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制剂版送积分系列活动之---让你印象深刻的那（几）次（制剂）技术培训
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本着只要诚心分享，就有收获的原则，制剂版举行本次送积分活动；活动内容，你可以：1.培训的主题、时间、地点、参加人员、举办方等；2.给你印象最新的培训内容，甚至让你有茅塞顿开之感，你的启示和收获是获得加分的核心部分；3.如果有PPT，并且上传（可以是节选，注意版权和原作者是否介意），并对其中的内容给出自己的观点；4.你可以分享某些老师的观点，同意或者不同意，并给出你自己的看法；5.公司内部培训亦可；要求：必须是自己亲自参加的培训；奖惩：1.有价值的分享奖励1~3分；2.如果汇报内容有虚假，一经证实，扣除所有奖励，造成恶劣影响的，扣分直至禁言；3.禁止恶意攻击和散布谣言，禁止广告！活动有效期：原则上不设有效期，但是鼓励分享近期参加的培训（离你发帖通常不超过6个月）；
不知道邀请谁？试试他们
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shitou0307 edited on
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其实是一个很好的大家交流的帖子，响应者不多挺可惜的。我也分享一个吧，分享一位海归制剂专家在我们单位半年来对我的影响（姑且算是培训吧），为了不涉及到对方隐私，我称作他D博士吧。培训人：留美博士，20年全球TOP10制药企业工作经验培训时长：约5个月培训方式：项目交流、一周一次的例会培训培训内容：新药处方前研究、仿制药处方研究、工艺验证和工艺放大、实验室管理、研发模块化管理、晶型研究等等，非常杂。对我的影响：更新了很多陈旧的观念，视野更开阔了，举几个小例子吧。①溶解度是可以计算的：当时做一个新药项目，我们希望测定溶解度，但原料比较少，D博士给了我一个EXCEl模板，两篇英文文献，告诉我溶解度是可以算的。大致原理是根据化合物的结构，不同基团有不同的score，根据一个非常复杂的公式，最后得到一个数值，本身可以查到很多溶剂的数值（有一本非常非常昂贵的书专门介绍这个），如果二者越接近则表明溶解性越好。我想，这个对于做小分子化合物设计者来说，应该还是很有意义的吧。后来我想，如果能把这个做成一个小软件，会不会有市场前途呢？②关于工艺研究和工艺放大我们当时做仿制药，首先初步拟定个处方，不断调整，满足溶出f2要求了，然后去设备上放大，调整各种参数，做到f2一致就算成了。按我现在的理解，复杂制剂这么做，就是撞大运，十个要死九个。D博士讲，放大只是手段，并不是目的。就拿制粒来说，我们首先要明白我们需要什么样的颗粒！首先我们需要建立颗粒的评价指标，然后探摸索出可接受的范围，最后才是去通过各种手段放大。说白了，这不就是QBD的理念吗？只是我们一直没有践行。③重视API的研究这个事是我非常佩服的。我们这位D博士在研究生读的是药物化学，博士念的是药剂学，所以化学底子比较好，特别重视、擅长API结构研究。当时有一个新药项目，要做原辅料相容性方案。给D博士看了之后，他就说这个CMS-Na可能有风险。我当时的认知是，没做咋知道呢，还是把它列为备选。结果真的相容性不好！后来听D博士解释说，分析化合物结构和辅料特点分析出来的。当时确实感觉了不起，也让我很羞愧。之前我做的一些项目做完了，我连结构都不知道。这种头脑风暴还是很多的。每次交流都感觉信息量非常的大，D博晒刚回国中文还不顺溜，半中文半英文（但关键词全是英文），交流完还要下去补课，压力很大。不过现在想起来，也是满满的幸福。在D博士的影响下，我把自我提升的重心放在物理药学和化学这些基础知识上，也更加关注FDA的政策法规、指导性文件。
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wuyan5962 edited on
药物研发在线高级培训班时间：2016.3月份,每周一次在线培训培训的主题：仿制药的研发及其质量一致性评价主讲人：马小波博士(Dr. George Ma)马小波于 1991年获得中国科学院化学研究所有机化学博士学位。1992年荣获世界知名的亚历山大 ·洪堡研究基金。1996年马博士加盟加拿大道尔顿化学实验室（ Dalton Chemical Laboratories Inc.），从事原料药的开发和生产以及精细有机化合物的合成。2004年受聘于加拿大最大的仿制药生产企业
ApotexInc. (艾柏泰克制药集团)，负责原料药的全面评估和申报文件的撰写， FDA缺陷信的答复以及药物研发中科学疑难问题的解答等。培训内容：一、为什么要进行质量一致性评价；1966年美国开始实施药效评价项目。美国FDA授权美国国家科学院医学部门于年对年批准的3443个药品进行有效性评价，那时所用的评价方法是全面检查质量分析及临床应用结果，还没有生物等效性一说。药效学评价结果令人触目惊心，2225年品种证明有效，1051个品种证明无效，167年品种无结果，这直接导致了1984年美国FDA发布药品价格竞争与专利法补偿法案，建立起仿制药和市场地位和保护。日本在20世纪70年代对药品做第一次评价的时候，有50％的药品要通过剂型变更才能通过第一次药效评价。到了80年代，日本开展了生物等效性评价，当时只有10％通过评价，80％的药品要通过剂型变更才能达到与原研药品疗效一致。据日本独立行政法人药品医疗器械综合科的佐藤淳子博士介绍，日本1998年厚生劳动省正式制定了保证仿制药质量的对策，决定通过溶出试验对内服固体制剂进行质量再评价。2012年中国国家食药监局发布《仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）》中，将体外溶出作为评价方法。日国家食药监总局发布关于征求《关于开展仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）》，要求对日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，在2018年底之前完成一致性评价，没有通过评价的将注销药品批准文号。评价方法原则上采用体内生物等效性试验的方法进行后续评价。二、药品研发的一般流程和案例；QbD作为一个系统的药品开发方法，将药品的合理设计，生产过程的控制与质量标准有机的结合起来，以控制药品的质量。产品设计必须考虑原料和辅料的物理、化学和生物学性质，以及原料药和辅料之间的相容性等。生产过程设计：确定与疗效相关的重要的产品属性，分析哪些是关键工艺参数，建立生产过程（包括原料药属性、辅料属性和工艺参数）和产品性能之间关系，并确认其中可能变化的因素从而建立可持续生产高质量产品的生产工艺。药品研发在以通过如下几个阶段进行：1、
制剂目标产品（TPP）2、
原料药的来源和评估3、
制剂的开发和生产工艺4、
制剂的质量控制三、仿制药研发中体内-体外相关性模型的应用；近来有研究表明，胶囊制剂在溶出度试验中，可能会形成膜壳，因此可能需要在介质中加入酶，以保全药物的溶出。另外，采用水作为溶出介质，其PH值和表面张力可能随水的来源不同而不同，并且在溶出试验中，由于溶出的活性成份和辅料的影响，溶出介质水的如上特性也会发生改变，对于不溶于水的药物，可考虑在溶出介质中加入表面活性剂，比如十二烷基硫酸钠。所有普通口服制剂的溶出试验均应在37±0.5℃的条件下进行。为了了解体外和体内溶出之间的关系，同时使用内部与FDA推荐的溶出法进行样品和原研药的溶出试验。结果表明，在内部溶出法（含1.0% w/v的SLS）能够区别用不同颗粒大小分布的原料药制造的配方，而FDA推荐的溶出法（含２.0% w/v的SLS）却不能。因此，用含1.0% w/v的SLS的介质，以30分钟为终点进行的溶出法能预测药物在体内的表现。然而用含２.0% w/v的SLS的介质进行溶出度试验不能够预测由于原料药颗粒大小变化导致的药物在体内的性能差异。四、仿制药的质量控制；对于仿制药而言，由于药物整体安全性不仅仅取决于原料药的毒性特征，还取决于其中所包含的杂质。因此保证仿制药与参照药品具有同等的纯度以及质量就显得非常重要。因此，产品控制是仿制药法规评价的重要环节。常见原料药的关键质量属性1、
光学纯度5、
相关化合物6、
溶剂残留量/有机挥发性杂质7、
炽灼残渣8、
湿度/热/光灵敏性10、
散装和振实密度11、
容器密封性常见原料药和制剂的关键质量属性1、
制剂中药物原料药的粒度2、
制剂中原料药多晶态形式3、
制剂中原料药活性成份含量4、
制剂中崩解剂的含量5、
制剂中崩解剂含量均匀度6、
片剂脆度7、
片剂硬度8、
降解产物9、
容器密封性有免受光照其中确定降解产物可以采用强制降解试验，强制降解试验：将原料药或制剂置于比通常储存条件剧烈得多的试验条件下进行稳定性考察的一系列试验。强制降解程度：根据经验一般认为，控制适当的试剂浓度、反应温度和时间等强制降解条件，达到大约10%的原料药降解的比较合适的。常见的强制降解具体试验项目与试验条件：五、仿制药质量一致性评价-溶出度比较；溶出度体外一致，体内未必一致，可能是因为选择的溶出方法没有区分力，或者说溶出度的结果没有区分力，需观察现象结果。对于A类化合物来说，其体外溶出现象与参比制剂并不一致，可能存在这样的情况，虽然仿制制剂和参比制剂 在四条溶出曲线一致，但属于两种不同的机理，参比制剂为崩解溶出，面仿制制剂为溶蚀溶出，这样可能会增加体内生物不等效的风险。由于不同的溶出机理，所以处方筛选时溶出后的可能现象结果比数据结果还要重要。例如：普通片崩解时，需要注意观察：RLD崩解为粉末还是颗粒？是崩解还是溶蚀？仿制制剂的崩解时间与参比制剂的崩解时间是否会有差异？仿制制剂衣膜溶解的时间与参比制剂溶解的时间是否有差异？肠溶微丸溶出时，需要观察：耐酸过程中RLD是否变色（拉唑类耐酸过程中常常变色）？肠溶层是被溶解还是被擦破？对于膜控系统的缓释微丸，需要观察：RLD释放后微丸是否变大？不溶物残留情况如何？仿制药胶囊壳与参比制剂胶囊壳溶解时间是否有差异？基于溶解过程中观察到的现象，有助于判断参比制剂与自制制粒释药机制是否一致，也有助于为处方调整提供方向。 六、仿制药质量一致性评价-生物等效性试验；固体制剂质量一致性评价与生物等效性评价中发现的问题：1、
药物制剂体外一致性评价不充分，很多药厂在开展体内BE试验前未进行系统的溶出度试验考察，BE试验失败后，再进行体外溶出度的比较试验寻找原因。2、
由于受试者例数不够导致无法判断制剂是否等效，有些药厂无法接受由于受试者例数增加所带来的支出。3、
参比制剂选择的困难，有些原研药品虽然获得了进口许可，但无法在市场买到。对于问题1，建议采用多条溶出曲线进行受试制剂和参比制剂一致性评价，体外溶出度试验比较得越充分，就越能发现问题，及早改进。对于问题2，可以参考比例标化试验设计，降低受试者例数。对于问题3，建议研发人员和申办方应及时了解国内外研究动态，尽可能多与相关管理部门和药物宴请部门的专家沟通，改进国内生物等效性试验的质量，进而提高国内仿制工的研发水平。这次培训的信息量非常大，摘出的部分是我感触较深的部分内容。
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shitou0307 edited on
丁香园准中级站友
北京大学国际药物工程管理硕士项目（IPEM）
面向药品研发、生产、质管、注册及监管人员的专业型管理学位。 北京大学与美国食品药品管理局（FDA）合作于2006年创建国际药物工程管理（IPEM）硕士项目，由北京大学药物信息与工程研究中心负责具体实施运行，旨在为我国制药业和药监机构培养与国际接轨的技术管理人才。
参加培训时间：2014年12月 培训内容：仿制药项目整体设计和管理 本人有幸能够在14年参加了IPEM关于仿制药项目整体设计和管理的培训，IPEM本是一个课程，仿制药项目整体设计和管理只是其中课程之一，本课程内容丰富，包括了研发、注册、生产、质控等多方面内容，收获颇丰。 所见所闻所感： 前来上课的都是业界的精英，从其发言及发问过程中可见其专业程度，所讨论的内容一般都是前沿的东西，不论他们在哪个公司，都将是那个公司的幸事。专业知识得到了提升。一共四天的课程，内容有美国药品监管史、药品申请的法律依据、ANDA提交格式、药品研发和ANDA申请等，有法规、有研发、有注册。全程贯穿了很多指导文件的内容，比如Hatch-Waxman法案和180天专营期，505（b）和505（j），晶型、溶出、生物等效性等等，对橙皮书和USP等做了较为详细的介绍，对研发的流程也做了详细的介绍。从此，便开始意识到，指导文件的重要性，它们是游戏规则，不懂游戏规则，就没法赢得游戏的胜利。开阔了自己的眼界。在这之前，首都北京还没有去过，这次不仅看到了传说中的北京大学，那未名湖，那博雅塔，还去了金碧辉煌的故宫，感受了一次升旗仪式。山外青山楼外楼，英雄好汉在前头。看着他们高大的背影，就在想，如果有一天能够站在他们的肩膀上，那风景可就不一样了。知道了自己的不足，非常不足。同堂的一个姑娘，年龄相仿，但问起问题来很犀利，英语特别流利。当时感觉被人家落下了一大截。从此之后，开始看各种指导文件，开始逛园子，给自己充电，并进行总结。没有总结就没有进步。如果能提前知道培训内容，在培训之前做个预习是最好不过了，能够带着问题进行培训，收获会更多。很多时候只有自己调查过了，研究过了，才有资格去跟人家讨论，才有发言权。还学到一个例子，盐酸地尔硫卓缓释胶囊，要想得到原研的S型曲线，其填充物有两种，一种是速释微丸，一种是缓释微丸，以不同的比例填充，调节曲线。当时感觉特神奇。该项目是首仿，研发经费花了400万美金，打官司又花了400万，但是首仿后得到的180天专营期内，不仅收回了成本，还赚大钱了。这足以说明首仿的好处。
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shitou0307 edited on
嗯，和者少还是要求太高？
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先占个位，前年的培训。施拥骏的辅料网举办的制剂培训，奖品多，会下大家自由交流多
在金华 新老朋友见到多
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占个位置，回头整理
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在2015年8月，施拥骏的国际药物制剂网在上海举办的“药物制剂高级研修班”
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shitou0307 edited on
您好老师，前段时间拜读您的文章，受益匪浅。有些问题还是没有看懂，能否加您微信好友。
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参加2016杭州PhexFest制剂节的战友看过来：1.直接获得积分----仅仅适用于零分战友，只需要你上传会议或者丁香园药友沙龙花絮照片；2.分享每个老师的话题内容和自己的收获、看法，将获得积分，对0~5分的战友放宽积分条件；
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shitou0307 edited on
第一次见石头和大宋，感觉真好。
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shitou0307 edited on
丁香园管理员
仓颉 第一次见石头和大宋，感觉真好。比我帅的，我就不主动接见了吧
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丁香园准中级站友
北京大学国际药物工程管理硕士项目（IPEM）
面向药品研发、生产、质管、注册及监管人员的专业型管理学位。 北京大学与美国食品药品管理局（FDA）合作于2006年创建国际药物工程管理（IPEM）硕士项目，由北京大学药物信息与工程研究中心负责具体实施运行，旨在为我国制药业和药监机构培养与国际接轨的技术管理人才。
参加培训时间：2014年12月 培训内容：仿制药项目整体设计和管理 本人有幸能够在14年参加了IPEM关于仿制药项目整体设计和管理的培训，IPEM本是一个课程，仿制药项目整体设计和管理只是其中课程之一，本课程内容丰富，包括了研发、注册、生产、质控等多方面内容，收获颇丰。 所见所闻所感： 前来上课的都是业界的精英，从其发言及发问过程中可见其专业程度，所讨论的内容一般都是前沿的东西，不论他们在哪个公司，都将是那个公司的幸事。专业知识得到了提升。一共四天的课程，内容有美国药品监管史、药品申请的法律依据、ANDA提交格式、药品研发和ANDA申请等，有法规、有研发、有注册。全程贯穿了很多指导文件的内容，比如Hatch-Waxman法案和180天专营期，505（b）和505（j），晶型、溶出、生物等效性等等，对橙皮书和USP等做了较为详细的介绍，对研发的流程也做了详细的介绍。从此，便开始意识到，指导文件的重要性，它们是游戏规则，不懂游戏规则，就没法赢得游戏的胜利。开阔了自己的眼界。在这之前，首都北京还没有去过，这次不仅看到了传说中的北京大学，那未名湖，那博雅塔，还去了金碧辉煌的故宫，感受了一次升旗仪式。山外青山楼外楼，英雄好汉在前头。看着他们高大的背影，就在想，如果有一天能够站在他们的肩膀上，那风景可就不一样了。知道了自己的不足，非常不足。同堂的一个姑娘，年龄相仿，但问起问题来很犀利，英语特别流利。当时感觉被人家落下了一大截。从此之后，开始看各种指导文件，开始逛园子，给自己充电，并进行总结。没有总结就没有进步。如果能提前知道培训内容，在培训之前做个预习是最好不过了，能够带着问题进行培训，收获会更多。很多时候只有自己调查过了，研究过了，才有资格去跟人家讨论，才有发言权。还学到一个例子，盐酸地尔硫卓缓释胶囊，要想得到原研的S型曲线，其填充物有两种，一种是速释微丸，一种是缓释微丸，以不同的比例填充，调节曲线。当时感觉特神奇。该项目是首仿，研发经费花了400万美金，打官司又花了400万，但是首仿后得到的180天专营期内，不仅收回了成本，还赚大钱了。这足以说明首仿的好处。
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shitou0307 edited on
仓颉第一次见石头和大宋，感觉真好。哪个是石头？大宋不会是今天的主持人吧？
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参加2016杭州PhexFest制剂节的战友来报到^_^去参加5月19日晚上的沙龙（为见铅笔美女^_^），最后见到了N多斑竹（仓颉、安奇尔、石头、大宋、dashazi），还收录了3位斑竹的2张侧面照，有想看的吗？参加沙龙的收获之二：因为总局网站公布了辅料和药包材的关联审评的征求意见稿，因此与会的辅料厂家担心关联审评让他们失去主动性同时也会有可能经常面临各中关联的现场考察；另外来自药品申报单位的同行朋友也担心说如果使用进口辅料，要报这些资料对方可能说不愿意提供资料。其他不说了，其他战友分享^_^
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最近刚刚参加了一个公司内部培训，趁这个机会分享下，说不上印象深刻1.培训的主题：快速通过一致性评价以及降低BE风险，时间 、地点培训室、参加人员制剂分析注册人员、举办方为内部培训；2.会议上核心之一是如何快速通过一致性，围绕着5月19号发布的，2016年第61号文件来述说。最快通过的就是证明符合免BE的项目，也就是BCS1类和3类的证明，而这里最重要的就是渗透性试验，培训中强调单一的检测方法已足够，最终的结论是可以用动物做实验来得到绝对生物利用度大于85%。
在BCS3类中有要求，仿制的需与原研辅料种类一致以及用量相似。说到这用量相似是非常难证实的，所以从其最终目的是担心辅料对API吸收的影响，故可以从证明辅料对其不影响吸收入手来获得豁免，而这个是可以通过动物实验来试验的。
然而我当时想到的是，是否可以通过检测原研片子辅料含量的方法来确定辅料用量（专利来源的肯定不行），就是反向工程，比如说测水不溶性辅料总含量，测镁离子含量来推算硬脂酸镁含量，测钙离子含量来推测磷酸氢钙含量，剥离包衣膜测包衣膜重量等等，要求是含量相似，再结合一些辅料的常规用量，又知道片子总重以及API含量，等，是否可以满足这原则要求？
另一主题是降低BE风险指的是BE试验前用比格犬进行动物BE试验，但肯定是用片子或胶囊来模拟人给药，个人认为而这样动物只能是混食物灌胃给药了，可这跟人体给药还是有差别，而最重要的还是犬跟人的个体差异还是比较大的。
这个时候我突发奇想地是，其实可以自己试试，作为制剂项目人，为自己的项目负责，为此献身一试，当然不抽血，纯粹感受下原研和自研制剂对自身的变化，其实我想说的是刚好自己感冒，而自研的是抗感冒药，那就自己试一下效果这类型，说是突发奇想而已，没多想，见怪，哈哈
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丁香园智囊团
我说一个我去年参加的制药会议。会议名称：2015全国药店周暨第10届中国制药工业百强年会会议时间：是去年2015年6月底，具体是几号忘记了，好像是29、30号，当时正好去云南参加一场呼吸的学术会议，顺道也去看了这个会。可能是因为是年会CFDA比较重视，派去了很多官员。当时对医药政策的解读了很多，包括当时透露了两票制的推广，讲了药企营销不合法处的个案，分会场讲了很多制药技术和药品管理的会议，我记得当时好像是医药什么报的总编讲了这个文章《中国制药工业百强结构分析及未来趋势》，但是觉得中国在制药方面的前景很大，同时需要做的努力也很多，毕竟在新药方面我们太落后了，应该把自主创新贯穿到整个医药科技中，这是我对。这个会议的一点自己的想法
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丁香园准中级站友
再分享一个时间大约在两年半前，当时刚入行不久，就跟一张白纸一样。所以对当时的培训也谈不上理解不理解，只是知道了有这么一回事。但是随着时间的推移，工作的经验也多了起来，当时的内容也越来越清晰了。谢沐风老师大家应该都很熟悉，可谓国内溶出第一人，当时的培训老师就是谢沐风老师，正是因为这次培训，才让我了解到谢沐风老师这个人，也让我知道了溶出的奥秘，当然，也让我第一次来到了总部。谢沐风老师在工作期间，被派往日本进行深造，学成回国后，大力推动国内制药行业的溶出度研究，成为业界的领头人，他的很多观点都已深入人心。比如溶出实验是制剂内在质量控制的重要检测项目，比如溶出度可以预测人体BE等。给我的感觉是，谢老师为人很谦和，我记着当时问了他一个问题，现在看来超级简单的那种，但是谢老师并没有因为我是小白而搪塞我，而是耐心的进行讲解。所讲内容应该是《溶出度和释放度的深度剖析》，当时就提到了日本仿是如何进行仿制药一致性评价的，但是当时本人并没有这个概念，而现在中国也正在进行仿制药一致性评价，不得不说，谢老师一直走在行业的前列。相信谢老师会说：早就预料到了会有今天。不过谢老师应该不是爱吹牛的人，上面那句话是我杜撰的。同事也相信，谢老师助推了国内仿制药一致性评价。然后，谢老师还讲了生物利用度和体外溶出度的相关性，溶出就是模拟体内的环境，不仅有pH1.2、pH4.5和pH6.8介质，还有人工胃液和人工肠液，可以更好地模拟人体环境，通过不同的搅拌形式和速度来模拟胃肠道蠕动，建立有效的体内体外相关性具有多么重要的意义。后来又具体谈了溶出条件的选择，包括介质的选择、时间点的选择、搅拌速度的选择等等，还结合了一些实例来加以说明。其实当时并没有理解这些东西，后来工作需要，自己找资料看了谢老师写的文章，尤其是关于溶出这方面的知识，比如“有关溶出度试验装置与试验条件”，“溶出介质的选择与配置”，“溶出曲线的测定与比较”等等，再后来看到《国内口服固体制剂溶出度指导原则》，里面除了美国FDA指导文件的内容外，还有就是谢老师文章里面的内容，这不应该是巧合。真的希望能够有机会再次参加谢老师的培训，真的受益匪浅。相信大家或多或少都会受到谢老师的影响了吧。谢老师说，他想用十年的时间来了解这个行业的每个角落，我相信他已经做到了，不仅做到了，还影响到了千千万万的人。
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productivity edited on
2015年参加公司内部的培训，分享一下：1、辅料 不同辅料来源、不同辅料型号对制剂的影响很大，现场列举了几个研究实例（同为进口的微晶纤维素，作用效果不一样）。2、处方中关键辅料用量对制剂生物利用度的影响很大，比如表面活性剂、改变肠道转运时间的辅料等。3、相容性试验：尽可能模拟制剂工艺过程，除考察有关物质外还需考察性状变化；原辅料混合方式对结果也可能有影响，如采用研磨混匀。4、粒度研究：通过研究明确粒度范围，粒度是否影响生物利用度或溶出度，是否影响制剂工艺等。5、晶形：API形态对制剂质量有影响，如影响溶出度。
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2014年参加的的公司内部培训，主要是关于注射剂的，现总结一下：用于注射剂的辅料一定是注射级的辅料，但是国内目前这块的辅料较少，一个解决思路是精制，然后制定符合注射要求的内控标准并进行方法验证，必要时需进行安全性研究。如吐温80为口服用辅料，应对比各国药典标准，在中国药典的基础上，增加相关检测指标，增加2-氢乙醇、乙二醇和二甘醇总量的检测，采用GC法，限度10PPM、0.25%；增加热源检查；增加颜色控制；增加含量测定等。
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sss_lhb 2014年参加的的公司内部培训，主要是关于注射剂的，现总结一下：用于注射剂的辅料一定是注射级的辅料，但是国内目前这块的辅料较少，一个解决思路是精制，然后制定符合注射要求的内控标准并进行方法验证，必要时需进行安全性研究。如吐温80为口服用辅料，应对比各国药典标准，在中国药典的基础上，增加相关检测指标，增加2-氢乙醇、乙二醇和二甘醇总量的检测，采用GC法，限度10PPM、0.25%；增加热源检查；增加颜色控制；增加含量测定等。现在精制好像不行了
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其实是一个很好的大家交流的帖子，响应者不多挺可惜的。我也分享一个吧，分享一位海归制剂专家在我们单位半年来对我的影响（姑且算是培训吧），为了不涉及到对方隐私，我称作他D博士吧。培训人：留美博士，20年全球TOP10制药企业工作经验培训时长：约5个月培训方式：项目交流、一周一次的例会培训培训内容：新药处方前研究、仿制药处方研究、工艺验证和工艺放大、实验室管理、研发模块化管理、晶型研究等等，非常杂。对我的影响：更新了很多陈旧的观念，视野更开阔了，举几个小例子吧。①溶解度是可以计算的：当时做一个新药项目，我们希望测定溶解度，但原料比较少，D博士给了我一个EXCEl模板，两篇英文文献，告诉我溶解度是可以算的。大致原理是根据化合物的结构，不同基团有不同的score，根据一个非常复杂的公式，最后得到一个数值，本身可以查到很多溶剂的数值（有一本非常非常昂贵的书专门介绍这个），如果二者越接近则表明溶解性越好。我想，这个对于做小分子化合物设计者来说，应该还是很有意义的吧。后来我想，如果能把这个做成一个小软件，会不会有市场前途呢？②关于工艺研究和工艺放大我们当时做仿制药，首先初步拟定个处方，不断调整，满足溶出f2要求了，然后去设备上放大，调整各种参数，做到f2一致就算成了。按我现在的理解，复杂制剂这么做，就是撞大运，十个要死九个。D博士讲，放大只是手段，并不是目的。就拿制粒来说，我们首先要明白我们需要什么样的颗粒！首先我们需要建立颗粒的评价指标，然后探摸索出可接受的范围，最后才是去通过各种手段放大。说白了，这不就是QBD的理念吗？只是我们一直没有践行。③重视API的研究这个事是我非常佩服的。我们这位D博士在研究生读的是药物化学，博士念的是药剂学，所以化学底子比较好，特别重视、擅长API结构研究。当时有一个新药项目，要做原辅料相容性方案。给D博士看了之后，他就说这个CMS-Na可能有风险。我当时的认知是，没做咋知道呢，还是把它列为备选。结果真的相容性不好！后来听D博士解释说，分析化合物结构和辅料特点分析出来的。当时确实感觉了不起，也让我很羞愧。之前我做的一些项目做完了，我连结构都不知道。这种头脑风暴还是很多的。每次交流都感觉信息量非常的大，D博晒刚回国中文还不顺溜，半中文半英文（但关键词全是英文），交流完还要下去补课，压力很大。不过现在想起来，也是满满的幸福。在D博士的影响下，我把自我提升的重心放在物理药学和化学这些基础知识上，也更加关注FDA的政策法规、指导性文件。
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北京大学国际药物工程管理硕士项目（IPEM）
面向药品研发、生产、质管、注册及监管人员的专业型管理学位。 北京大学与美国食品药品管理局（FDA）合作于2006年创建国际药物工程管理（IPEM）硕士项目，由北京大学药物信息与工程研究中心负责具体实施运行，旨在为我国制药业和药监机构培养与国际接轨的技术管理人才。
参加培训时间：2014年12月 培训内容：仿制药项目整体设计和管理 本人有幸能够在14年参加了IPEM关于仿制药项目整体设计和管理的培训，IPEM本是一个课程，仿制药项目整体设计和管理只是其中课程之一，本课程内容丰富，包括了研发、注册、生产、质控等多方面内容，收获颇丰。 所见所闻所感： 前来上课的都是业界的精英，从其发言及发问过程中可见其专业程度，所讨论的内容一般都是前沿的东西，不论他们在哪个公司，都将是那个公司的幸事。专业知识得到了提升。一共四天的课程，内容有美国药品监管史、药品申请的法律依据、ANDA提交格式、药品研发和ANDA申请等，有法规、有研发、有注册。全程贯穿了很多指导文件的内容，比如Hatch-Waxman法案和180天专营期，505（b）和505（j），晶型、溶出、生物等效性等等，对橙皮书和USP等做了较为详细的介绍，对研发的流程也做了详细的介绍。从此，便开始意识到，指导文件的重要性，它们是游戏规则，不懂游戏规则，就没法赢得游戏的胜利。开阔了自己的眼界。在这之前，首都北京还没有去过，这次不仅看到了传说中的北京大学，那未名湖，那博雅塔，还去了金碧辉煌的故宫，感受了一次升旗仪式。山外青山楼外楼，英雄好汉在前头。看着他们高大的背影，就在想，如果有一天能够站在他们的肩膀上，那风景可就不一样了。知道了自己的不足，非常不足。同堂的一个姑娘，年龄相仿，但问起问题来很犀利，英语特别流利。当时感觉被人家落下了一大截。从此之后，开始看各种指导文件，开始逛园子，给自己充电，并进行总结。没有总结就没有进步。如果能提前知道培训内容，在培训之前做个预习是最好不过了，能够带着问题进行培训，收获会更多。很多时候只有自己调查过了，研究过了，才有资格去跟人家讨论，才有发言权。还学到一个例子，盐酸地尔硫卓缓释胶囊，要想得到原研的S型曲线，其填充物有两种，一种是速释微丸，一种是缓释微丸，以不同的比例填充，调节曲线。当时感觉特神奇。该项目是首仿，研发经费花了400万美金，打官司又花了400万，但是首仿后得到的180天专营期内，不仅收回了成本，还赚大钱了。这足以说明首仿的好处。
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breast productivity
北京大学国际药物工程管理硕士项目（IPEM）
面向药品研发、生产、质管、注册及监管人员的专业型管理学位。 北京大学与美国食品药品管理局（FDA）合作于2006年创建国际药物工程管理（IPEM）硕士项目，由北京大学药物信息与工程研究中心负责具体实施运行，旨在为我国制药业和药监机构培养与国际接轨的技术管理人才。
参加培训时间：2014年12月 培训内容：仿制药项目整体设计和管理 本人有幸能够在14年参加了IPEM关于仿制药项目整体设计和管理的培训，IPEM本是一个课程，仿制药项目整体设计和管理只是其中课程之一，本课程内容丰富，包括了研发、注册、生产、质控等多方面内容，收获颇丰。 所见所闻所感： 前来上课的都是业界的精英，从其发言及发问过程中可见其专业程度，所讨论的内容一般都是前沿的东西，不论他们在哪个公司，都将是那个公司的幸事。专业知识得到了提升。一共四天的课程，内容有美国药品监管史、药品申请的法律依据、ANDA提交格式、药品研发和ANDA申请等，有法规、有研发、有注册。全程贯穿了很多指导文件的内容，比如Hatch-Waxman法案和180天专营期，505（b）和505（j），晶型、溶出、生物等效性等等，对橙皮书和USP等做了较为详细的介绍，对研发的流程也做了详细的介绍。从此，便开始意识到，指导文件的重要性，它们是游戏规则，不懂游戏规则，就没法赢得游戏的胜利。开阔了自己的眼界。在这之前，首都北京还没有去过，这次不仅看到了传说中的北京大学，那未名湖，那博雅塔，还去了金碧辉煌的故宫，感受了一次升旗仪式。山外青山楼外楼，英雄好汉在前头。看着他们高大的背影，就在想，如果有一天能够站在他们的肩膀上，那风景可就不一样了。知道了自己的不足，非常不足。同堂的一个姑娘，年龄相仿，但问起问题来很犀利，英语特别流利。当时感觉被人家落下了一大截。从此之后，开始看各种指导文件，开始逛园子，给自己充电，并进行总结。没有总结就没有进步。如果能提前知道培训内容，在培训之前做个预习是最好不过了，能够带着问题进行培训，收获会更多。很多时候只有自己调查过了，研究过了，才有资格去跟人家讨论，才有发言权。还学到一个例子，盐酸地尔硫卓缓释胶囊，要想得到原研的S型曲线，其填充物有两种，一种是速释微丸，一种是缓释微丸，以不同的比例填充，调节曲线。当时感觉特神奇。该项目是首仿，研发经费花了400万美金，打官司又花了400万，但是首仿后得到的180天专营期内，不仅收回了成本，还赚大钱了。这足以说明首仿的好处。
我也在啊请多多关照啦
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我也来分享一个第四届干粉吸入制剂技术中国研讨会主办方：DFE特邀方：悉尼大学，DFE，Clariant，美国普渡大学，上海华瑞，DEC，GEA，南京白令信息科技，Freemantechnology，Sympatec，amcor，苏州胶囊，Harro Hoefliger，COPLEY，OXFORD LASERS，中国食品药品检定研究院。培训时长：-培训方式：展会式，学术会议培训内容：DPI处方设计、吸入乳糖对流动性及肺部沉积率的影响、DPI系统整体解决方案、新型颗粒工程在干粉制剂设计生产中的应用、第四代气流粉碎机用于原料药微粉化处理等等。有需要的战友可以在下载相关资料我的心得体会（仅代表个人意见）：DPI的研发相对于大部分人来说比较陌生，当然除了恒瑞，正大天晴，海正，京卫等在这一块有一定研发经历的企业外。从产品的市场调研，相关法律法规，辅料的选择，吸入装置的选择，工艺设备的选择，检测设备的选择，包装材料的选择，DPI质量研究概况等等方面系统地介绍DPI产品研发，帮将要进入DPI研发这块的企业理清了研发思路。系统得整合了辅料，生产设备，检测设备，吸入装置，包材等等企业，让企业知道怎么咨询，采购相关的物品。乳糖的选择：我个人理解，首先研究员得对原研制剂中乳糖做尽可能多的形态表征（例如扫面电镜，流动性等粉体学相关参数表征，粒度及分布，干燥失重等），并和市售的吸入用乳糖进行比较，选择尽可能相似乳糖型号进行下一步考察。对原研的吸入装置进行测绘，进行1:1仿制或者购买已成熟的吸入装置...注意专利和独家代理。并用DUSA测定自制和原研装置气流阻力，尽量保持在±15%内。有效肺部沉积范围为1-5（4.5）μm，因此控制原料药的粒度应该在此范围内。一般的气流粉碎机较难粉碎到这么小的粒度。确定预实验处方，配合吸入装置进行处方筛选，用ACI或NGI对各个级段的粒子数进行测定，根据各个级段粒子数与原研的比对，用其它型号的乳糖进行调节（例如，FPD较小而预分离器和人工喉较多，则用粒度更小的乳糖进行调节）。但是ACI和NGI操作相当繁琐，Sympatec的inhaler激光粒度仪操作简便，数据分析快，样品量需求少，我个人觉得还是比较适合前期研发，后期嘛，必须要用ACI或NGI（具体见产品资料）。评价指标：1空气动力学粒径分布（美国：要求各个级段的粒子比例近似；欧盟：可以合并相似功能级段）；2递送剂量均一性；含量；有关物质；微生物限度等等
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我也来一个。培训主题：仿制药开发与一致性评价关键制剂技术与BE试验培训时间：-13日培训地点：无锡灵山·拈花湾主办：同写意新药英才俱乐部 这次培训，请的制剂培训老师多为在国外著名药企做过很长时间的制剂研发华人。对于自己而言，感觉到不管是知识层面，还是理念层面都学习到不少新东西。 1.崔勇---仿制药开发中的处方前研究理念分享：需要关注机理研究，关注处方前研究。课件内容：（可惜，截屏不了）在仿制药的研发中由于可以获得对照品的部分技术信息，研究者往往容易直接参考这些信息而忽视对问题机理的研究，在出现问题的时候缺乏可靠的手段加以解决。从方法学上来说，处方前研究是为制剂研发提供机理性的解决方案。自己感想：这可能是国内做研究的通病，即项目一上来，图快，马上进行没有依据的试错，既没有好好地研究已有的审评报告，也不好好进行处方前研究。这样的话，可能把控不好制剂研发的方向和重点，出现问题的时候解释不了机理，同时也缺乏解决方法。2.汤丽娟---体外溶出度的方法学这一块内容，与国内的老师培训区别在于，结合体内生理状态及原料的理化性质更加科学地全面地看待体外的溶出试验，以及更加合理设计体外溶出试验。理念分享：从今天开始不但要看溶出度的数据，还要看溶出杯里面发生了什么，要学会看溶出曲线，更要去想体内将要发生什么。培训感想：小小溶出不简单，体内体外要考虑，多种学科要学习。不光看看溶出数据，还要观察溶出状态及溶出曲线的趋势，甚至推想其体内吸收溶解状态。以前还是把溶出想简单了。3.曹家祥---仿制药处方工艺以及差异性溶出方法的建立对提高BE通过率的影响老师观点：溶出的目的是为了提高仿制药一致性评价通过BE的成功率，不是代替BE。与谢沐风老师有相同之处亦有不同之处。国内很多人质疑谢沐风老师溶出提高BE成功率的观点，但是听这些培训老师讲解，基本上都是很重视体外溶出试验的。而为什么又不能替代BE呢？因为体内环境更为复杂，维数更多，同时体外是个封闭体系，而体外则是个开放的体系，药物一边在溶出吸收一边在代谢消除。4.王泽人---仿制药开发和一致性评价关键技术课件内容：为保证在不同规模下开发的产品有一致的CQA：原始物料和各中间体物料必须保证有一致的CQA个人感想：这句话告诉了我们工艺开发及放大的精髓，即抓住关键物料属性（CMA）来进行工艺开发和放大。5.陈挺---流化床微丸包衣工艺和高剪切制粒工艺老师分享了制粒终点控制方法：扭矩；制粒时间 自己感想：1.以前，我们常常使用制粒时间这种制粒终点控制方法，这是有问题的，因为这种方法仅仅适用于制粒终点窗口较宽的处方，不适用于颗粒性质对制粒时间的变化比较敏感，即制粒终点窗口较窄处方。以后需要基于处方的情况，考虑采用扭矩或扭矩+时间作为终点控制方法。2.感觉到国内的工艺研究和放大理论还是很匮乏的，大半基于经验，同时也缺乏科学的控制方法，需要多加学习国外这些科学的控制方法和放大理论，利用理论来指导实践，在实践中理解和修正理论。精彩内容很多，暂分享以上内容。结语：总的来说，国外的制剂研发，考虑的细节较多，总体把控得当，理念更为先进，注重机理的研究，整个研发过程更为逻辑和科学。国内多半机械地描红。培训和总结虽然结束了，但是自身内功的修炼远远没有结束。同时我们还需要构建自己的知识体系，因为这些培训是模块，还没有整合成体系，培训老师也不可能和你构建体系，因此需要我们自己进行整合和构建。体系构建好，再把这些科学性的模块和做法放进去，一点一点、一块一块地做好，实现每个环节的高质量研发，最后自然就会水到渠成地把整个项目做好。
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我没受过制剂技术方面的培训，遇到问题只能通过资料、站友交流请教、数据分析总结、经验等来解决，好羡慕身边有大牛的人。
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冻干工艺关键步骤及关键参数的调整
(内部培圳)培圳者
包春杰（西安军医大）
1、冻干曲线解析
冻干曲线理论分三个阶段，预冻、一次升华、二次升华（解析干燥）；2、冻干各环节的控制（1）处方因素
终产品的乳光现象，是否为原料所为；PH对制品质量的影响；终产品的含水量对制品质量的影响（2）预冻
预冻最低温度（共晶点以下10~15℃）及预冻时间的选取；
预冻速度的设定（快冻、慢冻的优缺点）；
通过对冻干工艺各阶段的理论分析，认为主要影响制品质量的工艺因素在此阶段，可在共晶点附近或围绕共晶点进行调整；（3）一次升华一次升华的速率及升华终点的控制，当液体量较大，且预冻最低温度与一次升华终点温度差较大时，升华速率较快时易造成制品掉底；（4）二次升华某些多肽类制品的最佳干燥温度为32℃，适当增加含水量有利于活性的保持；3、预冻速度（1）快速冷冻每分钟降温10~15℃，成核速度快，易形成数量多而体积小的细晶，使制品外观较好，复溶较快；预冻一定温度后保温，使各部位制品温度平衡后，再迅速通过结晶温度和冻结温度，也可改善乳光现象；（2）缓慢冷冻较长时间达到冻结温度，或在共晶点附近（粥状冰）维持一段时间，再缓慢降温，易形成较大体积的冰晶，易于升华阶段的除水；（3）传统的冻干艺
板层温度下降较快，但不能使制品温度也随之快速降温，所以理论上也认为是慢冻；4、反复冻溶（退火）
调整板层温度，使制品温度由预冻最低点以一定速率上升，形成玻璃体状态，维持适当的时间，再以一定速率降温，必要时可反复循环操作；5、一次升华时间的调整适当延长一次升华的时间（升化速率减慢），可改善制品着色不匀的现象（如：水维）；适当降低一次升华的温度（由-10℃调整为-12℃或-13℃），可改善制品乳光的出现；6、掺气在升华阶段，可适当调整压力，可加快水分的解析速度；
一直以来主要从事的是固体制剂的研究工作，突然间变换成了液体制剂研发工作者后，有好多专业的制剂技术知识都要重新学习并积累，偶然的机会认识了网友，包春杰老师，并请他来本公司做了一次冻干技术交流会，并针对本种目前存在的问题给予分析指导，并且经试验验证后也取得了不小的进步，这是最难得的。根以往参加过的培圳相比，这次培圳不见得有多么高深，但确是给我们带来了黎明前的希望。
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牛人真多，目前还没有印象特深的制剂培训，刚参加工作每周部门都会培训制剂相关知识并考试，疯狂背诵对于刚毕业的小白来说印象最深。学习，培训还是要记住，理解，运用才是自己的额
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wuyan5962 其实是一个很好的大家交流的帖子，响应者不多挺可惜的。我也分享一个吧，分享一位海归制剂专家在我们单位半年来对我的影响（姑且算是培训吧），为了不涉及到对方隐私，我称作他D博士吧。培训人：留美博士，20年全球TOP10制药企业工作经验培训时长：约5个月培训方式：项目交流、一周一次的例会培训培训内容：新药处方前研究、仿制药处方研究、工艺验证和工艺放大、实验室管理、研发模块化管理、晶型研究等等，非常杂。对我的影响：（1）更新了很多陈旧的观念，视野更开阔了①溶解度是可以计算的：当时做一个新药项目，我们希望测定溶解度，但原料比较少，D博士给了我一个EXCEl模板，两篇英文文献，告诉我溶解度是可以算的。大致原理是根据化合物的结构，不同基团有不同的score，根据一个非常复杂的公式，最后得到一个数值，本身可以查到很多溶剂的数值（有一本非常非常昂贵的书专门介绍这个），如果二者越接近则表明溶解性越好。我想，这个对于做小分子化合物设计者来说，应该还是很有意义的吧。后来我想，如果能把这个做成一个小软件，会不会有市场前途呢？②关于工艺研究和工艺放大我们当时做仿制药，首先初步拟定个处方，不断调整，满足溶出f2要求了，然后去设备上放大，调整各种参数，做到f2一致就算成了。按我现在的理解，复杂制剂这么做，就是撞大运，十个要死九个。D博士讲，放大只是手段，并不是目的。就拿制粒来说，我们首先要明白我们需要什么样的颗粒！首先我们需要建立颗粒的评价指标，然后探摸索出可接受的范围，最后才是去通过各种手段放大。说白了，这不就是QBD的理念吗？只是我们一直没有践行。③重视API的研究这个事是我非常佩服的。我们这位D博士在外国研究生读的是药物化学，博士念的是药剂学，所以化学底子比较好，特别重视API理化性质研究。当时做一个新药项目，要做原辅料相容性方案。给D博士看了之后，他就说这个CMS-Na可能有风险。我当时的认知是，没做咋知道呢，还是把它列为备选。结果真的相容性不好！后来听D博士解释说，分析化合物结构和辅料特点分析出来的。当时确实感觉了不起，也让我很羞愧。之前我做的一些项目做完了，我连结构都不知道。这种头脑风暴还是很多的。每次交流都感觉信息量非常的大，D博晒刚回国中文还不顺溜，半中文半英文（但关键词全是英文），交流完还要下去补课，压力很大。不过现在想起来，也是满满的幸福。在D博士的影响下，我把自我提升的重心放在物理药学和化学这些基础知识上，也更加关注FDA的政策法规、指导性文件。看了wuyan5962的分享，加上自己的一些培训，特别是听国外回来的一些老师的讲座和培训，感受和wuyan5962相同，多啰嗦几句。1.需要关注理论的学习和掌握，用理论来指导实践，需要用理论来做好设计和风险预判，而不是一味的试错。可惜的是，我们多数人的理论基础是不扎实的，指导不了实践，也做不好设计和风险预判，需要多加学习，现在微信什么的，学习的途径也多，只要肯用心就行。2.D博士讲，放大只是手段，并不是目的。就拿制粒来说，我们首先要明白我们需要什么样的颗粒！首先我们需要建立颗粒的评价指标，然后探摸索出可接受的范围，最后才是去通过各种手段放大。这就是说，放大的时候，我们要一步一步，一个工序一个工序的把物料的关键质量属性弄清楚再去放大，而不是一味的基于放大经验。
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药物研发在线高级培训班时间：2016.3月份,每周一次在线培训培训的主题：仿制药的研发及其质量一致性评价主讲人：马小波博士(Dr. George Ma)马小波于 1991年获得中国科学院化学研究所有机化学博士学位。1992年荣获世界知名的亚历山大 ·洪堡研究基金。1996年马博士加盟加拿大道尔顿化学实验室（ Dalton Chemical Laboratories Inc.），从事原料药的开发和生产以及精细有机化合物的合成。2004年受聘于加拿大最大的仿制药生产企业
ApotexInc. (艾柏泰克制药集团)，负责原料药的全面评估和申报文件的撰写， FDA缺陷信的答复以及药物研发中科学疑难问题的解答等。培训内容：一、为什么要进行质量一致性评价；1966年美国开始实施药效评价项目。美国FDA授权美国国家科学院医学部门于年对年批准的3443个药品进行有效性评价，那时所用的评价方法是全面检查质量分析及临床应用结果，还没有生物等效性一说。药效学评价结果令人触目惊心，2225年品种证明有效，1051个品种证明无效，167年品种无结果，这直接导致了1984年美国FDA发布药品价格竞争与专利法补偿法案，建立起仿制药和市场地位和保护。日本在20世纪70年代对药品做第一次评价的时候，有50％的药品要通过剂型变更才能通过第一次药效评价。到了80年代，日本开展了生物等效性评价，当时只有10％通过评价，80％的药品要通过剂型变更才能达到与原研药品疗效一致。据日本独立行政法人药品医疗器械综合科的佐藤淳子博士介绍，日本1998年厚生劳动省正式制定了保证仿制药质量的对策，决定通过溶出试验对内服固体制剂进行质量再评价。2012年中国国家食药监局发布《仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）》中，将体外溶出作为评价方法。日国家食药监总局发布关于征求《关于开展仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）》，要求对日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，在2018年底之前完成一致性评价，没有通过评价的将注销药品批准文号。评价方法原则上采用体内生物等效性试验的方法进行后续评价。二、药品研发的一般流程和案例；QbD作为一个系统的药品开发方法，将药品的合理设计，生产过程的控制与质量标准有机的结合起来，以控制药品的质量。产品设计必须考虑原料和辅料的物理、化学和生物学性质，以及原料药和辅料之间的相容性等。生产过程设计：确定与疗效相关的重要的产品属性，分析哪些是关键工艺参数，建立生产过程（包括原料药属性、辅料属性和工艺参数）和产品性能之间关系，并确认其中可能变化的因素从而建立可持续生产高质量产品的生产工艺。药品研发在以通过如下几个阶段进行：1、
制剂目标产品（TPP）2、
原料药的来源和评估3、
制剂的开发和生产工艺4、
制剂的质量控制三、仿制药研发中体内-体外相关性模型的应用；近来有研究表明，胶囊制剂在溶出度试验中，可能会形成膜壳，因此可能需要在介质中加入酶，以保全药物的溶出。另外，采用水作为溶出介质，其PH值和表面张力可能随水的来源不同而不同，并且在溶出试验中，由于溶出的活性成份和辅料的影响，溶出介质水的如上特性也会发生改变，对于不溶于水的药物，可考虑在溶出介质中加入表面活性剂，比如十二烷基硫酸钠。所有普通口服制剂的溶出试验均应在37±0.5℃的条件下进行。为了了解体外和体内溶出之间的关系，同时使用内部与FDA推荐的溶出法进行样品和原研药的溶出试验。结果表明，在内部溶出法（含1.0% w/v的SLS）能够区别用不同颗粒大小分布的原料药制造的配方，而FDA推荐的溶出法（含２.0% w/v的SLS）却不能。因此，用含1.0% w/v的SLS的介质，以30分钟为终点进行的溶出法能预测药物在体内的表现。然而用含２.0% w/v的SLS的介质进行溶出度试验不能够预测由于原料药颗粒大小变化导致的药物在体内的性能差异。四、仿制药的质量控制；对于仿制药而言，由于药物整体安全性不仅仅取决于原料药的毒性特征，还取决于其中所包含的杂质。因此保证仿制药与参照药品具有同等的纯度以及质量就显得非常重要。因此，产品控制是仿制药法规评价的重要环节。常见原料药的关键质量属性1、
光学纯度5、
相关化合物6、
溶剂残留量/有机挥发性杂质7、
炽灼残渣8、
湿度/热/光灵敏性10、
散装和振实密度11、
容器密封性常见原料药和制剂的关键质量属性1、
制剂中药物原料药的粒度2、
制剂中原料药多晶态形式3、
制剂中原料药活性成份含量4、
制剂中崩解剂的含量5、
制剂中崩解剂含量均匀度6、
片剂脆度7、
片剂硬度8、
降解产物9、
容器密封性有免受光照其中确定降解产物可以采用强制降解试验，强制降解试验：将原料药或制剂置于比通常储存条件剧烈得多的试验条件下进行稳定性考察的一系列试验。强制降解程度：根据经验一般认为，控制适当的试剂浓度、反应温度和时间等强制降解条件，达到大约10%的原料药降解的比较合适的。常见的强制降解具体试验项目与试验条件：五、仿制药质量一致性评价-溶出度比较；溶出度体外一致，体内未必一致，可能是因为选择的溶出方法没有区分力，或者说溶出度的结果没有区分力，需观察现象结果。对于A类化合物来说，其体外溶出现象与参比制剂并不一致，可能存在这样的情况，虽然仿制制剂和参比制剂 在四条溶出曲线一致，但属于两种不同的机理，参比制剂为崩解溶出，面仿制制剂为溶蚀溶出，这样可能会增加体内生物不等效的风险。由于不同的溶出机理，所以处方筛选时溶出后的可能现象结果比数据结果还要重要。例如：普通片崩解时，需要注意观察：RLD崩解为粉末还是颗粒？是崩解还是溶蚀？仿制制剂的崩解时间与参比制剂的崩解时间是否会有差异？仿制制剂衣膜溶解的时间与参比制剂溶解的时间是否有差异？肠溶微丸溶出时，需要观察：耐酸过程中RLD是否变色（拉唑类耐酸过程中常常变色）？肠溶层是被溶解还是被擦破？对于膜控系统的缓释微丸，需要观察：RLD释放后微丸是否变大？不溶物残留情况如何？仿制药胶囊壳与参比制剂胶囊壳溶解时间是否有差异？基于溶解过程中观察到的现象，有助于判断参比制剂与自制制粒释药机制是否一致，也有助于为处方调整提供方向。 六、仿制药质量一致性评价-生物等效性试验；固体制剂质量一致性评价与生物等效性评价中发现的问题：1、
药物制剂体外一致性评价不充分，很多药厂在开展体内BE试验前未进行系统的溶出度试验考察，BE试验失败后，再进行体外溶出度的比较试验寻找原因。2、
由于受试者例数不够导致无法判断制剂是否等效，有些药厂无法接受由于受试者例数增加所带来的支出。3、
参比制剂选择的困难，有些原研药品虽然获得了进口许可，但无法在市场买到。对于问题1，建议采用多条溶出曲线进行受试制剂和参比制剂一致性评价，体外溶出度试验比较得越充分，就越能发现问题，及早改进。对于问题2，可以参考比例标化试验设计，降低受试者例数。对于问题3，建议研发人员和申办方应及时了解国内外研究动态，尽可能多与相关管理部门和药物宴请部门的专家沟通，改进国内生物等效性试验的质量，进而提高国内仿制工的研发水平。这次培训的信息量非常大，摘出的部分是我感触较深的部分内容。
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主题：仿制药质量一致性评价时间地点：日-18日，山东泰安参会人员：制药企业、药品研发企业、临床试验机构相关人员。举办方：山东省药监局、山东省药学会个人心得：因为本人做的制剂很少，主要是做原料药，所以对于制剂经验不多，所以这次参训到处是收获，可能有些是大家司空见惯的常识，但是对我来说那也是耳目一新的知识。。1、临床数据核查与仿制药生物等效性这部分印象最深刻，因为是一个以前基本没有接触过的领域。沈博士从药审人员的角度主讲了临床数据核查，引申到临床项目管理的要求。。临床数据核查闹的沸沸扬扬，我只是有所耳闻，了解一些法规方面的要求，这次经过沈博士讲解，对于其中的具体的内容有了较深的了解。。比如临床数据核查要点有哪些，核查发现问题的总结，整改以及预防措施、QA在临床管理中的功能和职责，临床试验项目管理等。此部分收获就是对于临床实验项目的流程有了深入的了解，以前两眼一抹黑，现在你不能随便骗我了。。山大郭教授讲的是仿制药生物等效性，这部分内容固然让我受益匪浅，但是给我印象最深的是，他从临床试验机构的角度讲述了临床数据核查以及一致性评价要求的困难和挑战，与沈博士的讲述正好相互对立相互印证。面临的困难：有资质医院少；技术力量、仪器设备有限；临床试验与临床治疗之间的竞争，比如资源、病房；志愿者成本；替药厂考虑的临床成本飞涨等。。。医院的临床机构要做到沈博士所讲的临床项目管理要求任重道远。需要变革，谋求新出路。。。2、仿制药一致性评价药学研究。这部分印象也十分深刻。这部分是山东百诺张总讲的。讲的十分详细，基本上是手把手教给你做一致性评价的药学研究。我对固体制剂一致性评价要求的是懂一些皮毛，听了张总的讲解，个人感觉可以单独负责这部分工作都没问题。从整体工作流程，到具体工作细节，乃至可能遇到的重点难点，全都有非常详细的讲解。我学到了很多，以前不清晰的东西，现在明了了。比如仿制药一致性评价标准化研究流程，分为十个部分，十分清晰：1、文献调研；2、参比制剂确定；3、处方前研究；4、拟评价制剂的初步评价；5、处方工艺研究；6、质量研究；7、稳定性研究；8、提交BE备案资料；9、开展BE实验；10、药品注册申请。对于细节讲解直接到具体如何做。比如文献调研的具体内容，需要调研哪些东西。处方研究研究那些东西；质量研究具体内容；溶出度是重点讲解的地方。。药学研究策略中，口服固体制剂处方工艺开发：QTPP确定、工艺筛选原则、影响一致性的因素（原料如何选择、辅料如何选择、工艺因素关键步骤和关键参数、关键质量属性的设定。）还通过实际案例让人更加明白。具有区分力的溶出度方法开发，通过理论与实例结合，非常详实易懂，受益匪浅，收获太多，暂时没有课件，不过谁要是有这方面问题，我觉得我可以根据这次培训内容解答一些。其他还有有关物质检测方法开发、还有BE豁免策略。不再一一讲述。3、其他还有几位老师的精彩讲课。因为工作原因是另一位同事参加的，我没有听无法做出评论了。PPT的话暂时没有，我正在联系讨要，看看能不能弄到吧。
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主题：仿制药质量和疗效一致性评价时间地点：
浙江杭州参会人员：制药企业
主办方：国家总局主办
浙江省局承办简单说几个参会同仁所提到的问题以及老师的回答1. 存在两个不同来源的药物制可作为参比制剂
资料查询的国外首家上市的药物与FDA橙皮书的参比制剂不是同一个厂家，而且两者的体外溶出存在明显的差异，这时该如何选择一致性评价的参比制剂呢？
老师的个人观点：只要你有足够的数据资料信息证明你选择的药物制剂可以作为参比制剂，那么就以此展开一致性评价即可。2.
RLD 存在400mg/200mg两个规格，但现在全球400mg已停产，国内的400mg规格如何开展一致性评价？
老师的个人观点：别人和你面临同样的问题。如果别人可以，那么你应该可以。如果大家都不可以，那么大家都在同一起跑线上，采用200mg作为参比制剂。3. RLD的稳定性溶出曲线问题
老师观点：RLD的稳定性溶出曲线测定可以在起点和终点进行；如果RLD稳定，那么溶出曲线至少测定一条即可；如果RLD不稳定，那么在稳定性研究期间需要多条介质曲线进行溶出曲线的考察。（不一定四条，合适的介质曲线即可）4.关于BE临床
国内申报的药物，BE临床只认可国内临床，国外的BE数据暂不认可与接受。5.关于参比制剂的购买
一致性评价指导原则出台以后，RLD的购买需要按照已公布的原则执行，在此之前已经进行一致性评价RLD购买的，尊重事实。注：理解不到位的，欢迎指正。&br
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wen_liu edited on
主题：仿制药质量和疗效一致性评价时间地点：
江苏南京参会人员：制药企业
主办方：国家总局主办
江苏省局承办简单说几个会上老师讲解和自己的笔记：1. 溶出曲线稳定性问题是在常规条件下考察（如长期稳定性实验的某几个时间点或最后一个时间点）。 2. 水不一定适合做为溶出介质、 3. 溶出曲线比较只要有1条达到85%以上即可，其他三条不强求过85%。 4 总局正在制定数据管理规范 5.
一致性评价工艺变化，按照补充申请提交。 6 一致性评价的批量为上市批量。 7. 特征溶出曲线基本就等同区分力介质溶出曲线 8 溶出需要做12片 9 质量标准中制定溶出曲线是误解。可以加到2个点测定溶出。 10. 药品再评价中，做临床有效性，不要求2种药同规格、同剂型。 11
参比制剂的要求是1~3批。但做3批参比的BE/临床风险显著小于1批参比制剂。
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主题： 仿制药研发中的杂质研究培训及溶出、BE相关问题时间地点： 日（周六）江苏南京参会人员：南京部分制药企业和研发机构 主办方：江苏生命科技园
江苏开元医药讲师：谢沐风谢老师回复的问题：1.
5mg和10mg规格产品，处方组成相同，辅料用量相同，只改变主成分是否算相似？5mg和10mg规格产品，处方组成相同，但多个辅料的用量有所调整，是否算相似？5mg和10mg规格产品，处方组成相同，但仅把增溶剂或崩解剂的量调整一倍，其他辅料不变，是否算相似申报豁免BE呢？回复：其实，观测体外溶出曲线才最科学、最直接。总之：您就申报豁免，先报上去再说。 2.
原研制剂杂质谱建立及分析研究：通常的做法是自制多批制剂与原研三批制剂杂质谱进行比对，以相对保留时间和峰面积比来分析自研制剂与原研制剂的差别，从而做到必要的控制，保证其杂质谱与原研相当甚至较好？回复：很多情形、仿制药杂质含量是完全可大于原研药的。3.
自研与原研路线完全不一致，杂质谱除降解杂质外，其它均不一样，是否只需要控制在限度(制剂每日最大剂量所定)以下即可(基因/毒性杂质除外)回复：是的4.
溶出度试验中考虑滤膜吸附，使用对照品和供试品溶液同时考察，如果滤膜存在少量吸附，测定后的吸光度与测定前的吸光度的比值为0.97~0.98，是否能接受？回复：2%以内可接受 5.
测定溶解度曲线时是否需要考虑粒径的影响？回复：【不需要，因为无需知晓真值，关键是趋势】 6.
紫外法测定溶出时，做专属性试验，是否需要把辅料、介质都全波长扫描？还是只要在测定波长下测定辅料、介质的吸光度即可？回复：【仅后者即可】 7.
耐用性试验结果中关于理论塔板数，假如改变色谱中某一条件，测得的理论塔板数和其他参数改变后结果相差较大，但塔板数又符合规定的标准，这是否仍然可以认为耐用性良好呢？回复：【可以，只要符合规定即可，无需纠结】 8.
ppt中色谱条件建立第4点，将自我仿制品中的杂质都做到0.1%以下，此乃“自断后路”一句，假如我们有关物质中未知杂质测得大于0.1%，根据工艺推断可能的副产物及可能的杂质都已经定位，但仍无法判定是何物，MS也无强烈的相应，无法判定分子量，合成也无法再继续纯化到0.1%以下，此时该如何处理？回复：【问得好！按照制剂鉴定限0.2%处理便是~】 11.
等度分析时，有关物质的检测时间一般会要求检测时间是主峰保留时间的2-3倍，那含量测定方法的检测时间怎么定？回复：【主成分峰出尽、即可停止】
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ding163 edited on
主题：仿制药一致性评价时间：地点：蚌埠主办单位：蚌埠市科学技术协会、蚌埠市食品药品监督管理局1.药物一致性评价的处方和工艺对策讲师：沈阳药科大学
何仲贵（1）极端难溶性药物的对策（结合案例讲述不同粒径难溶性药物的体外溶出比较）（2）处方因素对固体分散体溶出度的影响（3）常用筛选结晶抑制剂的方法（4）沉降抑制剂的筛选（5）干法研磨后粒径表征（6）喷干粉与气流粉碎粉末的表征通过此次培训交流，认识到难溶性药物对仿制药一致性评价的重要影响。难溶性速释制剂只有药物的制备工艺相似，采用相同或相似的工艺，相似的溶出曲线可能会有相似的生物利用度。相同的难溶性药物采用固体分散技术与微粉化技术很难找到具有相似的溶出度同时又具有相似的生物利用度。作为仿制药，要保持溶出一致性，最好采用和原研厂家一致性的工艺或相近的处方和辅料。2.制粒设备对一致性评价的影响讲师：创志机电科技发展股份有限公司
贺志真（1）设备制造要求（2）设备主要影响工艺的技术因素（锅体结构、搅拌浆性状、切割刀构造、喷枪形式）（3）设备影响工艺的设定参数（搅拌桨转速、切割刀转速、搅拌浆转速等）（4）湿法制粒的成型机制（5）流化床制粒存在的问题通过此次学习和培训，了解制粒设备的不同构造和原理对粒径和溶出的影响，尤其是流化床制粒存在的问题分析有助于今后解决类似问题。
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纹九 我也来分享一个第四届干粉吸入制剂技术中国研讨会主办方：DFE特邀方：悉尼大学，DFE，Clariant，美国普渡大学，上海华瑞，DEC，GEA，南京白令信息科技，Freemantechnology，Sympatec，amcor，苏州胶囊，Harro Hoefliger，COPLEY，OXFORD LASERS，中国食品药品检定研究院。培训时长：-培训方式：展会式，学术会议培训内容：DPI处方设计、吸入乳糖对流动性及肺部沉积率的影响、DPI系统整体解决方案、新型颗粒工程在干粉制剂设计生产中的应用、第四代气流粉碎机用于原料药微粉化处理等等。有需要的战友可以在下载相关资料我的心得体会（仅代表个人意见）：DPI的研发相对于大部分人来说比较陌生，当然除了恒瑞，正大天晴，海正，京卫等在这一块有一定研发经历的企业外。从产品的市场调研，相关法律法规，辅料的选择，吸入装置的选择，工艺设备的选择，检测设备的选择，包装材料的选择，DPI质量研究概况等等方面系统地介绍DPI产品研发，帮将要进入DPI研发这块的企业理清了研发思路。系统得整合了辅料，生产设备，检测设备，吸入装置，包材等等企业，让企业知道怎么咨询，采购相关的物品。乳糖的选择：我个人理解，首先研究员得对原研制剂中乳糖做尽可能多的形态表征（例如扫面电镜，流动性等粉体学相关参数表征，粒度及分布，干燥失重等），并和市售的吸入用乳糖进行比较，选择尽可能相似乳糖型号进行下一步考察。对原研的吸入装置进行测绘，进行1:1仿制或者购买已成熟的吸入装置...注意专利和独家代理。并用DUSA测定自制和原研装置气流阻力，尽量保持在±15%内。有效肺部沉积范围为1-5（4.5）μm，因此控制原料药的粒度应该在此范围内。一般的气流粉碎机较难粉碎到这么小的粒度。确定预实验处方，配合吸入装置进行处方筛选，用ACI或NGI对各个级段的粒子数进行测定，根据各个级段粒子数与原研的比对，用其它型号的乳糖进行调节（例如，FPD较小而预分离器和人工喉较多，则用粒度更小的乳糖进行调节）。但是ACI和NGI操作相当繁琐，Sympatec的inhaler激光粒度仪操作简便，数据分析快，样品量需求少，我个人觉得还是比较适合前期研发，后期嘛，必须要用ACI或NGI（具体见产品资料）。评价指标：1空气动力学粒径分布（美国：要求各个级段的粒子比例近似；欧盟：可以合并相似功能级段）；2递送剂量均一性；含量；有关物质；微生物限度等等第四届干粉吸入制剂技术中国研讨会主办方：DFE培训时长：-培训方式：展会式，学术会议培训内容：除了楼上战友提到的还有以下课件《多种干粉吸入制剂的空心胶囊：HPMC胶囊与DPI开发案例-苏州胶囊》《粉雾吸入体外测试原理》《吸入粉雾剂的药品质量研究概况-宁保明》《激光成像在吸入气雾剂，鼻喷雾剂，粉雾吸入剂质量控制上的应用 喷雾模式，喷雾图形的测量》有需要的战友可以在下载相关资料参加的与上面战友同一个培训，为避免重复，我重点写写听完这次培训中的《哮喘和慢性阻塞性肺病用药分析报告》后的几点感受：这次培训是免费的，我是收到DFE的邀请函参加的，因为主办方只给了纸质课件，也没法分享课件，抱歉。1.整体看抗哮喘和慢阻肺药物领域还是小众市场，但这几年一直在稳步发展，因为国内自1990年以来发病率增长了4倍。2.这个领域还是寡头时代，90%的药物还是被GSK、阿斯利康、勃林格给瓜分掉，国内药企要加把劲，一直在屁股后面追，感觉还有太长的路要走。3.这几年国内市场占有率最高的是阿斯利康的普米克，有孩子看过儿科大夫的应该深有体会，没问几句话，就开了普米克直奔医院雾化室，看见雾化室堆积如山的普米克空瓶就能体会这药卖的有多火，GSK的重磅舒利迭在国内也只能排第三。4.虽然DPI这几年增长确实比较快，已经占据这个领域的半壁江山，但Nebulizers增长势头很好，因为水溶环保，也不用抛射剂，只是目前受制于包装的成本和便携性，突然觉得有点像现在的电动汽车行业，相信未来最有发展前景的就是它了，毕竟其它几个剂型我觉得还是有太多的缺点，已经跟公司高层强烈建议深入介入这一块，但目前还没重视，呵呵。5.目前国内口服固体质量一致性评价如火如荼，大家现在体会到国内固体制剂的质量水平跟日本、美国差距有多大，但吸入这一块，国内差距更大，个人判断，国内如果按照欧美搞吸入一致性评价，市面上85%以上的都不会达到等效。6.个人觉得，吸入制剂在国外患者中接受程度好于国内，记得我开发过的有个品种，在欧洲一个小国家，人口也就相当于国内一个市，但一年销售额跟国内一年差不多。国内环境污染越来越严重，患病率也在快速增长，GINA和GOLD质量指南也推荐吸入药物，所以国内市场前景很大，这个领域我已经进入10年有余，一直觉得要学的还有太多，继续努力！
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love_elia edited on
wuyan5962 其实是一个很好的大家交流的帖子，响应者不多挺可惜的。我也分享一个吧，分享一位海归制剂专家在我们单位半年来对我的影响（姑且算是培训吧），为了不涉及到对方隐私，我称作他D博士吧。培训人：留美博士，20年全球TOP10制药企业工作经验培训时长：约5个月培训方式：项目交流、一周一次的例会培训培训内容：新药处方前研究、仿制药处方研究、工艺验证和工艺放大、实验室管理、研发模块化管理、晶型研究等等，非常杂。对我的影响：更新了很多陈旧的观念，视野更开阔了，举几个小例子吧。①溶解度是可以计算的：当时做一个新药项目，我们希望测定溶解度，但原料比较少，D博士给了我一个EXCEl模板，两篇英文文献，告诉我溶解度是可以算的。大致原理是根据化合物的结构，不同基团有不同的score，根据一个非常复杂的公式，最后得到一个数值，本身可以查到很多溶剂的数值（有一本非常非常昂贵的书专门介绍这个），如果二者越接近则表明溶解性越好。我想，这个对于做小分子化合物设计者来说，应该还是很有意义的吧。后来我想，如果能把这个做成一个小软件，会不会有市场前途呢？②关于工艺研究和工艺放大我们当时做仿制药，首先初步拟定个处方，不断调整，满足溶出f2要求了，然后去设备上放大，调整各种参数，做到f2一致就算成了。按我现在的理解，复杂制剂这么做，就是撞大运，十个要死九个。D博士讲，放大只是手段，并不是目的。就拿制粒来说，我们首先要明白我们需要什么样的颗粒！首先我们需要建立颗粒的评价指标，然后探摸索出可接受的范围，最后才是去通过各种手段放大。说白了，这不就是QBD的理念吗？只是我们一直没有践行。③重视API的研究这个事是我非常佩服的。我们这位D博士在研究生读的是药物化学，博士念的是药剂学，所以化学底子比较好，特别重视、擅长API结构研究。当时有一个新药项目，要做原辅料相容性方案。给D博士看了之后，他就说这个CMS-Na可能有风险。我当时的认知是，没做咋知道呢，还是把它列为备选。结果真的相容性不好！后来听D博士解释说，分析化合物结构和辅料特点分析出来的。当时确实感觉了不起，也让我很羞愧。之前我做的一些项目做完了，我连结构都不知道。这种头脑风暴还是很多的。每次交流都感觉信息量非常的大，D博晒刚回国中文还不顺溜，半中文半英文（但关键词全是英文），交流完还要下去补课，压力很大。不过现在想起来，也是满满的幸福。在D博士的影响下，我把自我提升的重心放在物理药学和化学这些基础知识上，也更加关注FDA的政策法规、指羡慕你有这么好的老师~
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关于丁香园}