活和扩增有关不良反应，一些患者的器官会发生临床上可观测到的自身免疫损伤。
　　目前已有Bristol-Myers Squibb(百时美施贵宝)公司在2011年上市的针对负向共刺激因子抑制剂CTLA-4的单克隆抗体，用于治疗转移性黑色素瘤，其期临床试验显示25%的恶性黑色素瘤患者生存期超过两年。
　　目前正在研究的正向共刺激因子的激动剂有CD27激动剂CDX1127。相比而言在研的负向共刺激因子的抑制剂比较多，并主要集中在PD1、PDL1单抗。相关临床试验显示，PD1/PDL1单抗比CTLA4单抗有更强的抗肿瘤作用。
　　多个产品具备重磅潜力
　　目前美国FDA批准了两个肿瘤免疫治疗的产品。2010年4月，Dendreon(丹德里昂)公司研发的Provenge被批准上市。2011年4月，百时美施贵宝公司针对“细胞毒性T淋巴细胞抗原-4”(CTLA-4)的单克隆抗体Yervoy上市。
　　Provenge是Dendreon公司于2010年上市的全球首个肿瘤治疗性疫苗，用于治疗前列腺癌，由载有重组前列腺酸性磷酸酶(PAP)抗原的肿瘤患者自身的神经元树突细胞构成。PAP蛋白表达于绝大多数的前列腺肿瘤细胞，也表达于正常的前列腺组织中，只是以极低的水平存在于其他正常组织中。在治疗性肿瘤疫苗Provenge中，PAP抗原融合于作为佐剂的一种免疫刺激细胞因子――粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，树突细胞则将PAP蛋白消化为多肽而呈现于其表面。当其被重新回输入患者体内后，可被免疫系统T细胞识别，而接触过该抗原后的T细胞能找到并杀灭表达PAP抗原的癌细胞。
　　临床试验数据表明Provenge可以延长病人生命4个月。Provenge治疗一个病人开支约为9.3万美元，疗法为一个月内三次注射。
　　Yervoy是百时美施贵宝公司于2011年上市的针对“细胞毒性T淋巴细胞抗原-4”(CTLA-4)的单克隆抗体，用于治疗恶性黑色素瘤。CTLA-4是一种免疫负性调节分子，传递的负性信号抑制了T细胞的抗肿瘤活性，Yervoy抗体通过阻断CTLA-4来恢复T细胞的功能，增强病人自身抗肿瘤免疫应答。
　　临床III期数据显示，Yervoy能延长病人生命3.5个月；此外，近20%的病人获得长期生存(大于两年)。
　　目前国际上主要的肿瘤免疫治疗在研药物集中在免疫检验点单抗领域，特别是负向共刺激因子的抑制剂――CTLA4、PD1、PD-L1等单抗，是全球研发竞赛的焦点。2014年3月，国家重大新药创制科技重大专项2015年度课题申报工作的通知中，将PD-1/PD-L1和CTLA-4列为肿瘤免疫治疗研发重要新靶点。
　　其中CTLA4单抗处于III期的有：BMS的Ipilimumab(前列腺癌和非小细胞肺癌)、Pfizer的Tremelimumab(恶性黑素瘤)，II期的主要有AstraZeneca的Tremelimumab (恶性间皮瘤)。
　　PD-1单抗处于III期的有BMS的Nivolumab(用于恶性黑素瘤、肾细胞癌及非小细胞肺癌)，II期的有Cure Tech的CT-011(恶性黑素瘤，血液恶性肿瘤)。
　　2014年6月，施贵宝宣布其PD-1抑制剂nivolumab在一个黑色素瘤的三期临床因明显改进总生存期而被提前终止。接受百时美施贵宝(BMS)免疫疗法nivolumab治疗后，有62%的患者在1年后仍存活，43%的患者在两年后仍存活。研究人员称，这种持久效应，同时也反映在已停止接受nivolumab治疗的患者群体中。
　　过继细胞免疫疗法(ACT)方面，目前有超过20项嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR)疗法的临床试验正在进行，包括Novartis与宾夕法尼亚大学ABRAMSON癌症中心合作，Pfizer与Cellectis公司合作，Michel Sadelain与Juno Therapeutics，Rosenberg与Kite Pharma，Buebird与Celgene等。
　　目前涉足T细胞受体(TCR)疗法的企业有：Adaptimmunee与GSK合作，Immunocore与GSK、Genentech结盟。
　　根据《创家》数据，2012年中国肿瘤免疫疗法的市场规模约为10亿-15亿元，预计2013年这一数字将会翻倍至20亿-30亿元。
　　目前国内肿瘤免疫细胞治疗龙头企业有上海柯莱逊和深圳中美康士，预计2013年收入均过4亿元。主要是以第三类医疗技术审批，与三甲医院合作成立符合GMP规范的生物治疗实验室，上海柯莱逊目前有30余家合作治疗中心。上市公司中涉足肿瘤免疫治疗的有、、、、及。
　　海欣股份子公司海欣生物技术与第二军医大学合作研发的抗原致敏的人树突状细胞(APDC)，是一种针对晚期大肠癌患者的治疗性肿瘤疫苗，已于2012年7月获得国家药监局的Ⅲ期临床试验批件，是目前唯一由食药局监管的免疫细胞治疗项目。
　　中珠控股子公司湖北潜江制药与美国TNI生物公司合作的治疗血液、骨髓造血系统癌症及癌症患者免疫力恢复抗癌药物“中珠1018”项目，已在美国完成II期试验，正在等待FDA的III期临床试验许可。
　　姚记扑克2014年6月宣布，拟以1.3亿元增资上海细胞治疗工程技术研究中心获得其22%的股权。上海细胞治疗工程技术研究中心有限公司业务为肿瘤的细胞免疫治疗、循环肿瘤细胞(CTC)的基因检测和正常细胞的保存三大块。
　　于2014年7月出资1亿元设立上海原能细胞科技有限公司，建设免疫细胞储存项目，并计划在5年到10年内合作投资12亿-15亿元，对免疫细胞进行长期的研究，最终将免疫细胞应用到治疗肿瘤等方面。
　　干细胞治疗步入临床应用阶段
　　干细胞是机体的原始细胞，具有自我更新能力和多向分化潜能。在一定条件下，可以分化成多种功能细胞或组织器官，被称为 “万用细胞”。根据不同的发育潜能可将干细胞分为全能干细胞、多能干细胞、专能干细胞。
　　成体干细胞是成体各组织器官中的干细胞，其分化潜能较窄，是机体组织器官后天修复再生的基础，又称为组织干细胞。如神经干细胞、造血干细胞、骨髓间质干细胞、上皮干细胞、肝干细胞、胰腺干细胞等。
　　自然条件下成体干细胞倾向于分化成所在组织的细胞，参与组织更新和损伤修复；外界条件诱导下成体干细胞可横向分化成其他组织的细胞，参与这些组织的损伤修复。
　　干细胞治疗是由自体或异体的健康干细胞移植或输入患者体内，以达到修复病变细胞或重建功能正常的细胞和组织的目的。干细胞治疗作为某些难治性疾病的新型治疗手段，被生命科学界寄予了无限的希望。目前干细胞治疗技术正在从临床研究逐步向临床应用阶段过渡。
　　研究发现，目前干细胞疗法治疗可以应用的领域有：血液系统疾病，主要是白血病，是临床应用较早也较为成熟的领域；神经系统疾病，如帕金森氏综合征、老年痴呆症、小儿脑瘫、脊髓损伤、运动神经元病等；实质器官损伤或病变，如肝硬化及其并发症、肾功能衰竭及尿毒症等；免疫系统疾病，主要是利用干细胞的免疫调控作用，如系统性红斑狼疮、皮肌炎等；心血管系统疾病，如心肌梗塞、血管病变等；代谢性疾病，如糖尿病及其并发症等；其他领域，如角膜干细胞治疗眼部疾病、干细胞美容等。
　　骨髓造血干细胞和脐血造血干细胞移植是目前干细胞治疗主要临床应用领域，全球现每年大约有6万例骨髓移植术和4万例的脐血移植术。此外，其他来源的干细胞产品正逐渐步入临床应用阶段，面向的疾病类型大幅增加，未来可能会超过造血干细胞移植的数量。
　　根据Visiongain提供的调研数据，2011年干细胞疗法的市场份额达27亿美元，市场主要由骨髓干细胞移植(BMT)构成。同时，干细胞储存库和配套产品的市场规模达26亿美元。预计到2016年，干细胞治疗市场规模将达88亿美元。
　　目前国外已有三款干细胞药物和多款干细胞生物产品获批上市，另外有大量的干细胞治疗产品在处于临床试验阶段。韩国在干细胞药物领域的研发为世界瞩目，目前上市的三款干细胞药物均来自韩国。
　　此外，2009年10月欧盟EMA批准了ChondroCelect公司的一种自体软骨干细胞产品，用于治疗膝关节软骨缺损。2010年7月澳大利亚TGA批准了Mesoblast公司的自体间质前体细胞产品MPC，用于骨修复。
　　2011年11月美国FDA批准了第一个干细胞产品――纽约血液中心的脐血造血祖细胞HEMACORD，用于异基因造血干细胞移植，治疗遗传性或获得性造血系统疾病的患者。2012年美国FDA又批准了两个新晋脐带血造血祖细胞制品，分别是Duke大学医学院的脐带血造血干细胞静脉注射悬浮液(DuCord)和Clinimmune实验室公司源自脐带血的HPC。
　　中国加快干细胞产业研究
　　科技部发布的《干细胞研究国家重大科学研究计划“十二五”专项规划》指出，“以干细胞治疗为核心的再生医学，将成为继药物治疗、手术治疗后的另一种疾病治疗途径，从而将会成为新医学革命的核心。”这实际上也是中国政府对干细胞治疗的基本认识。政府建立了科技部国家干细胞工程技术研究中心、发改委细胞产品国家工程研究中心和湖南长沙人类胚胎干细胞国家工程研究中心三大研究机构，推动干细胞的研究。
　　目前我国已经建立起多家产业化基地，包括国家干细胞产业化华东基地、国家干细胞产业化天津基地、青岛干细胞产业化基地、无锡国际干细胞联合研究中心、泰州国家生物产基地干细胞产业化项目基地等。2010年年底，国家干细胞与再生医学产技术创新战略联盟成立，目的是促进干细胞与再生医学技术创新、成果转化和产业发展。
　　我国干细胞产业链条分为上、中、下游3种不同的商业模式。据报道，2012年我国干细胞医疗规模约62亿元，同比增53%。
　　上游企业主要以脐带血干细胞、脐带间充质干细胞等的采集及贮存。如的天津市脐带血造血干细胞库，金卫医疗的中国脐带血库，上海市干细胞技术有限公司的上海脐带血造血干细胞库。除了脐带血库外还有间充质干细胞库，如深圳市间充质干细胞库，山东省人类脐带间充质干细胞库等。
　　中游企业主要从事干细胞增殖、制剂开发等干细胞技术及产品研发。该类企以输出干细胞治疗技术为主，主要针对脑瘫、脊髓损伤、视神经发育不全、遗传性共济失调等神经系统疾病、糖尿病以及肌营养不良等疑难疾病，通过向医院提供干细胞技术体系并收取技术服务及技术使用权转让费获得收益；或者通过为患者提供个体化治疗，再按照一定的比例与医疗机构分享治疗费用。代表企业主要有深圳市北科生物科技有限公司、吉林省中科生物工程有限公司、天津昂赛细胞基因工程有限公司、吉林大学通源生物工程有限公司等。
　　下游企业主要以各类干细胞移植及治疗业务为主，主要包括一些开展干细胞治疗的医院等。另外在中华骨髓库管理中心备案的造血干细胞移植、采集医院总计超过110家，其中6家仅有采集资质，23家仅有移植资质。
　　脐血储存(脐血库)是目前国内干细胞行业中最成熟也最重要的产业化项目。
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> 免疫细胞与干细胞之间的关系
干细胞作为一类具有自我更新、复制和多向分化潜能的细胞，被医学家誉为“万用细胞”。这些特性奠定了干细胞在组织修复、细胞治疗、药物研发、毒理评估、疾病模型构建等多方面的应用价值。
现在，每个人都可以预见干细胞治疗的巨大潜力，但是瓶颈在于跨越细胞本身与实现治疗的鸿沟。这也是很多研究团队、医药企业正在努力和创新的方向。多年来，科学家们都专注于研究干细胞本身，试图弄清楚赋予它们再生、分化成多类型细胞能力的分子机制。
虽然这些研究已经挖掘出一系列维持干细胞“干性”的基因和蛋白质，但是干细胞微环境，即“干细胞巢”（stem cell niche），却很大程度上被忽视。相邻细胞、分泌的蛋白质、细胞外基质、新陈代谢信号（氧气、葡萄糖等）以及力学参数（剪切应力、组织硬度等）……统统都会影响干细胞的“行为”。
1.免疫细胞如何与干细胞“交流”？
肠道干细胞巢（ISC niche）是研究哺乳动物干细胞微环境的最典型“案例”。
肠道干细胞分化、迁移的速度异常快速，这主要得益于肠道特有的潘氏细胞（Paneth cells）。潘氏细胞是一类位于小肠、防御微生物侵犯的特殊细胞，由肠道干细胞分化而来，保留在干细胞巢内，负责分泌一种维持肠道干细胞生命力的关键蛋白质。研究证实，潘氏细胞一旦失活，肠道干细胞功能几乎完全丧失。
除了干细胞巢里的细胞，干细胞定期还会与免疫细胞互作。作为防御入侵病原体的主要防线，免疫细胞被认为是维持体内稳态、促进损伤愈合的关键元素。值得注意的是，免疫细胞对于干细胞的影响并不单一，要根据物种、发育阶段、受损器官或组织、受伤程度、干细胞池特性而具体分析。
在某些情况下，免疫细胞甚至会攻击正常组织，促进癌变细胞的增殖和扩散。掌握免疫系统对于干细胞功能发挥的影响，有利于科学家们更好的应用干细胞治疗多种疾病，例如贫血、多发性硬化症、肌肉萎缩症和心脏衰竭。
2.免疫细胞参与干细胞分化：维持体内平衡
维持体内平衡的重要分支是细胞的持续更新，而干细胞巢内的免疫细胞对于细胞更新过程至关重要：
骨髓中的巨噬细胞被证实直接与红血球母细胞（erythroblast）互作。如果这种直接互作过程受阻，红血球母细胞将不能正常成熟，补充血液中的红细胞，最终易引发再生障碍性贫血。
大脑神经发生曾被认为仅仅发生于胚胎和妊娠后期，现有研究证实这一神经干细胞再生的过程贯穿于整个成年时期，且发生在大脑海马齿状回和侧脑室下区，因为这两个区域是神经干细胞的聚集地。神奇的是，科学家发现免疫细胞参与调节海马体记忆和学习功能。
来自于以色列威兹曼科学院的研究团队证实，啮齿动物的海马体神经发生过程与T细胞和小胶质细胞（大脑和脊髓的巨噬细胞）有关联。免疫缺陷小鼠的神经发生过程会出现故障，进一步导致记忆、学习能力衰退。
目前，仍然不清楚海马区神经发生过程中免疫细胞如何影响神经干细胞巢。然而，因为仅仅只有一小部分新生神经元融入海马回路，大多数新生神经元会走向凋亡。所以，科学家们推测，小胶质细胞负责吞噬剩余的大部分神经元。
免疫细胞也参与青春期乳腺发育过程。出生时，乳腺由脂肪垫和小导管组成。进入青春期后，在卵巢激素的刺激下，乳腺导管向外增生。同时，不同的免疫细胞（肥大细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞）会迁移至导管周围区域。其中，肥大细胞分泌降解蛋白的丝氨酸蛋白酶，该酶调控乳腺导管周围胶原纤维的降解和重组。巨噬细胞负责清理凋亡细胞碎片，直接作用于乳腺干细胞，但是其作用机理并不清楚。研究发现，小鼠的肥大细胞、巨噬细胞发生突变后，会抑制青春期乳腺导管细胞的快速增值和分化。
总结上述对于骨髓、乳腺、大脑的研究，我们可以发现干细胞巢中的免疫细胞会调控干细胞功能的行使，维持细胞增殖和凋亡的“收支平衡”。
3.免疫细胞与干细胞“合作”：应对伤害
验证免疫细胞和干细胞合作的***“案例”也许是骨骼肌损伤修复：
首先，免疫细胞负责清除受损的肌肉纤维。
随后，嗜酸性粒细胞促进纤维/脂肪母细胞（FAPs）生成纤维细胞和脂肪细胞，进一步分泌胶原蛋白和生长因子***肌肉纤维再生。
同时，T细胞分泌双调蛋白（amphiregulin），该蛋白参与肌肉干细胞“卫星细胞”（satellite cells ）的分化，促进新肌肉细胞生成。
除了骨骼肌组织，小鼠其他器官组织同样存在着干细胞和免疫细胞互作的过程：当肝脏出现慢性损伤时，巨噬细胞会分泌Wnt3a蛋白质，启动肝脏干细胞分化、生成成熟的肝细胞；当肠道受损后，巨噬细胞会***肠道干细胞增殖、再生；当神经系统受伤，抗炎M2巨噬细胞负责启动髓鞘的再生，促进神经元轴突的递质传递。
除了身体内的器官组织，科学家还发现了一个暗含干细胞、免疫细胞互作风云的有趣场所——毛囊。去年，来自于南加州大学的Cheng Ming Chuong团队发现，巨噬细胞调控掉发后新头发的再生过程。
当研究人员去除老鼠背上所有的毛后，结果发现，所有受损的毛囊都会分泌 CCL2蛋白。该蛋白作为一种“求救信号”，负责吸引巨噬细胞迁移至毛囊之处，并分泌肿瘤坏死因子（TNF），启动毛囊干细胞再生出新的头发。
越来越多的研究揭示免疫细胞是干细胞研究领域不可忽视的部分，是启动组织再生、损伤修复的关键元素。理论上，靶向这些免疫细胞应该能够加快损伤修复的过程。然而，免疫细胞群存在多样性和异质性，所以很难开发出统一、有效的治疗方法。这意味着，我们需要对免疫细胞种群进行细化研究，以精准挖掘到控制组织修复的特定免疫细胞。
4.免疫细胞与肿瘤干细胞“交流”：助纣为虐
免疫细胞和干细胞的沟通并不总是有益的！
有时，细胞互作会导致纤维化、组织功能障碍。以患有慢性肌肉损伤的小鼠为模型（类似于杜氏肌肉萎缩症，DMD），研究发现该小鼠体内的浸润性免疫细胞和纤维/脂肪母细胞异常活跃，而卫星干细胞修复能力减弱。这些异常都是因为抗肌萎缩蛋白基因出现突变，导致胶原蛋白沉积过度和紊乱，最终引发纤维化和肌肉功能丧失。
为什么会发生这些呢？答案可能跟浸润性巨噬细胞如何与纤维/脂肪母细胞互作有关联。
去年，加拿大哥伦比亚大学的研究团队发现，对于正常肌肉组织，在其受伤后的三天内，纤维/脂肪母细胞数量显著增加，但是在第五天会迅速下降至正常水平。
研究表明，巨噬细胞直接负责调控纤维/脂肪母细胞数量的下降。正常情况下，免疫细胞通过分泌肿瘤坏死因子与纤维/脂肪母细胞结合，并传递细胞凋亡的信号。然而，对于患有DMD的小鼠模型，其体内巨噬细胞分泌的却是另一种蛋白质——转化生长因子b1（TGFb1）。不同于肿瘤坏死因子，转化生长因子b1会延长纤维/脂肪母细胞的存活期，并分化成一种分泌胶原蛋白的细胞。这种细胞数量一旦超标，易导致肌肉纤维化和功能障碍。
当免疫细胞与癌症干细胞互作时，则会出现更糟的结果——支持肿瘤细胞的增殖和转移。许多传统的抗癌治疗方案会以不同的方式消灭癌症干细胞和他们的复制后代，但是抗癌药物却不能识别分裂慢的癌症干细胞，使其成为“漏网之鱼”，从而埋下治疗失败的祸根。
目前，科学家们正在转变抗癌的靶标，有趣的是，成功的关键可能是我们自己的免疫系统。肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞是巨噬细胞。现有研究已经表明，肿瘤微环境中充满着重塑肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）的信号，这些巨噬细胞会刺激肿瘤朝着恶性、侵袭性和耐药性发展。许多临床研究已经表明，巨噬细胞数量的增加可以预测甲状腺癌、、和的发生率。
研究人员正在探索更有效的方法阻止巨噬细胞浸润性，干扰肿瘤干细胞和肿瘤相关巨噬细胞的互作。2013年，一项以老鼠为模型的研究表明，抑制与巨噬细胞迁移和生存相关联的CSF1R和CCR2蛋白因子能够有效降低胰腺癌干细胞的数量，增强化疗效果、抑制肿瘤的转移。值得高兴的是，当这一研究转入临床，胰腺癌患者接受靶向CSF1R的治疗后，其体内肿瘤相关巨噬细胞数量明显降低。
干细胞有着非凡的自我更新、多向分化的能力，且对于机体生存不可或缺。为了扮演好它们在组织再生、修复中的角色，干细胞依赖于周围环境提供的信号，包括免疫细胞。
当下，研究进程正处于黎明阶段，我们已经开始解析不同免疫细胞与干细胞之间的关联，这对于利用干细胞治疗、治愈疾病有着重要意义和前景。
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胰腺癌被临床医生称之为“癌症之王”，说明胰腺癌不好治疗，预后极差。近年来，我国【】
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