利培酮的不良反应
利培酮的不良反应
Li&&Jianming&&Chen Rao.The College &of &Psychology. Hebei&&United &University. 063000,.P.R.China【摘要】本文综述了利培酮的近10年来临床报道不良反应，主要集中在神经系统、心血管系统、内分泌系统、消化系统和血液系统等。【关键词】精神病学；利培酮；维思通；不良反应&利培酮（维思通）是一种非典型的新型抗精神病药物，属苯丙异恶唑衍生物，由氟哌啶醇发展而来，是一种强5-HT2A和相对弱的D2受体拮抗剂【1】。利培酮为广谱抗精神病药，被广泛应用于临床，但利培酮的不良反应也不容忽视，否则会给患者造成痛苦，甚至危及生命；为了使临床医师了解本药的副作用，维护患者精神健康，合理用药，现将近10年利培酮临床应用的不良反应总结如下。1.&&&神经系统1. 1 锥体外系反应( EPS)&&主要表现为肌强直、静坐不能、震颤、急性肌张力障碍。利培酮的 EPS 发生率与剂量和加药速度有一定关系，当其日剂量小于 6mg 时, 几乎无 EPS，随着维思通日剂量的增加，EPS 的危险性也增大。当其日剂量为10mg 时，发生 EPS 的危险性为 31%；日剂量为 16mg 时，EPS 的危险性为 39%【2】。而另有报道约71.4%出现静坐不能时的利培酮剂量为3~6mg/d ，平均（4.48士0.75）mg/d 。 其中1 例患者在第6 天加至3mg/d 时便出现了静坐不能，经用安坦或心得安治疗后症状缓解【3】。有学者提出当剂量小于4mg/d时此副作用则不明显 ,但对高龄患者则应谨慎，王永报告 1例 70岁女性服用1mg后出现肌张力强直性增高【4】&。有报告【5】&利培酮治疗80例青少年精神分裂症的不良反应中锥体外系反应发生率 33.7%。其机理可能是维思通对多巴胺( DA) 和5-羟色胺（5- HT) 受体具有双重阻滞作用,而其对α2和 5- HT2&受体具有很高的亲和力，在低剂量时主要占据 5- HT2A&受体，随着剂量的增加，DA 受体占有率也增加，以至能达到传统阻滞剂类似的水平【6】，致使随着维思通剂量的增加，锥体外系反应也增加。维思通所致的 EPS 症状多轻微, 一般随着治疗的进展而耐受或消失，有的经合并使用抗胆碱能药物后均能消失，个别患者需合用抗帕金森药物或换用其他抗精神病药物。王胜利、朱振梅各报告1 例在服用利培酮后出现TD ，停药后减轻【7】。吴德华【8】也报告5例利培酮致迟发性运动障碍。但也有学者发现原有TD 的患者在服用利培酮后痊愈【9】。因此利培酮与TD 的关系值得进一步研究。也有报道患者服药后出现恶性症状群的病例&【10】，表现肌张力增高、震颤、体温升高等，经过对症处理后好转。其产生的原因可能与更换药物不合理、体质虚弱有关。潘文燕报道 1例在服用利培酮后出现频发性不自主眨眼，加用安坦后消失【11】，可能系一种不典型的EPS。①中国.河北联合大学心理学院&（唐山市建设南路57号）063000②河北联合大学心理学院本科生&1.2 诱发癫痫&&陈一心等【12】观察服用维思通治疗的儿童精神疾病患者，发现有1孤独症患儿出现癫痫发作， 其机理尚不明了，提示 12 岁以下有癫痫病史的儿童应慎用维思通。陆健【13】报道 1例曾两次出现癫痫发作，脑电图示重度异常。停用利培酮改服奋乃静后，随访2年余，一直无癫痫发作。1.3 脑电地形图的影响&&姚辉等【14】报道服维思通治疗的无癫痫发作病史的精神分裂症患者，脑电地形图异常率为36. 4% ,以双颞、顶、枕、中央区为主，波功率除前颞、后颞外，均明显增高。万艳琼等发现利培酮引起的脑电图异常率为50%&【15】，主要表现为临界、轻度异常为主，未见有癫痫发作，且发现脑电图改变与剂量无关。1.4 撤药反应 利培酮撤药后可引起多动抽动综合征, 其机理可能是利培酮通长期阻断了多巴胺受体, 导致该受体超敏, 当突然撤药时,该受体功能反跳性增强【20】。提示服维思通撤药时不宜骤停。1. 5其他神经系统副作用&&如头痛、 头晕、 过度镇静等。可能与维思通所具有的中枢 5- 羟色胺受体的阻滞作用有关。2.&&心血管系统对心率影响报告的结果不一,李辉等观察 204例患者后发现利培酮可引起心率增快,并发现15 例有传导阻滞和心率不齐现象【16】,这可能与该药具有抗胆碱能作用有关。俞俊洪报告【17】心动过速发生率为14%。秦爱玲等【18】&报道1 例服用利培酮达3mg/d 时查ECG 出现房性异位心律,快速型房颤。而靳士立等报告的心动过缓发生率 达到了17.65%&【4】。 有学者认为 由于利培酮通对 D2受休亲和力较强,造成多巴胺功能明显下降, DA/ ACh 平衡失调,出现胆碱能占优势的拟胆碱作用,致迷走神经兴奋, 临床上表现为窦性心动过缓【19】。维思通的这种效应对老人特别有害,它能导致跌倒、 骨折、 脑缺血和心肌缺血, 继而引起中风和心肌梗塞【20】。这些提示服维思通的患者应定期进行心电图检查。3.&&&内分泌系统维思通可引起血清泌乳素水平升高而导致内分泌改变,并因此引起月经失调、 痛经、 阴道炎、 泌乳、 男性乳房发育、 性欲减退、 勃起障碍及射精不能等。有报告利培酮治疗精神分裂症引起女性闭经发生率 9.5%【21】。维思通对泌乳素的影响与临床疗效有一定的关系,即泌乳素升高越明显,阳性症状改善越明显。利培酮提高患者泌乳素水平的机理可能与其对 DA受体的阻滞作用有关【22】。维思通的另一个重要副作用是体重增加，贺朝晖研究发现利培酮能引起体重增加 ,但无持续升高趋势 ,且对血脂影响不明显【23】&。黄有严报告 1例用药后出现高血糖,可能是利培酮使胰岛素分泌水平降低所致【4】。4.&&&消化系统4.1&&主要表现为口干、恶心、呕吐、便秘及腹泻, 此种表现与胆碱能 M 样受体兴奋的表现一致, 可能系抗精神病药所引起的拟胆碱能的 M 样反应, 但其程度较轻,多能耐受, 且部分症状可自行缓解【24】。林辉等报告1 例在用药过程中出现腹痛&【25】，其作用机理可能是利培酮作用于外周胆碱能受体,引起腹部平滑肌痉挛所致。尹秀萍等【26】有1例报告引发胃溃疡。有报告【5】利培酮治疗80例青少年精神分裂症的不良反应中便秘 发生率21 . 3 %。4.2&&有报告认为利培酮亦可引起肝功异常【27】，主要为谷丙转氨酶和谷草转氨酶的升高 ,经加用保肝药后均能恢复正常 ,程度轻者无需特殊处理亦能恢复。但金卫东也报告2 例入组 时检查GOT、GPT增高,用药后复查无变化，因此利培酮对肝功能的影响尚不能肯定。包和华【28】报告194例经利培酮治疗后肝功能异常的发生率为26. 8%，其中,合并或单独胆红素升高者只占 16. 7%, 大部分表现为转氨酶的升高。有报告【5】利培酮治疗80例青少年精神分裂症的不良反应中实验室检查肝功能转氨酶增高发生率达 12 . 5%, 说明利培酮对患者的肝功能易造成损害。李盛夏等报告1 例服药后出现黄疽【29】，经减药及护肝治疗后很快退黄,机制不清 ,需排除过敏反应。5&&血液系统5.1&&王玉红等【33】报道一男性出现低血钾麻痹症状。其机理可能是利培酮引起葡萄糖、 胰岛素代谢异常, 使血浆中胰岛素升高, 进而促进细胞内葡萄糖合成糖原增多, 使细胞外的钾离子进入细胞内者增多,引起血浆中钾浓度降低。另有报道抗精神病药物能抑制细胞膜上的 Na+- K+依赖式 ATP 酶,使 ATP 分解释放的能量减少, Na+- K+交换受阻, 阻止细胞外钾钾离子进入细胞内, 导致细胞内失钾【34】。5.2&&王定省等【35】报道利培酮可引起氯氮平血药浓度升高,提示氯氮平剂量偏高时并用维思通有增加氯氮平副作用的潜在危险。5.3&&有报道利培酮可引起白细胞减少【36】, 据现有资料,其发生率低于氯氮平, 但当患者服用利培酮, 尤其与氯氮平合用时仍应注意血象粒细胞检测。欧灿纯【37】报告16例利 培 酮 致 白 细 胞 减 少 症,显示有药物过敏史或治疗前白细胞基础数较低的患者, 使用利培酮后发生白细胞减少的可能性比较大。胡光涛等&【38】报道一男性服利培酮后白细胞降低。蒋正言【39】报道 2例利培酮有加重血小板减少的作用。严洪琪等发现1 例在用药过程中出现溶血反应【40】&,并推测可能系利培酮与某些遗传因素相结合 ,使红细胞对利培酮更加敏感 ,与细胞膜发生直接反应 ,影响细胞膜的功能而引起溶血。6&精神方面6.1&&利培酮有致躁狂效应,可引起躁狂状态及强迫障碍【20】, 并可加重精神分裂症伴发的强迫症状【30】。吴亚涛则报告1 例在服药后出现强迫性拨头发现象,停用后消失【4】。强迫症状的神经生化研究显示,中枢 5- 羟色胺功能改变是强迫症状产生的重要原因,而维思通对强迫症状的影响与其所具有的 5- 羟色胺受体的阻断作用有关。6.2&&庄茂省报告1例应用利培酮后诱发幻觉妄想【11】，停用后消失，再用则又出现。6.3&&刘广敬等发现有 2例患者在服利培酮后出现兴奋躁动现象，考虑为剂量偏高所致；而许鹏则发现有1例精神分裂症患者在服用该药后出现躁狂发作，停用并改服氯氮平后渐缓解【4】。丁树栋也报告1例利培酮增量致躁狂发作【31】。6.4&&该药还可导致焦虑、失眠、早醒、 困倦 ，陈一心【12】在对儿童治疗中发现焦虑副反应为18.8% ,失眠为12.5%&&。胡晓华等【24】研究发现睡眠障碍发生率为 8%，但程度一般并不严重，可给予一些镇静催眠药物或将药物改为白天服用。6.5&&毕见好等发现1例在服用利培酮后渐感到注意力不集中、记忆力下降、听不懂别人讲话等认知功能损害症状 ,且逐渐加重 ,患者 自觉痛苦 ,要求换药治疗【32】。6.6&&意识障碍&&刘云 波等【47】报告2 例利培酮致意识障碍，利培酮均在 10mg/d以上 。任泽华等【4】报告2 例药量加至10mg/d和 12mg/d时患者出现意识障碍 ，经停药及减少药量并给一般输液处理后很快缓解 ，以后以低剂量维持未再发生且疗效稳定，说明用量应在 3~6mg较为安全。对利培酮与其他药物联用亦应注意，郑占军等报告2 例患者在原服药物基础上服或加服利培酮时出现谵妄状态 ，杨改凤发现 1例患者在联用米安舍林时也引起谵妄，停用利培酮未再发生【10】。7.&&&其&他7.1&&变态反应&&瞿杰【41】报道 1例服用利培酮后出现散在性皮肤斑丘疹，加用息斯敏治疗后，皮肤斑丘疹好转。 关恒永【42】报道2 例男性患者，服用利培酮后出现双手、双侧踝关节以下及阴囊等部位血管神经性水肿,经停药及对症治疗后，水肿消退。 张凤仙【43】报告1例维思通致药物皮疹。7.2 单纯凹陷性水肿&&沈阿珍【4】报道 2例男性精神分裂症患者服用利培酮4mg/d后出现双膝以下2°凹陷性水肿，经停药并作对症处理后未再出现，其水肿是否与利培酮及其代谢产物有关尚需作进一步研究。杨美珠【44】也报告1例利培酮致双下肢水肿。7.3&&尿潴留&&张菁等【45】&报道1例尿潴留，肌注新斯的明1mg 后尿潴留消失。在排除前列腺肥大、低血钾及安坦所致尿潴留后，考虑与利培酮引起抗胆碱能作用有关。李万等【4】则发现1 例应用后出现尿潴留现象 ，并认为与剂量过大有关。7.4&&阴茎勃起&&李咏梅【46】报道 1例服利培酮后阴茎勃起。可能因该药是种独特性质的选择性单胺能拮抗剂，它不仅能与 α1肾上腺能受体结合 ，还能与 α2肾上腺能受体结合，使交感神经受到抑制而使副交感神经占优势，从而使阴茎海绵体的血管扩张而引起阴茎持续勃起。7.5&&鼻靵&&廉燕等发现 1例用药后出现鼻靵【32】，其发生机制可能是由于鼻粘膜血管受交感神经支配 ,而利培酮阻断了DA2 受体，导致鼻粘膜血管扩张所致。综合上述，利培酮作为新型抗精神病药，与传统抗精神病药相比。但临床用药也应意识到其各种副作用，用药量适当并缓慢加药，以最大程度控制病情并提高患者依从性，为患者治疗康复带来保证。8&参考文献[ 1] 沈渔邨主编.精神病学.第4版.北京：人民卫生出版社.2008.[ 2] 张晓斌, 丁兆生. 利培酮的临床应用进展[ J] . 临床精神医学杂志, 1998, 8(增) 34- 36.[ 3] 陈方爆 .利培酮所致静坐不能21 例临床分析[ J].中国神经精神疾病杂志,) :285.-286&[ 4] 陈桂兵, 蔡则环.利培酮的副作用[ J]. 临床心身疾病杂志, ):63.-65[5] 林德颖.卓菲治疗青少年首发精神分裂症疗效观察[ J]. 实用全科医学, ):309-310.[6] 刘庆海, 满翠琴, 李秀玲. 利培酮与氯氮平治疗以阴性症状为 主的精神分裂症对照研究[ J ] .&四川精神卫生, ) 98 -100.[ 7] 曲丽梅,房宝林,刘文宝,等. 精神药物副反应及其处理[ J].临床精神医学杂志,.[ 8] 吴德华.利培酮致迟发性运动障碍五例[ J]. 现代实用医学, ):555.-556[9] 成秀芳,石夏明,张艳萍.利培酮治疗难治性精神分裂症临床分析[ J].临床精神医学杂志,.[10] 冯晓蓉,金峰,卜淑华,等 .抗精神病药物副反应[ J].临床精神医学杂志,.-366&[11] 梁小赤,陈福新,王以池,等.精神科常用药物副反应及其处理[ J].临床精神医学杂志,.&[12] 陈一心, 罗硕军, 柯晓燕. 利培酮治疗儿童精神疾病的临床初探[ J] . 临床精神医学杂志, 1998, ( 3) : 145- 147.&[13] 陆 健.利培酮所致癫痛1 例报告[ J] .四川精神卫生, ):61.-62[ 14] 姚辉, 李乐加, 谢世平. 利培酮对脑电地形图的影响[ J] . 临床精神医学杂志, ) : 171.-172&[15] 万艳琼 , 郑瞻培 , 谢斌.利培酮对脑 电图影响的研究[ J].临床精神医学杂志 ,.[16] 李辉 , 张华芳 , 黄 自勇 , 等.精神药物副反应[ J].临床精神医学杂志, .[17] 俞俊洪.维思通治疗首发精神分裂症的疗效分析[ J]. 四川精神卫生，）：211-212.[18] 秦爱玲, 高伟博 .利培酮诱发房颤一例[ J] .中国神经精神疾病杂志,):85-86[19]&&靳士立, 许玲, 刘红霞, 等. 利培酮治疗对 102 例精神病人心电图的影响[ J] . 四川精神卫生, ) 184- 185.[20] 喻东山. 维思通和氯氮平的副作用对比[ J] . 临床精神医学杂志, 1998, 8(增) : 63- 64.&&[21] 罗亨全.利培酮治疗精神分裂症引起女性闭经6例报告[ J]. 医学信息,).249-260[22] 张向阳, 周东丰, 沈渔屯. 利培酮对慢性精神分裂症泌乳素的影响[ J] . 中国神经精神疾病杂志, 1999, ( 2) : 93.-94[23] 贺朝晖.利培酮和氯氮平对体重及血脂影响的对照分析[ J].临床精神医学杂志,.-274[24]&&胡晓华, 马筠, 冯少慧. 利培酮治疗首发精神分裂症的临床观察[ J] . 临床精神医学杂志, 1998, 8(增)： 13- 15.[25] 林辉 , 王成东 , 周峰. 利培酮致急性腹痛 1例报告[ J].中国神经精神疾病杂志,-88[26] 尹秀萍,李&&波.我院住院病人使用抗精神病药物的不良反应[ J]. 中国民康医学, ):.[27] 张疆莉 , 杨世昌 , 成军. 利培酮治疗精神分裂症临床观察[ J].临床精神医学杂志,-289[28] 包和华，李国海, 吕为农.维思通对肝功能的影响[ J]. 神经疾病与精神卫生 2003 ,3 ( 2 ):137.-138[29] 李盛夏 , 金惠兰. 利培酮引起黄疽1 例报告[ J].中国神经精神疾病杂志,-356.&&&[ 30] &江卫华. 利培酮加重精神分裂症伴发的强迫症状 1 例[ J ] . 中华精神科杂志, 2001, ( 1) : 8.[31] 丁树栋.利培酮增量致躁狂发作 1例[ J]. 慢性病学杂志,
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