新型DPP-4抑制剂降糖药中国上市
　　11月14日，将迎来第23个世界糖尿病日，中华医学会糖尿病学分会主任委员、中山大学附属第三医院副院长翁建平教授介绍，糖尿病治疗最新的理念不再以降糖为单一目标，而需综合考虑肝肾功能、低血糖、体重增加、心血管风险、经济成本等因素。
　　由勃林格殷格翰-礼来糖尿病联盟共同研发和推广的口服降糖药物—新型DPP-4抑制剂利格列汀已在中国全面上市。此药不仅能够在较低的经济成本下实现精准降糖的效果，而且在预防低血糖、心血管风险及体重增加方面的优势明显，其主要通过胆汁和肠道以原型形式代谢，药物互相作用风险小，患者在肝肾损伤任何阶段都可安全使用。（田 君）
　　（田 君）
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口服降糖药：DPP
在糖尿病口服药“江湖"，一直活跃着一位名侠，它有一个很奇特的名字——迪皮皮佛(DPP-4)抑制剂。DPP-4抑制剂这位大侠已经进入临床多年，它能解决传统糖尿病治疗药物未能解决的问题，它有四门绝学，分别是延缓β细胞功能衰竭改善胰岛α细胞功能异常降低低血糖发生风险减少对体重的不利影响当前的口服降糖药物有“四大天王”，听名字就牛x到不行，他们分别是直接刺激胰岛素分泌的磺脲类、瑞格列奈及那格列奈改善胰岛素敏感性的噻唑烷二酮类抑制糖异生及肝葡萄糖输出的二甲双胍以及延缓肠道碳水化合物吸收的α-糖苷酶抑制剂。虽然对于很多病人来说，这些药物单用或联合治疗都是有效的，但在帮助大多数病人获得长期理想的血糖控制方面，还不能完全满足需求。主要原因是，这些药物对β细胞（就是人体内负责生产胰岛素的东东）的进行性衰竭（就是慢慢挂掉的意思）没有作用，不能延缓2型糖尿病的进展，长期使用可能会出现“失效”，并且伴有一些影响血糖控制效果的副作用。例如使低血糖发生风险增加（磺脲类和胰岛素制剂）体重增加（磺脲类、噻唑烷二酮类和胰岛素）伴有不能耐受的胃肠道反应（二甲双胍和拜糖平），导致不能获得良好的血糖控制。2型糖尿病病人不仅存在胰岛β细胞功能的逐渐衰竭，也存在胰岛α细胞功能异常，具体表现为以下三个方面对血糖应答反应障碍进餐后胰高血糖素分泌不降反升低血糖状态下胰高血糖素分泌反应缺失，增加了2型糖尿病的治疗中的低血糖发生风险。DPP-4抑制剂这位大侠的绝世武功是有名堂的，我们先通过下面这张不明觉厉的武功秘籍图，了解一下进餐与肠促胰岛激素对胰岛细胞发生影响的方式：进餐后，食物、神经传递（食糜及肠道的扩张刺激了胰腺内的神经）及肠促胰岛激素强烈的内分泌刺激作用，共同刺激了胰岛α细胞和β细胞，调节了胰岛素（负责降糖）和胰高糖素（负责升糖）的分泌。CHO:碳水化合物；AA:氨基酸；FA:游离脂肪酸；H+:胃酸中的氢离子。α细胞分泌胰高糖素，β细胞分泌胰岛素，δ细胞分泌生长抑素，PP细胞分泌胰多肽。胰高糖素样肽1（GLP-1）是位好同志，它的独门武功就是——抑制胰高糖素的不适当分泌，使之与进食及血糖水平保持一致。也就是说它能让这种负责升糖的激素在进餐后分泌减少，空腹或低血糖时水平上升；这样血糖的上升就会平稳得多。另外就是吃了它会比较容易感觉饱，这样就可以帮助患者减少食物的摄取；还有可以抑制胃排空，减少体重增加的作用，听起来是不是很厉害。身体里自然产生的GLP-1寿命很短，在不到三分钟的时间里，就会被血浆中无处不在的大敌——DPP-4抑制失去活性，不能用于临床治疗。所以GLP-1的药物研发目前是从合成GLP-1受体激动剂或DPP-4抑制剂两个方向着手的，说白了就是要么给GLP-1这位有志青年“打鸡血”，让它功力大增；要么就打击它的对手DPP4（抑制），让对手变弱。而我们这篇文章的主角——DPP-4抑制剂就是采用上述第二种方式：抑制DPP-4酶、阻止肠促胰岛激素的降解来改善血糖控制的。于是，我们的DPP-4抑制剂大侠闪亮登场了，进餐后，我们的迪大侠先是大力打击GLP-1同志的敌人——DPP4,这让GLP-1同志们的牺牲大大减少。这样，GLP-1同志就可以大力抑制胰岛α细胞胰高糖素的不必要的分泌（抑制升糖），减少肝糖输出，同时刺激胰岛β细胞分泌胰岛素（多多降糖），再通过刺激细胞增殖和抑制凋亡，来保护β细胞、延缓β细胞功能衰竭。听起来，有了DPP-4抑制剂大侠的存在，拯救了GLP-1同志，我们就拯救了整个世界。在临床中，DPP-4抑制剂大侠拥有好几个不同名字的化身，比如说西格列汀和维格列汀。这两位化身武功同样不含糊：单次给药后半小时，对DPP-4的活性抑制就几乎达到100%，活性抑制80%的持续时间通常都超过16小时，因此两种药物都可以每日只使用一次就够了。联合用药是2型糖尿病治疗的重要策略，由于很多2型糖尿病病人合并有心血管疾病，可能同时合并使用多种药物。于是，DPP-4抑制剂大侠面临着严峻的考验——光凭单打独斗不足以证明自己！只有证明了自己也能组队打怪才能真正立足于这个江湖。所以，对DPP-4抑制剂的临床研究观察了在与不同药物联合使用时药物的相互作用情况，DPP-4抑制剂大侠和口服药江湖中有名有姓的侠客们都有过联手打怪的经验，这其中包括：联合二甲双胍、格列苯脲、匹格列酮、罗格列酮与辛伐他汀、地高辛、华法令等同时使用的相互作用相关研究发现DPP-4抑制剂与上述药物共用时不需调整剂量，对病人也没有不良影响，但与ACEI合用需谨慎，可能会增加血管性水肿的发生风险。研究发现，病史长达15年、胰岛素使用已经6年而血糖仍然控制不佳（7.5%≤HbA1c≤11%）的糖尿病病人也可从加用DPP-4抑制剂的治疗中获益。基于维格列汀的动物研究有些令人惊喜的发现。肝细胞核因子-1α（HNF-1α）突变模型小鼠的胰岛对葡萄糖刺激的反应存在缺陷，给这样的小鼠喂食维格列汀8周后进行试验，发现喂葡萄糖后的胰岛素反应增强，9周后分离出来的胰岛在受到葡萄糖刺激后的胰岛素分泌显著增加。由于DPP-4抑制剂大侠的众多优势，在最新发布的“中国肠促胰素快速建议指南推荐意见”中奠定了它的江湖地位，明确了DPP-4抑制剂的多种使用情况。作为一线的替代治疗药物（药二代？），DPP-4抑制剂大侠可以活跃在以下这些情况中：已经使用胰岛素的病人中的联合治疗在65岁以上人群中的使用在合并超重或肥胖的2型糖尿病病人中的使用在伴有非酒精性脂肪肝的 2 型糖尿病病人中的使用。以下的的表格里列出了DPP-4大侠不同化身的尊姓大名，让我们记住它们，期待它们在这个口服药江湖中活跃的表现。而2015年发布的TECOS研究，则让我们对这类药物的安全性有了更多信心。TECOS是一项大型、国际多中心临床试验，纳入了既往发生过心肌梗死、或经皮冠状动脉介入治疗、或冠状动脉旁路移植术、或冠状动脉狭窄、或脑卒中、或短暂脑缺血发作、或颈动脉狭窄、或周围血管疾病、或有心衰病史的病人，结果发现西格列汀跟安慰剂相比，并没有使心血管事件的发生风险增加。
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预测：SGLT-2抑制剂将超越DPP-4抑制剂，成为第一大类口服降糖药
当前的降糖药按全球市场份额由高到低排列的话，依次是胰岛素、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂（注：不考虑传统口服降糖药）。2015年四类主要降糖药的市场份额单位：亿美元注：2012年数据来自EvalutaePharma；2015年数据统计自公司财报以默沙东西格列汀为代表DPP-4抑制剂已霸占口服降糖药老大位置多年。Januvia/Janumet的2015年销售额合计60.14亿美元，直逼降糖药头牌LantusSGLT-2抑制剂是后起之秀，在美国上市不足4年，目前的市场主要由强生卡格列净占据，Invokana/Invokamet的2015年全球销售额为13.08亿美元。从当前数据来看，SGLT-2抑制剂和DPP-4抑制剂的市场地位仍是天壤之别。不过近两年的糖尿病药物市场可谓波云诡谲。Lantus今年2月专利到期，礼来的Lantus仿制药Basaglar将于年底在美国市场开卖，超长效制剂以及利拉鲁肽的心血管获益证据让大家对GLP-1受体激动剂这类药物心驰神往，吸入和口服胰岛素在创新的道路上屡败屡战，DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂这两大类口服降糖药的各种坏消息接踵而至……由此，糖尿病药物的市场格局在未来数年必将还会发生重大变化。2022年糖尿病药物TOP10预测6月28日，FDA咨询委会以12:11的投票结果支持将EMPA-REG OUTCOME研究的相关数据写进Jardiance的药品标签，意味着恩格列净的心血管获益已经基本获得FDA的认可，写入临床指南也是指日可待。这个结果最大的受益者是恩格列净，其次是利拉鲁肽，再次可能就是分别会在2017年和2019年拿到心血管获益证据的卡格列净和达格列净。EvaluatePharma近日发布了2022年糖尿病药物TOP10的预测结果。西格列汀届时将成为全球降糖药老大，Lantus由于专利到期跌至第6，SGLT-2抑制剂后来居上，在TOP5中独占2席。2022年糖尿病药物TOP10预测单位：亿美元来源：EvaluatePharma这个预测结果毫无疑问是综合考虑了上面提到的糖尿病市场近期的各种事件因素。2022年糖尿病市场格局预测EvaluatePharma同时也给出了2022年各类降糖药的市场份额预测。其中，胰岛素在2022年仍是所有糖尿病药物中市场份额最大的一类；GLP-1受体激动剂扩容迅速，份额仅次于胰岛素；SGLT-2抑制剂则挤掉DPP-4抑制剂，成为最畅销的口服降糖药。2022年糖尿病药物市场格局单位：亿美元来源：EvaluatePharma；NYR：尚未到达峰值DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂的市场份额变化是有迹可循的。去年8月28日，FDA警告DPP-4抑制剂会诱发严重或致残性关节痛。4月7日，阿斯利康沙格列汀和武田的阿格列汀被FDA点名警告可能导致心衰风险增高。这让DPP-4类药物的市场前景蒙上阴影。SGLT-2抑制剂也在最近1年陷入了安全性风险的漩涡，连续5次遭遇FDA安全警告，一时让大家对这类新机制降糖药的前景产生质疑。不过正如魔方之前文章提到的，当一类新作用机制的药物在真实世界中面临大量患者的检验时，发现一些安全问题是在所难免的，FDA警告的本意是提醒大家合理用药，注意规避风险，因此切不可轻易否定这类药物的市场前景。其实经过近1年铺天盖地的宣传，医生和患者对恩格列净可使心血管死亡风险降低38%等霸道数据已经了然于胸，这一点在恩格列净的2016Q1销售额出现大涨中已经得到反映。与此同时，大家不仅对所有SGLT-2抑制剂的心血管获益抱有期待，甚至潜意识里对所有降糖药都提出了心血管获益的更高要求。正是基于这一点，EvaluaePharma做出了SGLT-2抑制剂市场份额将超越DPP-4抑制剂的预测，这个时间点或许会在2022年，或许会更早。
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