从专利和商业化角度评述微生物组研发兴起
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微生物组研究旨在描述生活在不同环境中的微生物。尽管这些环境的概念比较广泛，可以是陆地环境、地球外水环境和生物学环境，但是我们经常特定地使用微生物组这个术语来描述生活在人体内部和不同表面位点上的细菌。
PartI：微生物组领域领军者这是微生物组研发进展系列的第一部分。通过这个系列，我们的目的在于让读者了解这个重要的日益增长领域的发展情况以及可能的话，突出强调一下美国康涅狄格州在这种研究中所发挥的促进角色。这一部分将提供这个技术领域的简短概述，重点突出知名的制药企业和研究实验室。未来的部分将讨论将微生物组研究成果进行商业化取得的进展、评述一下新的微生物组相关的专利，同时探讨一下微生物组研发存在的法律和政策问题。微生物组研究旨在描述生活在不同环境中的微生物。尽管这些环境的概念比较广泛，可以是陆地环境、地球外水环境和生物学环境，但是我们经常特定地使用微生物组这个术语来描述生活在人体内部和不同表面位点上的细菌。微生物组的含义可以是这些微生物本身，此时也被称作微生物群(microbiota)，也可以是它们的宏基因组。在人体内最富含细菌的器官---肠道内，它们的基因数量远远超过人基因组中的基因数量，是后者的100倍，从而为药物干预提供有吸引力的备选方案。炎症性肠病(inflammatoryboweldisease)、儿童期发作的哮喘、糖尿病、肥胖、心血管疾病、结直肠癌、抗生素相关性腹泻就是一些涉及肠道微生物组组成变化或功能丧失的疾病。微生物组学公司2015年正成为基于微生物组的药物开发或者说微生物组学(microbiomics)的标志性一年。在这一年，谷歌风险投资基金(GoogleVentures)总裁BillMaris将微生物组学列为有潜力引发生命科学革命的八大技术之一，并将它的潜在影响力与干细胞研究、人工智能和基因编辑相提并论。2014年6月，SeresTherapeutics公司成为首个上市的微生物组学公司，首次公开募集1.34亿美元。除此之外，还有ActoGeniX、AvidBiotics、Enterologics、EnteromeBioScience、4DPharmaResearchLtd.、Metabiomics、Metabogen、Microbiome、MicroBiomeTherapeuticsLLC、Miomics、Osel、RitterPharmaceuticals、Rebiocix、SecondGenome、SeresTherapeutics、Symberix、Symbiota、SymbioticHealth、SymbiotixBiotherapies、Vedanta和WThera等微生物组学公司。几家当地的创业公司也试图进入这个市场。之前在位于佛罗里达州布兰福德市的454生命科学公司工作的MarkDriscoll和ThomasJarvie一起创建ShorelineBiome公司来开发靶向人微生物组的诊断和治疗方法。由耶鲁大学医学和公共卫生专业学生创建的Azitra公司正在开发一种将微生物组学和合成生物学结合在一起治疗皮肤病的平台。微生物组研究：康涅狄格州及其他康涅狄格州为州内微生物组研究领域的杰出领军人感到自豪。位于康涅狄格州法明顿市的杰克逊基因组医学实验室(JacksonLaboratoryforGenomicMedicine,JGM)主任GeorgeWeinstock教授主导人类微生物组项目(HumanMicrobiomeProject)，该项目为期5年，旨在阐明微生物组及其对疾病的贡献。最近聘用的JuliaOh带着她的创新性研究以助理教授的身份加入JGM。她的到达让该州内的微生物组科学家人群不断增加，这些人群包括耶鲁大学微生物发病系副教授AndrewGoodman，其研究工作最近得到宝来惠康信托基金(BurroughsWellcomeTrust)的表彰。耶鲁大学也是宏基因组学领军人物JoHandelsman(当前以白宫科技政策办公室科学部副主任的身份在休假)、免疫学家RichardFlavell和RuslanMedzhitov、临床科学家MartinKriegel的家园。在康涅狄格大学，JoergGraf和XiaomeiCong正在合作研究早期的生活压力承受、微生物组破坏和心理功能障碍在早产儿身上是否存在关联。这些在康涅狄格州工作的科学家的研究是这个领域其他杰出研究人员研究工作的有力补充。这些杰出研究人员包括来自华盛顿大学圣路易斯分校的JeffreyGordon、来自纽约大学的MartinBlaser、来自哈佛大学的WendyGarrett、来自加州大学旧金山分校的MichaelFischbach和PeterTurnbaugh、来自德州大学西南医学中心的LoraHooper、来自加州理工学院的SarkisMazmanian、来自斯坦福大学的JustinSonnenburg以及很多其他人。这些科学家们当中的几个人握有微生物组学方面的关键专利，而且一些人已开始设立或建议设立基于微生物组的制药公司。结语微生物组代表着健康与疾病的一个新前沿领域。如今，许多基于微生物组的疗法正处于早期的开发阶段。若没有来自康涅狄格州和世界各地实验室的基础研究，近期的这一系列商业化开发将是不可能的。随着这个领域不断取得进展，这些趋势也定会持续下去。PartII：2015年专利趋势日/生物谷BIOON/--这是微生物组研发进展系列的第二部分。这一部分评述2015年获得授权的微生物组学方面的美国专利。未来的部分将继续评述这种技术领域的重要话题以及感兴趣的专利。微生物组相关的疗法通常涉及治疗疾病或增强健康的含有细菌---经常被称作益生菌(probiotics)---的配方。一些疗法通过提供合适的细菌菌种、促进有益的微生物组成员生长的营养物或者替换细菌性病原体的细菌菌种改变肠道微生物组的组成。其他的疗法含有与病人自己的器官、组织和机体相互作用的细菌或细菌性成分。许多这类疗法激活免疫系统，并且人们也正在开发治疗多种代谢性、炎症性和传染性疾病的方法。2015年，这个领域的专利活动持续活跃。每项授权的美国专利已列举在表1中，并且在下面更加详细地总结。值得注意的是，这些专利涉及微生物组学(microbiomics)的多个研究领域。美国专利US涉及一个新兴的研究领域---肠-脑轴(gut-brainaxis)。这个术语描述胃肠道和大脑之间的连接，而且这个领域的研究旨在鉴定出微生物群(microbiota)如何影响大脑功能。美国专利US涉及微生物组组成与诸如肥胖及其关联的代谢综合征之类疾病之间的关系。这项专利还包含治疗骨质疏松症和其他的骨形成和矿化疾病的方法。美国专利US则描述治疗自身免疫病的方法。其他的专利着重关注治疗胃肠道疾病的方法。美国专利US描述利用细菌孢子调节肠道菌群的组成。美国专利US涉及一种用于治疗炎症性肠病的治疗性工程菌株。美国专利US描述一种治疗艰难梭菌(Clostridiumdifficle)感染的方法。美国专利US涉及一种由细菌孢子和非致病性细菌组成的益生菌组合。美国专利US描述一种治疗二甲双胍导致的腹泻同时提高糖尿病患者胰岛素敏感性的方法。美国专利US涉及使用工程菌株靶向输运胃肠道疾病治疗药物。美国专利US描述一种用来治疗肠道易激综合征(irritablebowelsyndrome)和胃肠痛(gastrointestinaldistress)的益生菌组合。美国专利US涉及使用一种治疗炎症性肠病的工程菌株。在这些新授权的专利当中，有两种代表性的专利权人：社会机构和个人。纽约大学、北卡罗莱纳州立大学、弗吉尼亚大学专利基金会和加州理工学院都是大学及其附属机构。作为一个非盈利性的医学实践与研究中心的梅约诊所，和作为一所教学与研究医院的布莱根妇女医院也被授予专利。在微生物组研发方面处于领先地位的几家公司持续在这些近期专利中进行布局：NuBiome公司、Actogenix公司、SeresTherapeutics公司和MicroBiomeTherapeutics公司在2015年都获得专利授权。也有两篇授权的专利属于同一个发明人：ThomasBorody。Borody博士是位于澳大利亚悉尼的消化道疾病中心的创建者和主任，其中该疾病中心研究、诊断和治疗胃肠道疾病。就像本次专利活动评述所表明的那样，微生物组研发日趋活跃。这里讨论的这些专利涵盖微生物组在胃肠道疾病、自身免疫疾病、骨科疾病和精神疾病方面的广泛应用。再者，这些专利来自多个机构，包括学术机构、产业机构、非营利性研究中心。这些发明专利主题和来源的多样性展现了微生物组研发的强度和重要性，而且在2015年剩下的日子里很可能还能看到这个领域的更多创新。US涉及一种治疗一部分儿童精神疾病的细菌性疗法。这项专利保护服用口腔链球菌89a菌株治疗精神疾病的方法。链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病(PediatricAutoimmuneNeuropsychiatricDisordersAssociatedwithStreptococcalInfections,PANDAS)包括强迫症(ObsessiveCompulsiveDisorder,OCD)和/或Tourette综合征，其症状在感染后会恶化。因对细菌抗原的不适当免疫反应产生的自身免疫被认为损害基底神经节的功能，其中基底神经节控制着参与感情和运动的大脑结构。这项发明专利的实施例组合使用降低产生自身免疫诱导性抗原的细菌群体数量的治疗性细菌和降解这些致病性抗原的酶添加剂(如PepO、PepO2和枯草杆菌蛋白酶)。US涉及一种治疗骨质疏松症或相关的骨科疾病的细菌性疗法。肠道菌群调节代谢和免疫。改变肠道菌群组成能够破坏这些关键性的功能，并导致骨质发生改变。这项专利保护包括幽门螺旋杆菌在内的细菌菌株，它们能够恢复肠道菌群组成；促进治疗性细菌菌株生长或改善肠道微生物组组成的益生菌；服用这些细菌性配方治疗病人的方法。US涉及一种用来治疗诸如关节炎和多发性硬化症之类的自身免疫疾病的含有Prevotellahisticola的细菌性药物。Prevotellahisticola菌降低作为自身免疫疾病特征之一的炎症。US涉及一种治疗或预防肠道菌群组成发生改变（如那些伴随艰难梭菌感染、肠道易激综合征和克罗恩病的改变）的细菌性疗法。这项专利保护能够萌发的细菌孢子的生产、分离和服用。这些孢子旨在调节肠道菌群。US涉及一种治疗炎症性肠病的细菌性疗法。这项专利保护口服一种经基因改造产生TNF-α中和抗体的乳酸乳球菌菌株的方法。US涉及一种治疗或预防肠道菌群组成发生改变（如那些伴随艰难梭菌感染、肠道易激综合征和克罗恩病的改变）的细菌性疗法。这项专利保护一种含有产气柯林斯菌(Collinsellaaerofaciens)和梭菌科细菌的配方。这些细菌旨在抑制生活于肠道中的致病性细菌生长。US涉及一种治疗或预防肠道菌群组成发生改变的细菌性疗法。这项专利保护含有来自厌氧球菌(Anaerobiccocci)、非致病性梭菌科细菌、拟杆菌属细菌、柯林斯菌属细菌、梭菌属细菌、丙酸杆菌属细菌、乳杆菌属细菌、芽殖菌属细菌、脱硫单胞菌属细菌或消化链球菌属细菌的孢子和一种非致病性大肠杆菌菌株的配方。US涉及治疗服用二甲双胍导致的糖尿病患者腹泻的方法，其中二甲双胍是一种治疗2型糖尿病的药物。二甲双胍治疗会导致一些患者产生腹泻，并已证实它能够改变小鼠肠道微生物组组成。这项专利保护一种含有菊粉(inulin)、β-葡聚糖和来自蓝莓的多酚化合物的治疗性配方。菊粉是一种不易消化的糖类化合物，能够被拟杆菌门细菌用来促进它们自身的生长和功能。β-葡聚糖不仅保护肠道微生物组成员免受胆汁的抗菌作用，而且也为肠道微生物组成员提供源自多糖的营养物。多酚化合物已经证实能够改善糖尿病患者的胰岛素敏感性。US涉及使用一种嗜热链球菌工程菌株作为药物运输载体。这项专利保护一种含有表达富含丙氨酸-谷氨酰胺或丙氨酸-谷氨酰胺-精氨酸生物试剂的嗜热链球菌工程菌株的配方。谷氨酰胺有助肠道维持完整性。加入丙氨酸旨在改善这种肽的稳定性，而精氨酸可能增加谷氨酰胺的作用效果。US涉及一种治疗与肠道微生物组组成改变相关联的胃肠道疾病的细菌性疗法。这项专利保护含有来自细菌Clostridiumbifermentans,Clostridiumbutyricum,Clostridiumdifficile,Clostridiumramosum,Clostridiuminnocuum和一种柯林斯菌属(Collinsella)细菌的孢子的配方。这个配方可与多种其他的梭菌纲(Clostridia)和拟杆菌属成员：BifidobacteriumPseudoflavonifractorcapillosus,Odoribactersplanchnicus,anaerobiccocci,Fusobacteria,Propionibacteria,Lactobacillus,Gemmiger,Desulfomonas,Peptostreptococcus,Escherichiacoli,PeptostreptococcusproductusII,ParabacteroidesdistasonisFusobacteriumprausnitzii,Coprococcuseutactus,,PeptostreptococcusproductusI,Ruminococcusbromii,Eubacteriumsiraeum,Ruminococcustorques,Eubacteriumrectale,Eubacteriumeligens,Eubacteriumbiforme,EubacteriumrectaleIII-F,Coprococcuscomes,Ruminococcusalbus,Doreaformicigenerans,Eubacteriumhaffii,EubacteriumventriosumI,Ruminococcusobeum,Eubacteriumrectale,,Ruminococcuscallidus,Butyrivibriocrossotus,Acidaminococcusfermentans,Eubacteriumventriosum,Coprococcuscatus,Aerostipeshadrus,Eubacteriumcylindroides,Eubacteriumruminantium,EubacteriumCH-1,Staphylococcusepidermidis,PeptostreptococcusBL,Eubacteriumlimosum,Tissirellapraeacuta,FusobacteriummortiferumI,Fusobacteriumnaviforme,Ruminococcusflavefaciens,RuminococcusAT,PeptococcusAU-1,Fusobacteriumnucleatum,Fusobacteriummortiferum,Gemellamorbillorum,Finegoldiamagnus,PeptococcusG,-AU-2;Streptococcusintermedius,Ruminococcuslactaris,RuminococcusCOGemmigerX,CoprococcusBH,–CC;Eubacteriumtenue,Eubacteriumramulus,Prevotellaoralis,Prevotellaruminicola,Odoribactersplanchnicus,Desuifomonaspigra,SuccinivibrioA和一种致病性真菌的配方联合使用。US涉及一种治疗炎症性肠病的细菌性疗法。这项专利保护服用经基因改造缺乏荚膜多糖A(capsularpolysaccharideA,PSA)的脆弱杆菌(Bacillusfragilis)菌株的方法。这项专利的发明人已证实PSA降低多发性硬化症和炎症性肠病模式小鼠的肠道炎症。这项发明专利旨在促进脆弱杆菌中的PSA纯化，但是不会促进其他荚膜多糖的纯化。PartIII：精神益生菌日/生物谷BIOON/--这是微生物组研发进展系列的第三部分。这一部分评述了被称作肠-脑轴的微生物组研究领域及其相关的治疗药物，该治疗药物也称作为精神益生菌(pyschobiotics)。微生物组研究着重关注生活在肠道中的细菌，其中肠道容纳的细菌比人体其他任何一个器官都多。研究这些细菌不仅是因为它们在诸如炎症性肠病、克罗恩病、结直肠癌之类的胃肠道疾病产生中发挥作用，而且还是因为它们能够影响多种器官和远端的器官。肠-脑轴---指代肠道和大脑之间神经化学通路的术语---是这样一种关系的突出例子。随着这个领域的研究正开始取得进展，我们也开始看到涉及这个领域的专利。肠-脑轴和精神益生菌肠-脑轴起始于肠神经系统(entericnervoussystem,ENS)，其中ENS是贯穿于胃肠道的神经元网络。从那里，肠道通过迷走神经与大脑进行通信，将信号传递到脊髓的上方，直到传递到大脑，其中迷走神经将ENS连接到中枢神经系统。然而，肠道与大脑之间的连接是双向的，这是因为大脑也控制免疫系统和其他的自主神经功能，而这会影响生活于肠道中的细菌群体。肠道微生物群通过促进直接与ENS相互作用的神经化学物质合成而影响大脑的功能。数以万亿计的生活在人肠道中的微生物产生大量的代谢物。一些代谢物是膳食纤维细菌性发酵的副产物；其中的一种代谢物，丁酸，通过调经神经元基因表达影响大脑功能。其他的一些代谢物调节至关重要的神经内分泌分子。比如，2015年早些时间公布的研究已证实特定的肠道微生物组成员与肠道细胞相互作用从而促进血清素产生，这就表明这些细菌在调控体内这种重要的神经递质和情绪调节物库存中发挥着关键作用。其他的近期研究和新研究提示着肠道细菌在产生诸如多巴胺、γ-氨基丁酸、组胺、去甲肾上腺素和肾上腺素之类的神经递质中发挥作用。鉴于大脑和肠道之间连接的重要性，患有诸如抑郁症、焦虑症、自闭症和儿童多动症之类的神经和精神疾病的病人经常存在胃肠道疾病。由于这种连接以及肠道是合成很多这样的精神活性化合物的主要位点的事实，具有潜在精神和神经效应的有益细菌就被称作精神益生菌。当前的研发状态精神益生菌的转折点出现于2013年，在那年，来自加州大学旧金山分校的研究人员提供一些最早的证据证实肠道细菌能够改变人的大脑功能和情绪。这项研究是在几篇论文报道益生菌菌株能够降低小鼠的类似抑郁和焦虑的行为后出现的。从那以后，人们就有兴趣来理解细菌和情绪障碍之间的相互影响，以及如何可能使用精神益生菌改善大脑发育和减轻与诸如自闭症之类疾病相关联的行为症状。引人注目的是，在第一批涉及这个研究领域的专利中，有一项专利在2015年早些时候获得授权。美国专利US(已在第二部分中详细评述)涉及一种治疗PANDAS精神疾病儿童患者的细菌性疗法。这项专利已被授予给NuBiome公司，即一家位于加利福尼亚州的主打自身免疫疾病治疗的公司。还有几篇涉及精神益生菌治疗的专利正在接受审查。Symbiotix公司共同创办人SarkisMazmanian已提交属于这个领域的两项专利申请：一项涉及使用细菌性益生菌治疗焦虑症、自闭症和自闭症谱系障碍(autismspectrumdisorder,ASD)，另一项涉及包括粪便移植在内的其他疗法以便用来治疗这些疾病。自闭症研究人员SydneyFinegold也已提交两项专利申请，它们都涉及使用抗菌剂和益生菌来治疗行为障碍。还有一项专利申请USA1，涉及操纵肠道中的双歧杆菌和梭状芽胞杆菌来提高血清素水平。USA1请求保护ASD患者体内的普氏菌属细菌、粪球菌属细菌、普雷沃氏菌科细菌或韦荣球菌科细菌的特征。2015年三月份申请的USA1描述一种治疗儿童类似焦虑的行为和压力诱导的炎症的方法。这种治疗方法使用一种不易消化的糖类物质促进肠道微生物群生长。结语肠-脑轴代表着微生物组研究的一个激动人心的前沿领域。尽管处于初始期，精神益生菌有望治疗通常很难治疗的情绪障碍和精神疾病。尽管这个领域当前的专利和商业化活动较为冷清，但是随着这个领域的研究持续增加，这种活动将不断增加。
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药智网 All Rights Reserved.工信部备案号:渝ICP备号Alistipes indistinctus sp. nov. and Odoribacter laneus sp. nov., common members of the human intestinal microbiota isolated from faeces.
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2010 J60(Pt 6):. doi: 10.1099/ijs.0.. Epub
2009 Aug 10.Alistipes indistinctus sp. nov. and Odoribacter laneus sp. nov., common members of the human intestinal microbiota isolated from faeces.1, , , , .1Yakult Central Institute for Microbiological Research, 1796 Yaho, Kunitachi, 186-8650 Tokyo, Japan.AbstractTwo anaerobic, non-spore-forming, non-motile, Gram-negative-staining bacteria, strains YIT 12060(T) and YIT 12061(T), were isolated from human faeces. Cells of strain YIT 12060(T) were coccoid to rod-shaped with round ends, positive for catalase, negative for indole and oxidase production, produced succinic and acetic acids as end products of glucose metabolism in peptone/yeast extract/glucose medium and had a DNA G+C content of 55.2 mol%. The main respiratory quinones were MK-10 (40%) and MK-11 (57%). Fatty acid analysis demonstrated the presence of a high concentration of iso-C(15 : 0) (56%). Following 16S rRNA gene sequence analysis, this strain was found to be most closely related to species of the genus Alistipes, with 90.9-92.6% gene sequence similarities to type strains of this species. Phylogenetic analysis and biochemical data supported the affiliation of strain YIT 12060(T) to the genus Alistipes of the family 'Rikenellaceae'. Strain YIT 12060(T) therefore represents a novel species of the genus Alistipes for which the name Alistipes indistinctus sp. nov. the type strain is YIT 12060(T) (=DSM 22520(T)=JCM 16068(T)). Cells of the other isolate, strain YIT 12061(T), were pleomorphic rods that were asaccharolytic, catalase- and oxidase-negative, positive for gelatin hydrolysis and indole production, produced small amounts of succinic, acetic and iso-valeric acids as end products of metabolism in peptone/yeast extract medium and had a DNA G+C content of approximately 42.4 mol%. On the basis of 16S rRNA gene sequence similarity values, this strain was shown to belong to the family 'Porphyromonadaceae' and related to the type strains of Odoribacter splanchnicus (89.6%) and Odoribacter denticanis (86.2%); similarity values with strains of recognized species within the family 'Porphyromonadaceae' were less than 84 %. Biochemical data supported the affiliation of strain YIT 12061(T) to the genus Odoribacter. Strain YIT 12061(T) therefore represents a novel species for which the name Odoribacter laneus sp. nov. the type strain is YIT 12061(T) (=DSM 22474(T)=JCM 16069(T)).PMID:
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