CML 请问融合基因是外周血和小鼠骨髓瘤细胞融合的哪个更准确

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中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南(2016年版)
作者：佚名　日期：日　来源：本站原创
核心提示：中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南(2016年版)慢性髓性白血病(CML)是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15%，全球年发病率为1.6~2/10万。年在我国22个省(市、自治区)46个调查点进行的全
　　中国慢性髓性与治疗指南(2016年版)　　慢性髓性白血病(CML)是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15%，全球年发病率为1.6~2/10万。年在我国22个省(市、自治区)46个调查点进行的全国白血病发病情况调查显示CML的年发病率为0.36/10万。此后国内几个地区的流行病学调查显示CML的年发病率为0.39~0.55/10万。中国CML患者较西方国家更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示CML患者中位发病年龄为45~50岁，而西方国家为67岁。　　第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼作为一线治疗药物使CML患者的10年生存率达85%~
90%，尼洛替尼、达沙替尼等第二代TKI一线治疗CML能够获得更快、更深的分子学反应，逐步成为CML患者的一线治疗方案之一。目前愈来愈多的临床研究数据表明，TKI治疗获得深度分子学反应持续超过2年的患者部分能够获得长期的无治疗缓解(treatment
free remission,
TFR)，即功能性治愈。功能性治愈成为越来越多CML患者追求的治疗目标。因此，尽快达到完全细胞遗传学反应以及更深的分子学反应是CML治疗的远期目标，改善生活质量和功能性治愈是CML治疗的长期目标。需要注意的是，停药对深度分子学反应水平、停药后监测以及随访具有严格的要求，在目前临床实践中实施停药的条件并不成熟，因此停药应在有严格管理的临床研究中进行。异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)曾经是CML的一线治疗方案，但供者有无、患者年龄、移植相关风险等多种因素限制其应用。目前以伊马替尼为代表的TKI已取代HSCT成为CML患者首选一线方案。在CML的治疗中应该详细评估患者的全面情况后，向其推荐优势治疗方案，参考患者的意愿，进行下一步治疗。　　现参照2015年《慢性髓性白血病NCCN肿瘤学临床实践指南》(NCCN 2015)、2012年欧洲肿瘤内科学会(ESMO
2012)、2013年欧洲白血病网(ELN
2013)专家组的治疗推荐，并结合中国的实际情况，经过国内血液学专家研究讨论后制订本指南，旨在为血液科医师和肿瘤科医师提供最新的临床指导。　　一、CML的诊断分期及预后评估　　(一) CML的诊断分期　　参照WHO 2008造血和淋巴组织肿瘤诊断分期标准。　　1.诊断标准：　　典型的临床表现，合并Ph染色体和(或)BCR-ABL融合基因阳性即可确定诊断。　　2.CML的分期：　　(1)慢性期：①外周血或骨髓中原始细胞&0.10;②未达到诊断加速期或急变期的标准。　　(2)加速期：符合下列任何一项：①外周血或骨髓中原始细胞占0.10~0.19;②外周血嗜碱粒细胞≥
0.20;③与治疗不相关的持续血小板减少(PLT& 100×109/L)或增高(PLT &1
000×109/L);④治疗过程中出现Ph+细胞基础上的其他克隆性染色体异常(CCA/Ph+);⑤进行性脾脏增大或白细胞计数增高。　　(3)急变期：符合下列任何一项：①外周血或骨髓中原始细胞≥0.20;②骨髓活检原始细胞集聚;③髓外原始细胞浸润。　　(二)CML的预后评估　　许多因素影响着CML患者的慢性期及生存期。目前常用的评分系统包括Sokal、Euro以及EUTOS(表1)，均以临床特征以及血液学指标作为预后评分因素。目前无明确数据判断三种预后积分系统的优劣，无论采取何种预后评估方式，建议对高危患者采用更为积极的治疗和监测。　　表1 Sokal、Euro及EUTOS预后评分系统　　二、CML的治疗方案推荐　　(一) CML慢性期患者的初始治疗　　1.TKI治疗：　　慢性期患者首选治疗为TKI，推荐首选伊马替尼400 mg，每日1次或尼洛替尼300
mg，每日2次(图1)。应当依据患者个体状况、基础疾病、合并用药以及治疗目标选择恰当的一线治疗药物。治疗期间应定期监测血液学、细胞及分子遗传学反应，定期评估患者TKI治疗耐受性，参照符合中国特色的CML患者治疗反应评价标准(表2)进行治疗反应评估，结合患者耐受性随时调整治疗方案(表3)。早期的分子学反应至关重要，特别是TKI治疗3个月的BCR-ABL融合基因水平。临床治疗反应包括最佳反应、警告以及治疗失败。警告以及治疗失败的患者在评价治疗依从性、患者的药物耐受性、合并用药的基础上及时行BCR-ABL激酶区突变检测，适时更换其他TKI(表3)，二线TKI治疗患者反应评估参照表4。第二代TKI治疗失败的患者可考虑行allo-HSCT。频繁、长期的TKI治疗中断以及患者服药依从性差可能导致不良临床结果，一线TKI耐受不佳的患者应及时更换TKI。良好的治疗依从性教育以及严密监测对于获得最佳临床疗效非常重要。　　表2 一线酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗慢性髓性白血病慢性期患者治疗反应评价标准　　表3 一线酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗慢性髓系白血病慢性期患者治疗调整策略　　表4 尼洛替尼或达沙替尼二线治疗慢性髓性白血病慢性期患者治疗反应评价标准　　图1 初诊慢性髓性白血病(CML)慢性期患者的诊断及初始治疗流程　　2.其他治疗：　　因各种原因无法使用TKI治疗的患者可考虑以下治疗方案：　　(1)干扰素为基础的方案：在CML的TKI治疗时代，曾经的allo-HSCT以外的最佳治疗选择——干扰素为基础的治疗方案逐步成为二三线选择。结合中国的实际情况，以下患者可考虑干扰素为基础的方案：　　①TKI耐药、不耐受且不适合allo- HSCT的CML慢性期患者;　　②各种原因暂时无法应用TKI治疗的或无法坚持长期使用TKI的慢性期患者。　　(2)allo-HSCT：在TKI治疗时代，allo-HSCT作为二线TKI治疗失败后三线的治疗选择，应当严格掌握适应证，详见后文。　　(二)CML进展期治疗　　1.加速期治疗：　　参照患者既往治疗史、基础疾病以及BCR-ABL激酶区突变情况选择适合的TKI，病情回复至慢性期者，可继续TKI治疗，如果患者有合适的造血干细胞供者来源，可考虑行allo-HSCT。存在T315I突变或第二代TKI不敏感突变的患者应及早行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。　　2.急变期治疗：　　参照患者既往治疗史、基础疾病以及突变情况选择TKI单药或联合化疗提高诱导缓解率，缓解后应尽快行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。　　三、TKI治疗反应定义及TKI治疗反应的监测　　CML患者接受TKI治疗过程中疾病评价包括血液学、细胞遗传学以及分子生物学分析，及时评价治疗反应以及检测早期复发对于优化CML治疗具有重要而积极的意义。《中国慢性髓性白血病诊疗监测规范(2014年版)》制订了CML治疗中血液学、细胞遗传学、分子学监测的时机和意义，是中国血液科医师日常工作的重要参考文献，本文不再赘述。表5为CML慢性期患者的血液学、遗传学以及分子学反应标准，表6推荐了TKI治疗过程中血液学以及遗传学评估方式和频率。　　表5 慢性髓性白血病慢性期治疗反应的定义　　表6 慢性髓性反应的监测　　四、第二代TKI的选择　　目前国内可供选择的第二代TKI为尼洛替尼以及达沙替尼，二者对不同分期CML患者治疗效果相似，但二者具有显著不同的药代动力学、药物相互作用以及不良反应，二者的选择可参照如下原则：　　1. 应综合考虑患者病史、合并症、合并用药、药物不良反应以及药物说明书并结合BCR-ABL激酶区突变类型选择。　　2. 参照BCR-ABL激酶区突变类型：目前以下7种类型突变对于达沙替尼或尼洛替尼选择具有较为明确的指导意义。　　①T315I：二者均耐药，有条件者可进入临床试验，或选择恰当的治疗方案;　　②F317L/V/I/C、V299L、T315A：采用尼洛替尼治疗更易获得临床疗效;　　③Y253H、E255K/V、F359C/V/I：采用达沙替尼治疗更易获得临床疗效。　　五、allo-HSCT在CML中应用　　allo-HSCT依然是CML治疗的重要手段，尤其是TKI耐药以及进展期患者。在TKI治疗时代移植不再是CML慢性期患者的一线治疗选择，原则上对至少1种第二代TKI不耐受或耐药的患者考虑allo-HSCT。目标人群包括：①对于标准的伊马替尼治疗失败的慢性期患者，可根据患者的年龄和意愿考虑行HSCT。②治疗任何时候出现ABL基因T315I突变的患者，首选HSCT。③对第二代TKI治疗反应欠佳、失败或不耐受的所有患者。④更换第二代TKI
6个月后仍未获得主要细胞遗传学反应者，其12个月获得次要细胞遗传学反应以及长生存的可能性明显降低，应尽早考虑HSCT。⑤加速期或急变期患者。　　移植供者的选择、预处理方案以及移植后监测参考《中国慢性髓性与治疗指南(2013年版)》。　　六、TKI治疗期间的妊娠管理　　参考《中国慢性髓性与治疗指南(2013年版)》。
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实时定量PCR监测CML患者造血干细胞移植后bcr-abl融合基因变化
目的：动态监测慢性髓细胞白血病(CML)患者造血干细胞移植的后bcr-abl融合基因变化，以评价造血干细胞移植对于CML的清除白血病克隆的规律，以及bcr-abl基因转录水平动态变化和移植后复发的相关性。
对象及方法：采用实时定量(real time quantitative PCR，RQ-PCR)方法对接受异基因造血干细胞移植的CML患者移植前、移植后不同时点的63份标本(45份骨髓、18份外周血)进行了bcr-abl融合基因mRNA水平连续监测。并将RQ-PCR结果与RT-PCR、细胞遗传学结果相比较，结合临床表现分析其相关性。
结果：7份cML患者移植前标本所检测到的bcr-abl／abl水平有一定的差异，与患者移植前接受了不同方法和持续时间不等的治疗，产生不同的治疗效果有关。移植后持续cR的患者，其bcr-abl／abl总体水平呈逐渐下降的趋势，移植后超过12月以上患者的bcr-abl／abl拷贝水平低于可检测水平(<10)；移植后1年内不同患者bcr-abl／abl水平下降速度各不相同，无一致规律；移植后复发患者bcr-abl／abl水平有明显升高，经Du治疗后获得缓解患者bcr-abl／abl水平逐渐下降，DLI治疗无效患者，bcr-abl／abl水平持续增高；RQ-PCR与RT-PCR、细胞遗传学方法比较，结果较好。
1．RQ-PCR是一种特异性强、灵敏度高、重复性好、定量准确的监测微小残留病变方法，其敏感性可达到10。
2．RQ-PCR结果与临床结果、细胞遗传学、RT-PCR方法具有一致性。并且可以通过动态监测了解移植后患者融合基因拷贝数的变化，以判断预后和检测复发，进行早期干预治疗。
3．在本组接受异基因造血干细胞移植的CMI病人中，移植后持续CR患者，bcr-abl拷贝数逐渐下降，并且于移植12月后低于可检测水平(<10)。
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FISH技术检测BCR-ABL融合基因——CML诊断“黄金标准”
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BCR-ABL融合基因检测——CML诊断“黄金标准”
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bcr_abl融合基因在骨髓增殖性疾病中的表达及其临床意义
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&&目的:探讨bcrabl 融合基因在骨髓增殖性疾病(MPD) 中的表达及临床意义。方法:采用筑巢式RTPCR 方法检测2 例MPD 患者bcrabl 融合基因的总RNA 表达,其中慢性粒细胞白血病(CML) 5 例、原发性血小板增多症( ET) 7 例、真性红细胞增多症( PV) 0 例。结果:在CML 、ET 和PV 中的bcrabl 融合基因阳性率分别为0 %、7.  %和0 %。半定量法分析显示bcrabl 融合基因在CML 的表达水平明显高于ET 和PV 约 倍和 倍。
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中华临床医师杂志（电子版）
2008年7月,2卷7期
BCR/ABL融合基因综合检测策略及临床应用注意事项
刘红星，朱平
刘红星，北京市道培医院特检中心，100049；朱平，北京大学第一医院血液研究室
关键词:BCR/ABL融合基因；检测策略
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　　慢性髓细胞性白血病(chronic myeloid leukemia，CML)细胞有t(9；22)(q34；q11)易位形成的费城染色体(Ph chromosome)和BCR/ABL融合基因，它们在血液病研究中占有重要地位。在发现Ph染色体后的30多年里，临床广泛用细胞遗传学方法检测Ph染色体做CML的诊断和疗效监测。尤其近十余年，分子生物学方法检测BCR/ABL融合基因的应用逐渐普及。甲磺酸伊马替尼(别名：格列卫，imatinib)是针对BCR/ABL融合蛋白设计的十分有效的药物，近几年在CML和Ph＋急性淋巴细胞性白血病(acute lymphocytic leukemia，ALL)治疗中应用越来越多，但是近期格列卫耐药的问题也开始出现，耐药相关的BCR/ABL融合基因ABL激酶区突变检测备受重视。BCR/ABL融合基因在致病和病情演变过程中会出现多样性和多变性。因此，对于BCR/ABL融合基因的检测，应采用综合的检测策略而不仅仅是一种方法，才能全面地应对临床需要。
　　一、BCR/ABL融合基因与白血病表型
　　BCR/ABL融合基因见于95%以上CML患者，也见于20%～25%成人ALL和2%～4%儿童ALL患者。约6%成人急性髓细胞性白血病(acute myeloblastic leukemia，AML)、1%儿童AML和10%急性混合细胞型白血病(acute mixed lineage leukemia，AMLL)患综述者中也可检测到Ph染色体和BCR/ABL融合基因[1]，在特发性血小板增多症(essential thrombocythemia，ET)患者中也有Ph＋的报道[2]。多数Ph＋ AML患者由CML进展而来，对于原发性Ph＋ AML的诊断应注意排除CML病史[3]。原发性的Ph＋ AML少见，以前报道多预后不良，表现为化疗不敏感或反复复发[4]，近年来报道原发性Ph＋ AML用格列卫治疗通常会有较好疗效[5]。
　　不同的BCR/ABL融合基因类型与疾病表型相关。BCR/ABL融合基因中，主要由ABL段携带细胞恶变的主要信息，而BCR段的断裂位点主要影响疾病表型[6]。ABL基因断裂位点通常位于内含子1，包括了全部外显子2及以后的ABL基因序列。BCR基因常见的断裂点有三个：(1)M--BCR区，位于外显子b1～b5之间5.8 kb的区域，转录成b2a2或b3a2型mRNA，编码210 kD的BCR/ABL融合蛋白(p210)，见于90%以上的CML和33%的Ph＋成人B-ALL患者。(2)m--BCR区，位于外显子e2′和e2之间的54.4kb的区域，转录成e1a2型mRNA，编码190 kD的融合蛋白(p190)，见于2/3的Ph＋成人B-ALL、3%的非典型CML和慢性粒细胞-单核细胞白血病(chronic myelo--monocytic leukemia，CMML)患者。(3)μ--BCR区，位于外显子19下游，转录成e19a2型mRNA，编码p230kD的融合蛋白，主要见于Ph＋的慢性中性粒细胞白血病(chromic neutrophilic leukemia，CNL)。检测BCR/ABL融合基因的分子生物学方法已发展多年，前期主要进行定性检测，目前荧光定量PCR(real--time quantitative PCR，RQ-PCR)方法被更多地应用，但定性PCR方法和细胞遗传学方法仍有它们的应用优势，并不能完全被取代。
　　二、BCR/ABL融合基因的定量检测
　　分子生物学方法较细胞生物学方法检测灵敏度更高，能检测到1/106～1/105的肿瘤细胞。RQ-PCR进一步提供了定量监测肿瘤细胞水平的准确方法，BCR/ABL融合基因的水平与临床疗效有很好的相关性，并能预先对临床病情变化提出警示，对于肿瘤微小残留病的监测和及时调整治疗方案都有重要意义[7-8]。因此，定期检测BCR/ABL融合基因水平是必要的。随着应用的广泛开展，BCR/ABL和其他融合基因定量检测的标准化也受到重视，因此2005年美国国立卫生研究院(NIH)专门召开了关于BCR/ABL融合基因定量检测全球标准化工作会议[9]。
　　从定量检测方法上来讲，一般采用逆转录酶PCR(reverse transcriptase PCR，RT--PCR)方法检测BCR/ABL融合基因mRNA的表达量，定量结果用BCR/ABL mRNA拷贝数和内参基因mRNA拷贝数的比值表示。RT-PCR方法检测的是mRNA的拷贝数，并不直接代表细胞数量，但这些定量数据能够有效地反映肿瘤细胞的负荷量。受检测方法本身和其他因素的影响，评估定量检测数值的变化目前尚无一致的意见，有学者认为存在2倍，也有认为5倍的表达水平变化才有临床意义[7，9]。通常认为在达到完全细胞遗传学缓解(complete cytogenetic remission，CCR)时，BCR/ABL定量检测结果应较治疗前下降约3个对数值以上。临床需要准确可信的定量分析数据，同时也需要各个实验室间的数据可以相互比较，对检测和数据标准化提出了需要。2005年的NIH会议建议对BCR/ABL定量检测以及应用的标准化工作提出的建议包括：临床标本送检时间的选择，定量检测方法的标准化、推荐使用RQ--PCR方法而不是细胞遗传学或FISH方法监测患者的治疗疗效[9]。
　　在送检标本的选择上，外周血和骨髓标本都可用以送检，但对于同一患者最好不要交替送检外周血或骨髓标本，以保证检测数据的可比较性。在低BCR/ABL融合基因水平时外周血和骨髓标本中的定量检测结果差异很小，但在CML急变期骨髓标本中有时能够得到比外周血中显著高的定量结果。但考虑到外周血标本能够明显地反映临床治疗疗效及标本的易采集性，在慢性期可常规采用外周血进行定期监测。有研究者建议至少需要5～10 ml的外周血标本用以送检，但实际应用中重要的是应保证有核细胞数量至少1～2×107个，而不是标本的体积。尤其对于初治CML患者，由于白细胞计数通常会很高，可能只需要更少的外周血样就可以满足需要。而对于粒细胞计数很低的化疗后患者，则需要适当增加送检的标本量，以免总细胞数量过少。采集标本时应采用EDTA抗凝，因为肝素抗凝的标本处理时残留的肝素对逆转录和PCR扩增都有很强的抑制作用，可能会对后续的检测结果产生严重的影响，甚至导致检测失败。由于RNA在标本储存过程中非常容易降解，为避免RNA显著降解对检测结果的影响，标本应在采集后低温保存(4 ℃)，最好在24 h内送检，最长不要超过36 h。
　　在检测时间和频率的选择上，NIH会议建议对任何临床症状疑似CML的患者都应进行BCR/ABL检测。但分子生物学并不能完全代替细胞遗传学的检测，因后者可以检测变异型或隐匿性的染色体异常以及伴随的复杂染色体异常，这些信息对临床预后有一定的指导意义。同时有少数患者体内携带有少见的BCR/ABL转录本时并不能用RQ--PCR方法进行扩增，这可能是临床少数Ph染色体阳性而BCR/ABL融合基因检测阴性的主要原因。在治疗过程中，如治疗反应良好，应至少3个月监测1次。当达到完全细胞遗传学缓解时，应至少3个月监测1次。这时染色体核型分析、FISH等细胞遗传学检查可减少至12个月1次，但也不应完全不做，以防出现治疗过程中肿瘤细胞甚至原来正常的Ph－细胞发生克隆性演变的情况。若发现BCR/ABL融合基因定量较上次增高，则应增加检测频率。对于使用格列卫治疗的患者来说，要警惕BCR/ABL融合基因定量水平的增加往往会和ABL激酶区发生突变相关。虽然在NIH会议上很多问题仍未达成一致，完善的标准化方案制订还需要更多实验室和临床数据的积累和总结，但此次会议反映了当前研究和应用的进展，仍有重要的参考意义。
　　三、BCR/ABL融合基因ABL激酶区突变的检测
　　格列卫的使用使有些造血干细胞移植适应证的CML患者放弃了移植，但格列卫并不能根治CML[10]。因为它通过抑制BCR/ABL融合蛋白的激酶活性发挥作用，本身并不能抑制融合蛋白的形成，因此停药后易复发。格列卫临床应用不久就发现耐药现象，可分为原发性耐药和继发性耐药。耐药的发生机制包括：(1)BCR/ABL融合蛋白的ABL激酶区发生突变，使格列卫结合位点酪氨酸激酶结构域的空间构象发生改变，导致格列卫不能竞争性结合融合蛋白；(2)BCR/ABL融合蛋白过度表达，超过了格列卫的竞争结合能力；(3)BCR/ABL融合基因基因组拷贝数的扩增，往往也会导致BCR/ABL融合蛋白的过度表达；(4)CML克隆的增生不完全依赖BCR/ABL，还存在其他基因异常，如多药耐药基因的异常等。可能上述一种或多种机制一起导致耐药，但约80%的耐药是由于BCR/ABL融合蛋白的ABL激酶区突变引起的，已报道的突变超过50种。约10%的耐药是由于BCR/ABL融合基因的过量表达导致的，可能是由于基因组中BCR/ABL融合基因的扩增或其他非典型Ph染色体的出现，这种情况下增加药物剂量通常能达到一定的效果。部分患者在使用格列卫治疗前就携带有突变的克隆，是原发性耐药的主要原因[11]。
　　突变克隆的扩增可能是一个渐进的过程，开始阶段突变克隆比例较低，但一旦出现会很快增高并导致疾病的进展[12]。在病情稳定或BCR/ABL融合基因定量逐渐降低的情况下，很少能检测到突变的情况。在格列卫初治的患者和已获得完全细胞生物学缓解的患者中突变的情况也比较少见。耐药的突变往往出现于CML急变期前或伴随急变期出现，因此定期监测突变情况是必要的，可以及早发现突变并相应调整治疗方案。对于某些预后不良的突变来说，在低水平时就较早地检测出来是非常有意义的。目前发现的ABL激酶区突变主要集中于ATP结合区(P环，第244～255氨基酸)、T315、M351及活化区(A环)四个区，不同突变位点引起的耐药程度不同。部分突变患者可以对新型的激酶抑制剂达沙替尼(Dasatinib，BMS-354825)或尼罗替尼(Nilotinib，AMN 107)有治疗反应，可作为格列卫的替代用药[13--14]。发生于P环的突变耐药性强，如G250E、Y253H及E255K等突变耐药程度都很高[15]。目前报道的突变中，尤以T315I耐药程度最高，是惟一报道对所有激酶抑制剂都耐药的突变。这些高度耐药的突变预后差，需尽早改用其他治疗方案。而M351T、E355G、M244V等耐药程度不高，可以通过提高剂量来抵抗耐药。
　　目前多采用测序方法进行突变的检测，测序方法可以检测各种可能出现的突变类型，但检测灵敏度只能达到20%～25%。其他用位点特异性PCR的方法进行检测，检测灵敏度可达1‰～1%，但只能检测特定的位点[16]。因为每个不同的突变可能都与特别的临床预后情况相关，报告内容应包括基因突变的情况、氨基酸突变的情况和突变位点所在的结构域，并用标准的命名方法来描述突变。如果能够报告突变的比例和突变位点对各种激酶抑制剂的敏感性信息会更好，可以给临床医师提供突变克隆的演变和进展信息。
　　在耐药检测时间的选择上，虽然没有显著的证据证明慢性期患者有较高的突变危险性，对于在慢性期开始进行激酶抑制剂治疗的患者，若格列卫治疗反应不充分或疑似治疗反应丧失的患者，仍需进行激酶区突变的检测。尤其对于治疗3个月后仍不能达到最低血液学效应的患者，以及6个月后仍未达到主要细胞遗传学效应的患者都应该进行突变的检测。在使用格列卫治疗期间，出现进展期的患者都应该进行突变分析，对于出现格列卫耐药、血液学复发、细胞遗传学复发或BCR/ABL转录本增加的患者都应检测突变情况[9]。如果条件允许，在格列卫治疗前也可以进行耐药突变检测，以检测患者是否存在原发性耐药的情况。
　　总之，在临床诊疗中不仅应该考虑到不同的BCR/ABL融合基因类型和疾病表型的关系，还要注意到合适的定量监测时间的选择和格列卫耐药突变等情况，根据每位患者的病情和疾病的发展应用综合的检测策略，才能真正做到精确的个体化治疗。
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(编辑：巨娟梅收稿日期：)}

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