AS综合征是一种由于患儿脑细胞中UBE3A蛋白含量缺乏导致的神经系统发育性疾病.UBE3A蛋白由位于15号染色体上的UBE3A基因控制合成.该基因在人脑细胞中的表达与其来源有关:来自母方的UBE3A基因可正常表达.来自父方的UBE3A基因由于邻近的SNRPN基因产生的反义RNA干扰而无法表达.请分析回答以下问题:(1)UBE3A蛋 题目和参考答案——精英家教网——
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(16分)AS综合征是一种由于患儿脑细胞中UBE3A蛋白含量缺乏导致的神经系统发育性疾病。UBE3A蛋白由位于15号染色体上的UBE3A基因控制合成，该基因在人脑细胞中的表达与其来源有关：来自母方的UBE3A基因可正常表达，来自父方的UBE3A基因由于邻近的SNRPN基因产生的反义RNA干扰而无法表达(如右下图所示)。请分析回答以下问题：（1）UBE3A蛋白是泛素－蛋白酶体的核心组分之一，后者可特异性“标记”P53蛋白并使其降解。由此可知AS综合征患儿脑细胞中P53蛋白积累量较 。检测P53蛋白的方法是 。细胞内蛋白质降解的另一途径是通过 (细胞器)来完成的。（2）由于UBE3A基因和SNRPN基因 ，所以它们的遗传关系不遵循自由组合定律。对绝大多数AS综合征患儿和正常人的UBE3A基因进行测序，相应部分碱基序列如右图所示。由此判断绝大多数AS综合征的致病机理是：来自 方的UBE3A基因发生 ，从而导致基因突变发生。（3）研究表明，人体非神经组织中的来自母方或父方的UBE3A基因都可以正常表达，只有在神经组织中才会发生UBE3A基因被抑制的现象，说明该基因的表达具有 性。 （4）动物体细胞中某对同源染色体多出一条的个体称为“三体”。现产前诊断出一个15号染色体为“三体”的受精卵是由正常卵细胞与异常精子受精形成的，其UBE3A基因全部正常。该受精卵可随机丢失一条15号染色体而完成胚胎发育，则发育成AS综合征患者的几率是 (不考虑基因突变，请用分数表示)。（5）丙种球蛋白缺乏症(XLA)是一种伴X染色体隐性遗传病，某家族中的XLA男性患者在未接受有效治疗的前提下，一部分幼年夭折，一部分能活到四、五十岁。请分析出现这种情况可能的两点原因： 。
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（16分）番茄紫茎和绿茎的颜色由基因A、a控制，正常叶和缺刻叶由基因B、b控制，植株茸毛的多少由基因D、d控制，3对基因位于2对同源染色体上。根据茸毛多少，可将番茄植株分为浓毛型、多毛型和少毛型。用绿茎浓毛和紫茎少毛纯种为亲本进行杂交实验，结果如下图。请分析回答：（1）番茄茸毛性状的遗传遵循 定律 。（2）F2中有 种基因型，F2紫茎多毛全部个体进行测交，其后代表现型及其比例为 。（3）科研人员取紫茎正常叶植株X的花药，经离体培养可获得 ，再用 处理其幼苗可获得二倍体植株。这些二倍体表型及其比例为：紫茎正常叶﹕紫茎缺刻叶﹕绿茎正常叶﹕绿茎缺刻叶=1:4:4:1。①获得上述二倍体依据的变异原理是 。②植株X的基因型为 ，出现上述比例的主要原因是植株X产生花粉的过程中发生了 。
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科目：高中生物
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下图表示某种植物光照强度与光合作用强度的关系。P点的生物学含义是A．无光合作用，有呼吸作用B．光合作用与呼吸作用达到动态平衡C．无呼吸作用，有光合作用D．光合作用与呼吸作用都不进行
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下列关于性状分离比的模拟实验的叙述中，不正确的是 （ ）A. 甲、乙两小桶内的小球分别代表雌、雄生殖器官B．每次抓取小球统计后，应将彩球放回原来的小桶内，重复抓取50—100次C. 每个桶中不同颜色（或标D、d）的小球数量一定要相等，甲内小球总数量和乙桶内小球总数量不一定相等D. 每次抓取前要摇晃小桶的目的是为了保证下次抓取小球的随机性
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Alport综合征家系的基因突变及临床表型分析
【摘要】：目的 Alport综合征(Alport syndrome,AS)是常见的遗传性肾小球疾病,且目前认为有3种遗传方式,文中分析AS家系的基因突变特征,总结临床表型特点。方法应用二代测序外显子序列捕获技术对30例确诊或疑似AS患儿的COL4A3、COL4A4、COL4A5基因进行测序,对其家系成员针对突变位点进行Sanger测序验证;并经Provean对基因突变进行蛋白功能预测。收集临床资料,并结合基因突变结果进行分析。结果 30例患儿经基因测序后均可明确诊断为AS。其中常染色体隐性遗传4例,均为男性患儿;X连锁显性遗传26例,男性患儿16例,女性患儿10例。二代测序结果共检测出不同的COL4A3、COL4A4、COL4A5基因突变35个,其中包括错义突变19个、同义突变2个、剪切位点突变4个、无义突变3个、插入突变2个、缺失突变4个、复杂突变1个。通过Sanger测序对家系成员进行验证,结果发现20个突变来源于母亲、8个突变来源于父亲、8个为新生突变、1个先证者纯合基因突变分别来自父母双方、1个突变来源不详。30例患儿均以血尿和(或)蛋白尿起病,17例患儿合并阳性家族史,1例合并高频神经性耳聋,无患儿出现眼部病变及肾功能不全。23例患儿行肾穿刺活检,光镜可见肾小球微小病变为13例,系膜增生性病变10例。电镜下,仅9例表现为肾小球基膜致密层分层撕裂等AS典型改变。结论 AS以X连锁显性遗传多见,致病性突变以错义突变为主。AS患儿病理多表现为肾小球轻微病变,电镜表现常不典型,肾外表现少见。
【作者单位】：
【关键词】：
【基金】：
【分类号】：R692.6【正文快照】：
0引言Alport综合征(Alport syndrome,AS)是常见的遗传性肾小球疾病,主要临床表现为反复镜下或肉眼血尿、高频神经性耳聋、晶体及眼底改变及进行性肾功能衰竭。目前认为,Alport综合征有3种遗传方式,最常见的是X连锁显性遗传型AS,约占病例数的85%,是由编码Ⅳ型胶原α5链的COL4A5
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3秒自动关闭窗口遗传性非综合征耳聋基因GJB2、GJB3、12S rRNA、SLC26A4的概述
400-605-6655
遗传性非综合征耳聋基因GJB2、GJB3、12S&rRNA、SLC26A4的概述&
在儿童中，超过50％的耳聋者有遗传基础或遗传感体质，遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐形遗传、X连锁遗传或线粒体遗传。在新生儿中，每1000个新生儿就有一个有重度以上的听力障碍[1]。听力下降可以由单基因突变引起，也可以由多基因突变共同作用促成；听力下降还与环境因素有密切关系，常见的原因包括围产期感染、创伤(听觉器官和大脑)或者氨基糖甙类抗生素等耳毒性药物的应用等。
一、GJB2基因：&
GJB2基因编码的Cx26属于缝隙连接蛋白基因家族，与相邻细胞的缝连接蛋白组成一个完整的缝隙连接通道，这些通道在信息传导和物质交换中起重要作用，是完成电解质、第二信使和代谢产物的细胞间转换的重要通道。当毛细胞受到外界刺激后，钾离子经内耳毛细胞循环回流进入耳蜗内淋巴液，缝隙连接蛋白通道在此过程中具有调控作用，Cx26在人类的耳蜗毛细胞中高表达，因此GJB2基因突变与耳聋密切相关。大部分GJB2基因编码区的突变导致蛋白质翻译过程中的移码突变，产生无功能的蛋白质，影响了缝隙连接蛋白的结构，从而影响通道的正常开闭。而细胞外的离子浓度是毛细胞能量转换的基础，由于连接通道的异常，使钾离子回流进入内淋巴液的循环受到影响，浓度发生改变，导致Coti氏器的钾中毒，从而引起感音神经性聋[1]。
&GJB2基因突变引起的耳聋大多表现为语前发病，呈对称性，且导致中重度或极重度耳聋。但目前有学者认为，GJB2基因引起的耳聋在听力损失程度、始发龄及是否为对称性方面都存在着一定的多态性。多数GJB2基因相关性耳聋为双耳同时受累，但也有单耳受损的报道；GJB2基因突变引起的耳聋表现为先天性耳聋，但在某些情况下并不在出生时出现，可表现为听力损害的迟发性[2]。
约81．6％的表现为重度、极重度耳聋，18．4％表现为轻中度听力损失。并且其听力损害主要集中在以70&dB和大于95dB为中心的两个区域，其听力损失的严重程度，与基因突变类型和位点有关[3]。
在非综合征耳聋患者中已经发现了100多种GJB2基因突变类型，这些突变在不同种族人群中的发生频率和分布情况差异很大。因GJB2基因相关耳聋患者的螺旋神经节细胞数量正常，适合人工耳蜗植入，该类患者在耳蜗植入后言语理解能力强，预后良好，故明确的GJB2基因突变致聋对治疗和预后有重要意义[4]。
GJB2基因突变可以表现为常染色体隐性遗传和显性遗传，大部分为隐性遗传，导致许多散在患病个体都无家族史。由于GJB2等位基因突变多样性和在人群中的高携带率，即使在非亲属关系之间婚配，子代耳聋的发生率在增高。GJB2突变相关的耳聋病情较为稳定，进展缓慢[5]。
GJB2基因突变方式复杂多变，目前已有111种突变方式被报道，其中显性突变9种，如de-IE42、W44S、W44C等；隐性突变92种，如33—35delG、33—35inG、167delT、233—235delC、299—300delAT等；未知突变10种，如IVS1-12C&T、N54I、V84A等[6]。
235delC是最常见的致病性突变，纯合突变导致常染色体隐性遗传性耳聋，患者多为双耳重深度耳聋（双耳大于90dB），不仅纯合突变可以致聋，235delC和其他致病突变位于两条不同的染色体上形成双重杂合性突变时，也可以导致耳聋。235delC导致移码突变，使翻译提前终止于81号密码子，比野生型的Cx26截短了145个氨基酸，产生无功能的Cx26，致缝隙连接缺损，使细胞间信息传递受阻或紊乱，从而引起听力损失[7]。
235delC与299-300delAT形成双重杂合突变。父母仅为235deC的杂合子或者299-300delAT杂合子时，听力正常，为该突变的携带者，当其后代两个致病突变同时存在且位于不同的两条染色体上，导致耳聋的发生。
二、GJB3基因：&
547G&A，错义突变，使Cx31连接蛋白183号谷氨酸变成赖氨酸；538C&T,&无义突变，180号碱基位置突然编码终止[8]。
GJB3基因突变可导致显性或隐性遗传性非综合征性耳聋[8]。
1998年Xia等首次克隆了GJB3基两个常染色体显性非综合征性耳聋家系中发现携带GJB3基因突变，分别是547G&A和538C&T。我们首次在国际上提出了GJB2基因与GJB3基因以双基因模式遗传共同致聋的观点，初步的功能学研究结果揭示了GJB2基因编码的Cx26与GJB3基因编码的Cx31的相互作用及其双基因的解剖、生理和功能学基础。GJB3基因与GJB2基因虽然不在同一条染色体上，但都编码连接蛋白，在内耳离子平衡中发挥作用，按照双等位基因致聋的模式，有可能GJB2基因与GJB3基因共同导致耳聋患者的发病[9]。
三、12S&rRNA：&
遗传和环境因素可以相互作用，造成耳聋。特别需要指出的是，在药物性耳聋发病过程中，部分患者对氨基糖甙类抗生素有易感性，即应用正常剂量或微量的药物就可以造成患者听力损失，这种易感性通常是母系遗传的，这提示其可能的发病机制与线粒体DNA有关。
毛细胞线粒体损伤导致其产能功能丧失，是听力损害的细胞学基础。mtDNA&是人体细胞质内的闭环&DNA，全长为16569bp，编码呼吸链中的13个关键酶亚单位,2个rRNA，22个tRNA。由于mtDNA无组蛋白保护，是裸露的，所以其突变较核基因高10-20倍。另外mtDNA不含内含子，部分区域还有基因重叠现象。因此mtDNA的任何突变都会累及到基因组中的某一个重要功能区。
线粒体DNA的突变有其自身的特点，一个细胞中有成百上千个线粒体，一个生物体中一般仅有一个类型的线粒体DNA，称为均质性。当mtDNA发生突变时，可导致细胞同时存在两种类型的mtDNA，称为异质性。异质性的细胞在连续分裂过程中会发生遗传漂变，使得细胞中突变型mtDNA的比例从O％～100％。只有当突变达到某种程度(即阈值)才足以引起器官或组织的功能异常[10]。
线粒体遗传有以下几个主要特征&：(1)&严格的母系遗传方式，线粒体12S&rRNA基因&A1555G突变，是这些家系耳聋遗传易感性的基础，非母系成员不存在这一突变；&(2)&先证者都有明确的正常剂量氨基糖甙类抗生素应用史；(3)mtDNAA1555G存在同质性和异质性突变，耳聋的临床表型从正常到极重度都有可能；(4)&耳聋可发生于任何年龄，患者高频听力损害严重，一些母系遗传的成员未使用氨基糖甙类抗生素，表现为迟发或进行性听力下降，程度不等，其临床表型可能受到环境因素、线粒体本身的因素和核基因的影响。根据线粒体病母系遗传的特点。先证者的许多母系亲属都是氨基糖苷类抗生素致聋的高危人群．应绝对禁用氨基糖苷类抗生素．而其男性患者的后代使用氨基糖苷类抗生素致聋的概率与正常人大致相同。
耳聋患者的临床表型多样，耳聋程度与应用氨基糖甙类药物时的年龄以及发病年龄相关，年龄越小，发生耳聋的程度越重；mtDNAA1555G突变本身不足以引起临床症状，氨基糖甙类药物和核基因在mtDNAA1555G突变的发病机制上起重要作用。携带mtDNAA1555G突变的成员年龄越小,越易出现听力下降，而且耳聋的程度越重。
携带mtDNAA1555G突变的母系成员中耳聋患者的听力虽然具有许多相似的临床特点，如均表现为双侧对称性感音神经性耳聋,但是听力损害有多种临床表型，听力曲线包括下降型、平坦型、高频下降型、高频陡降型和全聋等多种形式。
氨基糖苷类药物所致的药物中毒性聋是最为常见的后天性耳聋的原因之一，A1555G突变在氨基糖苷类抗生素使用史听力障碍患者中的发病率较高。13％～33％的氨基糖苷类抗生素使用史力障碍患者中可以发现A1555G突变[11]。
四、SLC26A4基因：&
SLC26A4基因定位于常染色体7q31区域，含21个外显子，编码1个由780个氨基酸残基组成的多次跨膜蛋白Pendrin，属于离子转运体家族，主要与碘/氯离子转运有关，在机体离子成分平衡的维持中发挥重要作用[12]。近年来国外的多项研究表明SLC26A4基因突变与Pendred综合征（PDS）（前庭水管扩大或伴内耳畸形神经性聋和甲状腺肿）和大前庭水管综合征(LVAS)有密切的关系[13]。在众多的突变中，多数突变既见于pendred综合征，又见于大前庭水管综合征。因此，同一位点的突变可能导致不同的临床表现。
Pendred综合征，是一种常染色体隐性遗传性疾病，临床表现为甲状腺肿，及合并前庭导水管扩大或Mondini畸形（前庭导水管扩大合并耳蜗发育不全）的感音神经性耳聋。占先天性听力损失的4－10%[14]。Pendred综合征三大表型特征有甲状腺肿和高氯酸盐释放试验阳性，但并不是所有患者的高氯酸盐释放试验均阳性[14]。
大前庭水管综合征是一种先天性内耳畸形，为单纯性前庭导水管扩大或者合并耳蜗畸形的前庭导水管扩大。临床上主要表现为高频听力损失为主的感音神经性耳聋，听力损失程度多表现为重度或者是极重度聋，可同时伴有反复发作的耳鸣或眩晕等一系列临床症状。发病多在儿童时期，其发病前常有感冒、发烧、外伤等使颅内压增高的诱因。在95~97%中国人大前庭水管患者中可以发现至少一个SLC26A4基因突变，并且大多数患者可以发现纯合或复合突变[15]。
目前报道的SLC26A4基因突变类型已达160种，该基因突变以错义突变最常见，还包括无义突变、剪切点突变、移码突变等多种形式，且在不同种族的人群中基因突变谱不同，其中IVS7-2A&G和2168A&G是东亚人群中突变频率较高的类型。
IVS7-2A&G位于外显子8剪切位点的位置，即内含子7的3’末端，其突变使前体mRNA不能正常剪接，外显子8整个丢失，外显子7和外显子9直接相连，从而导致SLC26A4基因编码的蛋白质pendrin的翻译发生移框或提前终止，影响pendrin结构和功能[16]。2168A&G为错义突变，可发生氨基酸的变化，导致723号位的组氨酸由精氨酸替代。
在SLC26A4基因热点突变中，除IVS7-2A&G和IVS15+5G&A为剪切区突变外，281C&T、589G&A&、1174A&T、1226G&A、1229C&T、1975G&C、2027T&A、2162C&T和2168A&G都为错义突变[17]。
SLC26A4基因属于隐性遗传，双等位基因病理性突变会导致的遗传性耳聋。此基因突变与大前庭水管综合征和耳蜗畸形有非常密切的关系，建议患者进行颞骨CT检查以证实[18]。同时，SLC26A4基因纯合/复合突变者或SLC26A4基因杂合突变但经颞骨CT证实为EVAS者，要严格防止头部外伤，不参加剧烈体育活动，尽量防治感冒，不要用力擤鼻或咳嗽，勿用耳毒性药物，远离噪声。以防止还有残余听力的患者再次发生听力下降[18]。
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