我国原料药行业存在的隐患(百拇医药)
当前位置：一、国内市场开发不够，依赖国际市场
&&&&大宗原料药品的产销形势虽然相对稳定，由于我国原料药大多用于出口国际市场，受国家出口退税及创汇优惠等政策影响，市场风险同样是巨大的。如2004年第三季度医药上市公司原料药价格的狂跌几乎是灾难性的。在跌幅最大的两个产品中，维生素C在短短的几个月内暴跌了60%，青霉素从上半年报价的每10亿单位90多元跌到了目前的60元左右。
&&&&与此同时，由于原材料价格上涨，使得不少原料药上市公司的业绩受到较大影响，平均毛利率不到30%。据有关公告，新华制药第三季度的主营业务利润率降低了9.75个百分点 ......&&&&百拇医药网
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【讨论】令人头疼的起始原料
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这个帖子发布于4年零86天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。
起始原料是化工原料，无行业标准，按照指导原则要求应提供详细生产工艺、质量标准——供应商均死活不肯提供，药监局领导意见：关键起始原料必须有详细生产工艺、质量标准，这是否决项！该怎么处理？放弃？弄个假的生产工艺忽悠领导？
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Health Canada的问答Q): What level ofdetail for submission purposes is required on the starting material of an APIprepared by chemical synthesis?问：化学合成制备的原料药所提交的CTD资料中起始物料的信息到底要详细到什么程度呢？A): It is acknowledged that ICH Q7A provides a definition for &APIStarting Material&, which may be distinct from the concept of&starting material for synthesis& discussed in this Q&A document.These are considered complementary definitions, since Q7A defines the point atwhich GMP requirements apply to the synthetic process in some jurisdictions,while requirements for &starting material for synthesis& defines thestarting point in the synthetic process for an API which should be provided toHealth Canada to permit the evaluation of the safety and quality of the API. Inmany cases, the &starting material for synthesis& may precede the ICH&API Starting Material& by several steps in the synthetic process.The level of details required concerning reaction conditions and controls willincrease as synthetic steps get closer to the final API.答：大家所公认的ICH Q7A提供了“原料药起始物料”的定义，这个可能要与本问答文件中所讨论的“合成的起始物料”的概念相区别。这可以被认为是补充定义，因为Q7A定义了某些监管机构所要求合成工艺中执行GMP管理的起点，然而，“合成的起始物料”的要求定义了为允许评价原料药的安全性和质量而提交给加拿大卫生部的原料药合成工艺的起点，在多数情况下，“合成的起始物料”在合成工艺中要领先于“原料药起始物料”好几个步骤，反应条件和控制的详细程度随着合成步骤与最终原料药越接近而变得更详细。In general, the starting material forsynthesis in drug submissions should:通常，在药物提交的合成的起始物料应：be a
synthetic precursor one or more synthetic steps prior to the final API
intermediate,是在最终原料药中间体前一步或多步合成步骤的合成前体；be a well
characterised, isolated and purified substance with structure fully
elucidated,是一个结构充分确证的良好特性的、分离的且纯化的物质；have well
defined specifications which include one or more specific identity tests,
and tests and limits for potency, specified and unspecified impurities and
total impurities.具有明确的质量标准，包括一个或多个特定的鉴别试验、检测和含量限度，特定和非特定杂质以及总杂质。Acids, bases, salts, esters and similarderivatives of the API, and the racemate of a single enantiomeric API are notconsidered final intermediates.原料药的酸、碱、盐、酯及类似的衍生物，以及单一对映体原料药的消旋体不能作为最终的中间体。The selection of a particular compound as thestarting material for synthesis and its specifications should be justified.用作为合成的起始物料的特定化合物的选择及其质量标准应经过确认。In order to assess the presence of allpotential impurities, including regioisomeric and stereoisomericimpurities, toxic impurities, residual solvents and residues of catalysts inthe starting material, a brief narrative description of the synthesis includingan outline leading to the starting material beginningwith simpler molecules with all the reagents, solvents, and intermediatesspecified and the flow chart of the synthesis should be provided. Potential forthe presence of adventitious agents, including viral and bacterial agents,residual proteins and TSE agents in the starting material selected should bediscussed.为了评价起始物料中可能存在的包括几何异构体和立体异构体杂质、毒性杂质、残留溶剂以及残留催化剂的杂质，应提供从更简单的分子至起始物料的包括反应图在内的合成简述，以及所有的试剂、溶剂和特定的中间体，合成的流程图。对所选择的起始物料中存在病毒和细菌、残留蛋白质和TSE等异物的可能性应进行讨论。A more detailed description of the syntheticprocess should be provided for steps leading from the starting material to thefinal drug substance. The additional details should include quantities of rawmaterials, description of equipment, reaction conditions, in-process controls,percent yields, etc.从起始物料至最终原料药的合成步骤应提供更为详细的合成工艺描述，应包括原料的用量、设备描述、反应条件、工艺控制和收率等。编译如下：问：化学合成制备的原料药所提交的CTD资料中起始物料的信息到底要详细到什么程度呢？答：大家所公认的ICH Q7A提供了“原料药起始物料”的定义，这个可能要与本问答文件中所讨论的“合成的起始物料”的概念相区别。这可以被认为是补充定义，因为Q7A定义了某些监管机构所要求合成工艺中执行GMP管理的起点，然而，“合成的起始物料”的要求定义了为允许评价原料药的安全性和质量而提交给加拿大卫生部的原料药合成工艺的起点，在多数情况下，“合成的起始物料”在合成工艺中要领先于“原料药起始物料”好几个步骤，反应条件和控制的详细程度随着合成步骤与最终原料药越接近而变得更详细。通常，在药物提交的合成的起始物料应：是在最终原料药中间体前一步或多步合成步骤的合成前体；是一个结构充分确证的良好特性的、分离的且纯化的物质；具有明确的质量标准，包括一个或多个特定的鉴别试验、检测和含量限度，特定和非特定杂质以及总杂质。原料药的酸、碱、盐、酯及类似的衍生物，以及单一对映体原料药的消旋体不能作为最终的中间体。用作为合成的起始物料的特定化合物的选择及其质量标准应经过确认。为了评价起始物料中可能存在的包括几何异构体和立体异构体杂质、毒性杂质、残留溶剂以及残留催化剂的杂质，应提供从更简单的分子至起始物料的包括反应图在内的合成简述，以及所有的试剂、溶剂和特定的中间体，合成的流程图。对所选择的起始物料中存在病毒和细菌、残留蛋白质和TSE等异物的可能性应进行讨论。从起始物料至最终原料药的合成步骤应提供更为详细的合成工艺描述，应包括原料的用量、设备描述、反应条件、工艺控制和收率等。
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夕阳骑士 起始原料是化工原料，无行业标准，按照指导原则要求应提供详细生产工艺、质量标准——供应商均死活不肯提供，药监局领导意见：关键起始原料必须有详细生产工艺、质量标准，这是否决项！该怎么处理？放弃？弄个假的生产工艺忽悠领导？关键起始原料需要详细的生产工艺？应该只需提供合成路线图及各步所用到的试剂、溶剂或催化剂等信息即可。详见：/bbs/topic/In order to assess the presence of all potential impurities, including regioisomeric and stereoisomeric impurities, toxic impurities, residual solvents and residues of catalysts in the starting material, a brief narrative description of the synthesis including an outline leading to the starting material beginning with simpler molecules with all the reagents, solvents, and intermediates specified and the flow chart of the synthesis should be provided.
Potential for the presence of adventitious agents, including viral and bacterial agents, residual proteins and TSE agents in the starting material selected should be discussed.A more detailed description of the synthetic process should be provided for steps leading from the starting material to the final drug substance. The additional details should include quantities of raw materials, description of equipment, reaction conditions, in-process controls, percent yields, etc.这个是加拿大的要求，FDA或EMA也是这样的要求，可以找到原文。
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再看看这个答疑1、什么情况下需提供起始原料的详细生产工艺与过程控制资料？需详细到何种程度？如得不到怎么办？答：对于含有手性中心等的结构复杂的起始原料、或生产工艺比较复杂、或未工业化生产的起始原料，当后续工艺步骤较短，原料药厂家所从事的工艺步骤与终产品质量标准均不足以有效控制起始原料中引入的杂质、残留溶剂与有毒试剂的残留时，就应提供起始原料的详细生产工艺与过程控制资料，并据此研究制定详细可行的起始原料的质量标准。
工艺的详细程度应以能够了解起始原料可能会引入的杂质、残留溶剂与有毒试剂，以及所作的过程控制确实能够有效控制起始原料的质量为判断标准。llb1978注：楼主应该好好理解这句话，所谓的“详细”并不需要详细到要求别人提供“生产工艺规程”啥的，CDE的要求也是基于风险管理的角度来考虑的。
在以上情况下，如果得不到起始原料的详细生产工艺与过程控制资料，作为原料药质量的责任主体，申办人应该慎重考虑缺乏此类信息对药品质量可能带来的负面影响，平衡好控制药品质量与降低GMP实施成本等其他考虑之间的关系，选择其他质量稳定可控、商业化程度较高的合适的化合物作为起始原料。
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你要人家工艺 人家会提供啊
那样你不是自己可以做了 哈哈
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夕阳骑士 起始原料是化工原料，无行业标准，按照指导原则要求应提供详细生产工艺、质量标准——供应商均死活不肯提供，药监局领导意见：关键起始原料必须有详细生产工艺、质量标准，这是否决项！该怎么处理？放弃？弄个假的生产工艺忽悠领导？关键起始原料需要详细的生产工艺？应该只需提供合成路线图及各步所用到的试剂、溶剂或催化剂等信息即可。详见：/bbs/topic/In order to assess the presence of all potential impurities, including regioisomeric and stereoisomeric impurities, toxic impurities, residual solvents and residues of catalysts in the starting material, a brief narrative description of the synthesis including an outline leading to the starting material beginning with simpler molecules with all the reagents, solvents, and intermediates specified and the flow chart of the synthesis should be provided.
Potential for the presence of adventitious agents, including viral and bacterial agents, residual proteins and TSE agents in the starting material selected should be discussed.A more detailed description of the synthetic process should be provided for steps leading from the starting material to the final drug substance. The additional details should include quantities of raw materials, description of equipment, reaction conditions, in-process controls, percent yields, etc.这个是加拿大的要求，FDA或EMA也是这样的要求，可以找到原文。
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是不是你们所决定的“起始物料”不合理？推荐阅读：原料药起始物料的选择
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Since the manufacture of a starting material may often be purchased or contracted out to a supplier and because GMP applies downstream in the synthesis from this material, the correct designation of starting material is crucial. In the United States, it is usual to discuss the choice of starting materials with FDA during review of the IND (e.g., at an end-of-phase II meeting), and thus suitable commercial arrangements for sourcing the material can be put in place well in advance of the registration filing. This allows the timely manufacture of launch stock of the bulk drug substance.For registration filings in the European Union, the 2003 Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) “” recommends that the description of the manufacturing process should include a justification for the choice of starting material. A flow chart should be included indicating the synthetic process prior to the introduction of the starting material, as it is felt that this may be useful in evaluating the suitability of the specification. A schematic diagram is suggested as in Figure 2. The European review process has the disadvantage that the acceptability of the choice of starting material is not certain until the MAA has been reviewed.
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要求提供外购中间体的合成路线，当无法获得中间体的合成路线，该怎么办？【答】对于药品而言，过程控制对于药品质量控制至关重要，对于外购中间体，需要提供的不仅仅是其简单的合成路线，更重要的是中间体的详细生产工艺、过程控制及质控标准等。作为药品质量责任主体的申报单位，应进行严格的原料供应商审计，从原材料开始全程监控药品的生产与质量，对外购中间体的生产过程具有有效的控制管理措施，以确保原料药的质量。如无法获得外购中间体的质控信息包括生产过程控制信息，导致外购中间体质量不能得到有效控制，应考虑自行制备中间体。上述是官方的回答。像楼主所说的弄个假的生产工艺，说的比较直白，其实个人认为也是符合现实状态的一个做法（声明仅代表个人观点），一般来说中间体的化学合成路线报道较多，你可以想如果你是这家化工中间体的供货商，会选择怎样的合成路线和质控方法，然后自己起草一个或几个相对而言比较可信生产工艺，和厂家协商是否可以盖章确认，这样即使厂家确实顾虑自己工艺的保密性，也会比较容易接受，否则问题难有转机。同时自己对该起始物料一定要建立较为完成的质量控制标准（包括相应的方法学），确保最终产品的安全和质量可控。
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swordzhou 要求提供外购中间体的合成路线，当无法获得中间体的合成路线，该怎么办？【答】对于药品而言，过程控制对于药品质量控制至关重要，对于外购中间体，需要提供的不仅仅是其简单的合成路线，更重要的是中间体的详细生产工艺、过程控制及质控标准等。作为药品质量责任主体的申报单位，应进行严格的原料供应商审计，从原材料开始全程监控药品的生产与质量，对外购中间体的生产过程具有有效的控制管理措施，以确保原料药的质量。如无法获得外购中间体的质控信息包括生产过程控制信息，导致外购中间体质量不能得到有效控制，应考虑自行制备中间体。上述是官方的回答。像楼主所说的弄个假的生产工艺，说的比较直白，其实个人认为也是符合现实状态的一个做法（声明仅代表个人观点），一般来说中间体的化学合成路线报道较多，你可以想如果你是这家化工中间体的供货商，会选择怎样的合成路线和质控方法，然后自己起草一个或几个相对而言比较可信生产工艺，和厂家协商是否可以盖章确认，这样即使厂家确实顾虑自己工艺的保密性，也会比较容易接受，否则问题难有转机。同时自己对该起始物料一定要建立较为完成的质量控制标准（包括相应的方法学），确保最终产品的安全和质量可控。这个“外购中间体”等同于“起始物料”吗？我个人理解CDE的这个答疑并不适合楼主的情况，CDE的答复太笼统，应该以QbD以及QRM理论来指导，区分对待这个“中间体”，是“关键中间体”还是“非关键中间体”，控制要求的差别还是挺大的。
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夕阳骑士 药监局领导意见：关键起始原料必须有详细生产工艺、质量标准，这是否决项！该怎么处理？放弃？弄个假的生产工艺忽悠领导？请问SFDA或CDE有对关键起始原料进行定义吗？
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再看看这个答疑1、什么情况下需提供起始原料的详细生产工艺与过程控制资料？需详细到何种程度？如得不到怎么办？答：对于含有手性中心等的结构复杂的起始原料、或生产工艺比较复杂、或未工业化生产的起始原料，当后续工艺步骤较短，原料药厂家所从事的工艺步骤与终产品质量标准均不足以有效控制起始原料中引入的杂质、残留溶剂与有毒试剂的残留时，就应提供起始原料的详细生产工艺与过程控制资料，并据此研究制定详细可行的起始原料的质量标准。
工艺的详细程度应以能够了解起始原料可能会引入的杂质、残留溶剂与有毒试剂，以及所作的过程控制确实能够有效控制起始原料的质量为判断标准。llb1978注：楼主应该好好理解这句话，所谓的“详细”并不需要详细到要求别人提供“生产工艺规程”啥的，CDE的要求也是基于风险管理的角度来考虑的。
在以上情况下，如果得不到起始原料的详细生产工艺与过程控制资料，作为原料药质量的责任主体，申办人应该慎重考虑缺乏此类信息对药品质量可能带来的负面影响，平衡好控制药品质量与降低GMP实施成本等其他考虑之间的关系，选择其他质量稳定可控、商业化程度较高的合适的化合物作为起始原料。
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http://www./dzkw.do?method=largePage&id=3113468、对于原料药生产工艺的变更，要求提供外购中间体的合成路线，当无法获得中间体的合成路线，该怎么办？【答】对于药品而言，过程控制对于药品质量控制至关重要，对于外购中间体，需要提供的不仅仅是其简单的合成路线，更重要的是中间体的详细生产工艺、过程控制及质控标准等。作为药品质量责任主体的申报单位，应进行严格的原料供应商审计，从原材料开始全程监控药品的生产与质量，对外购中间体的生产过程具有有效的控制管理措施，以确保原料药的质量。如无法获得外购中间体的质控信息包括生产过程控制信息，导致外购中间体质量不能得到有效控制，应考虑自行制备中间体。llb1978注：本来就觉得这个问题很奇怪，果然不出我的所料，楼主应该结合问题，CDE的这个回复主要是针对于“变更”，多数是上市后的“变更”。与楼主的问题不是一回事。
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llb1978 这个“外购中间体”等同于“起始物料”吗？我个人理解CDE的这个答疑并不适合楼主的情况，CDE的答复太笼统，应该以QbD以及QRM理论来指导，区分对待这个“中间体”，是“关键中间体”还是“非关键中间体”，控制要求的差别还是挺大的。首先同意版主的意见 对于中间体应当区分关键中间体和非关键中间体CDE答复是针对于原料生产工艺的变更，是指将企业给予成本或其它客观原因将原来自己生产工艺中的中间体改为外购作为起始物料来提交变更申请 因此可以理解为起始物料
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swordzhou 要求提供外购中间体的合成路线，当无法获得中间体的合成路线，该怎么办？【答】对于药品而言，过程控制对于药品质量控制至关重要，对于外购中间体，需要提供的不仅仅是其简单的合成路线，更重要的是中间体的详细生产工艺、过程控制及质控标准等。作为药品质量责任主体的申报单位，应进行严格的原料供应商审计，从原材料开始全程监控药品的生产与质量，对外购中间体的生产过程具有有效的控制管理措施，以确保原料药的质量。如无法获得外购中间体的质控信息包括生产过程控制信息，导致外购中间体质量不能得到有效控制，应考虑自行制备中间体。上述是官方的回答。像楼主所说的弄个假的生产工艺，说的比较直白，其实个人认为也是符合现实状态的一个做法（声明仅代表个人观点），一般来说中间体的化学合成路线报道较多，你可以想如果你是这家化工中间体的供货商，会选择怎样的合成路线和质控方法，然后自己起草一个或几个相对而言比较可信生产工艺，和厂家协商是否可以盖章确认，这样即使厂家确实顾虑自己工艺的保密性，也会比较容易接受，否则问题难有转机。同时自己对该起始物料一定要建立较为完成的质量控制标准（包括相应的方法学），确保最终产品的安全和质量可控。这个方法貌似可行，但是如果药监局要求审查原料供应商，出了问题就麻烦了。。。
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swordzhou 首先同意版主的意见 对于中间体应当区分关键中间体和非关键中间体CDE答复是针对于原料生产工艺的变更，是指将企业给予成本或其它客观原因将原来自己生产工艺中的中间体改为外购作为起始物料来提交变更申请 因此可以理解为起始物料举个例子：某原料合成小试，除精制步骤共6步，其中某一步污染较大，假设这一步是第三步，或对工人健康影响较大，或操作工程较麻烦，于是直接外购此中间体，而此中间体供应商也较多，直接购买的成本与自己合成的成本相差不大，所以不如外购此中间体，而此中间体又涉及成品母核，按CDE要求理解为关键中间体，供应商一不提供工艺，二无参考质量标准，是否按照前面前辈所提的方法，自己设计合成路线给供应商盖章？如何应对药监局领导的核查？
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llb1978 请问SFDA或CDE有对关键起始原料进行定义吗？CTD格式申报资料撰写要求：3.2.S.2.3 物料控制——对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。化学药物原料药制备和结构确证研究的指导原则：（三）原料药制备研究的基本内容——2.1 起始原料的选择原则：起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。对由起始原料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法；对具有手性的起始原料，应制订作为杂质的对映异构体或非对映异构体的限度，同时应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有一定的了解。其实CDE及指导原则并没有说明何种情况提需供详细的制备工艺，这就给审评员提供了一个很大的空间，同时也是一个很大的压力，为了逃避这种压力，就得利用这个空间——宁可错杀一千，不可放过一个！对于真正做良心药、放心药的企业，以模凌两可的关键起始原料有没有提供详细制备工艺作为否决项，无疑是一道坎，为了跨越这道坎，我们挖空心思，绞尽脑汁，结果，要么放弃，要么被枪毙，要么铤而走险。当然，运气好的话，也许能碰到个友好的供应商，能积极与你合作，协助你产品申报成功。不知道前辈们是如何跨越这道坎？据说去年到今年按CTD格式申报的原料药，有很多都是因为起始原料的问题而被压了下来。
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感觉楼主自己已经把问题想得很明白 那就坚持自己的理解。我的回答仅提供一个解决现实问题的可能性。不是明明知道该中间体对终产品原料药的质量存在巨大安全隐患还置之不顾，楼主结合自己的项目具体问题具体分析，切莫扛起“良心药、放心药”的大旗，害我落下骂名。与外购起始原料和中间体的生产厂建立可靠的信息共享机制是最理想的状态。其实审评专家也感受到了这份尴尬，所以要求申报企业合成原料药的反应步数至少应为三步（不含成盐等），同时在不断强调建立完善的质量标准，尤其是有针对性地建立起始原料的内控标准，这些都是在迫不得已的情况下尽量减少起始物料对终产品质量的影响。我想QbD的思路最终会在行业得到全面的认可，也希望这一天早日到来。
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夕阳骑士 举个例子：某原料合成小试，除精制步骤共6步，其中某一步污染较大，假设这一步是第三步，或对工人健康影响较大，或操作工程较麻烦，于是直接外购此中间体，而此中间体供应商也较多，直接购买的成本与自己合成的成本相差不大，所以不如外购此中间体，而此中间体又涉及成品母核，按CDE要求理解为关键中间体，供应商一不提供工艺，二无参考质量标准，是否按照前面前辈所提的方法，自己设计合成路线给供应商盖章？如何应对药监局领导的核查？工艺路线图的问题，就别指望供应商提供给你了。你自己写一个，他给你盖章就谢天谢地了。当初订料的时候，是否提供路线图也是选择供应商的关键因素。我找供应商的时候，就明确提出这个问题，你可以不提供，但我写好了你要给我盖章。总是能找到能盖章的供应商的。至于关键中间体，质量标准肯定是自己做的，供应商不可能给你提供很详细的质量标准。关键中间体里面都有杂质控制这些内容，有的还牵涉到异构体杂质或光学杂质的检查，这些供应商更是不可能提供了。我买关键中间体，自己还要在实验室把中间体的合成再做一遍，把其中的主要杂质也合成出来，做全套结构确证的谱图，然后制定内控标准。比如莫西沙星的侧链，是个有手性的侧链，那么这个侧链的内控标准中，肯定有一项是光学纯度的检查。如果要检查光学纯的，肯定要有光学异构体的对照品。要么去买，要么自己做。我就是自己做的。
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zhengzs edited on
夕阳骑士 这个方法貌似可行，但是如果药监局要求审查原料供应商，出了问题就麻烦了。。。
起始原料的供应商是化工厂，不归药监局管，所以审查起来比较麻烦，估计短期内实行不了。还是BIAN BA！
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天方夜谭想法：能否起始原料使用者提出申请，起始原料生产厂家独立向cde提交起始原料的详细生产工艺、质量标准？类似于起始原料“DMF”？
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夕阳骑士 CTD格式申报资料撰写要求：3.2.S.2.3 物料控制——对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。化学药物原料药制备和结构确证研究的指导原则：（三）原料药制备研究的基本内容——2.1 起始原料的选择原则：起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。对由起始原料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法；对具有手性的起始原料，应制订作为杂质的对映异构体或非对映异构体的限度，同时应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有一定的了解。其实CDE及指导原则并没有说明何种情况提需供详细的制备工艺，这就给审评员提供了一个很大的空间，同时也是一个很大的压力，为了逃避这种压力，就得利用这个空间——宁可错杀一千，不可放过一个！对于真正做良心药、放心药的企业，以模凌两可的关键起始原料有没有提供详细制备工艺作为否决项，无疑是一道坎，为了跨越这道坎，我们挖空心思，绞尽脑汁，结果，要么放弃，要么被枪毙，要么铤而走险。当然，运气好的话，也许能碰到个友好的供应商，能积极与你合作，协助你产品申报成功。不知道前辈们是如何跨越这道坎？据说去年到今年按CTD格式申报的原料药，有很多都是因为起始原料的问题而被压了下来。真的吗？我们去年报了四个都还在那里拖着呢。问题是我们报的路线比较短，起始原料是我们自己厂内生产的，这样就不存在工艺未知的问题了。但是，最开始的原料确实是外购的，要一步步全部体现出来吗？
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借此贴请教个问题，起始原料可以赠送吗，本公司和起始原料提供商有其他合作关系，对方做的赠送，是否可以用来申报原料，关键起始原料。谢谢
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llb1978 关键起始原料需要详细的生产工艺？应该只需提供合成路线图及各步所用到的试剂、溶剂或催化剂等信息即可。详见：/bbs/topic/In order to assess the presence of all potential impurities, including regioisomeric and stereoisomeric impurities, toxic impurities, residual solvents and residues of catalysts in the starting material, a brief narrative description of the synthesis including an outline leading to the starting material beginning with simpler molecules with all the reagents, solvents, and intermediates specified and the flow chart of the synthesis should be provided.
Potential for the presence of adventitious agents, including viral and bacterial agents, residual proteins and TSE agents in the starting material selected should be discussed.A more detailed description of the synthetic process should be provided for steps leading from the starting material to the final drug substance. The additional details should include quantities of raw materials, description of equipment, reaction conditions, in-process controls, percent yields, etc.这个是加拿大的要求，FDA或EMA也是这样的要求，可以找到原文。请教版主一个问题，如果用到的关键起始物料为药用级原料药（已获得批准文号），那么这些工艺信息是否需要提供。
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我觉得其实大家都知道该怎么做，只是在纠结怎么少做工作然后又能顺利过审评而已。
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chinesechina 我觉得其实大家都知道该怎么做，只是在纠结怎么少做工作然后又能顺利过审评而已。
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规模大点的化工企业还是能提供的，详细工艺。因为你即使掌握工艺，你也无法生产化工厂的东东。还牵涉到立项、安评、环评等各项问题。至少我现在的化工厂还是会提供的。
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丁香园荣誉版主
Health Canada的问答Q): What level ofdetail for submission purposes is required on the starting material of an APIprepared by chemical synthesis?问：化学合成制备的原料药所提交的CTD资料中起始物料的信息到底要详细到什么程度呢？A): It is acknowledged that ICH Q7A provides a definition for &APIStarting Material&, which may be distinct from the concept of&starting material for synthesis& discussed in this Q&A document.These are considered complementary definitions, since Q7A defines the point atwhich GMP requirements apply to the synthetic process in some jurisdictions,while requirements for &starting material for synthesis& defines thestarting point in the synthetic process for an API which should be provided toHealth Canada to permit the evaluation of the safety and quality of the API. Inmany cases, the &starting material for synthesis& may precede the ICH&API Starting Material& by several steps in the synthetic process.The level of details required concerning reaction conditions and controls willincrease as synthetic steps get closer to the final API.答：大家所公认的ICH Q7A提供了“原料药起始物料”的定义，这个可能要与本问答文件中所讨论的“合成的起始物料”的概念相区别。这可以被认为是补充定义，因为Q7A定义了某些监管机构所要求合成工艺中执行GMP管理的起点，然而，“合成的起始物料”的要求定义了为允许评价原料药的安全性和质量而提交给加拿大卫生部的原料药合成工艺的起点，在多数情况下，“合成的起始物料”在合成工艺中要领先于“原料药起始物料”好几个步骤，反应条件和控制的详细程度随着合成步骤与最终原料药越接近而变得更详细。In general, the starting material forsynthesis in drug submissions should:通常，在药物提交的合成的起始物料应：be a
synthetic precursor one or more synthetic steps prior to the final API
intermediate,是在最终原料药中间体前一步或多步合成步骤的合成前体；be a well
characterised, isolated and purified substance with structure fully
elucidated,是一个结构充分确证的良好特性的、分离的且纯化的物质；have well
defined specifications which include one or more specific identity tests,
and tests and limits for potency, specified and unspecified impurities and
total impurities.具有明确的质量标准，包括一个或多个特定的鉴别试验、检测和含量限度，特定和非特定杂质以及总杂质。Acids, bases, salts, esters and similarderivatives of the API, and the racemate of a single enantiomeric API are notconsidered final intermediates.原料药的酸、碱、盐、酯及类似的衍生物，以及单一对映体原料药的消旋体不能作为最终的中间体。The selection of a particular compound as thestarting material for synthesis and its specifications should be justified.用作为合成的起始物料的特定化合物的选择及其质量标准应经过确认。In order to assess the presence of allpotential impurities, including regioisomeric and stereoisomericimpurities, toxic impurities, residual solvents and residues of catalysts inthe starting material, a brief narrative description of the synthesis includingan outline leading to the starting material beginningwith simpler molecules with all the reagents, solvents, and intermediatesspecified and the flow chart of the synthesis should be provided. Potential forthe presence of adventitious agents, including viral and bacterial agents,residual proteins and TSE agents in the starting material selected should bediscussed.为了评价起始物料中可能存在的包括几何异构体和立体异构体杂质、毒性杂质、残留溶剂以及残留催化剂的杂质，应提供从更简单的分子至起始物料的包括反应图在内的合成简述，以及所有的试剂、溶剂和特定的中间体，合成的流程图。对所选择的起始物料中存在病毒和细菌、残留蛋白质和TSE等异物的可能性应进行讨论。A more detailed description of the syntheticprocess should be provided for steps leading from the starting material to thefinal drug substance. The additional details should include quantities of rawmaterials, description of equipment, reaction conditions, in-process controls,percent yields, etc.从起始物料至最终原料药的合成步骤应提供更为详细的合成工艺描述，应包括原料的用量、设备描述、反应条件、工艺控制和收率等。编译如下：问：化学合成制备的原料药所提交的CTD资料中起始物料的信息到底要详细到什么程度呢？答：大家所公认的ICH Q7A提供了“原料药起始物料”的定义，这个可能要与本问答文件中所讨论的“合成的起始物料”的概念相区别。这可以被认为是补充定义，因为Q7A定义了某些监管机构所要求合成工艺中执行GMP管理的起点，然而，“合成的起始物料”的要求定义了为允许评价原料药的安全性和质量而提交给加拿大卫生部的原料药合成工艺的起点，在多数情况下，“合成的起始物料”在合成工艺中要领先于“原料药起始物料”好几个步骤，反应条件和控制的详细程度随着合成步骤与最终原料药越接近而变得更详细。通常，在药物提交的合成的起始物料应：是在最终原料药中间体前一步或多步合成步骤的合成前体；是一个结构充分确证的良好特性的、分离的且纯化的物质；具有明确的质量标准，包括一个或多个特定的鉴别试验、检测和含量限度，特定和非特定杂质以及总杂质。原料药的酸、碱、盐、酯及类似的衍生物，以及单一对映体原料药的消旋体不能作为最终的中间体。用作为合成的起始物料的特定化合物的选择及其质量标准应经过确认。为了评价起始物料中可能存在的包括几何异构体和立体异构体杂质、毒性杂质、残留溶剂以及残留催化剂的杂质，应提供从更简单的分子至起始物料的包括反应图在内的合成简述，以及所有的试剂、溶剂和特定的中间体，合成的流程图。对所选择的起始物料中存在病毒和细菌、残留蛋白质和TSE等异物的可能性应进行讨论。从起始物料至最终原料药的合成步骤应提供更为详细的合成工艺描述，应包括原料的用量、设备描述、反应条件、工艺控制和收率等。
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最近听CDE培训课，几次学员提及此问题，主要难于索取到详细工艺，但我认为起始物料的工艺价值是对其内在杂质的认知，能提供工艺路线图和对其内控的质量标准，在CDE审评中基本能得到认可的。我是这样理解。
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EDQM对于起始物料选择的指导原则：More and more frequently, applicants propose short synthesis, with complex products proposed as starting materials in the application. This is generally not acceptable and the complex material is considered by the assessors as an intermediate in the synthesis.Applicants are reminded that the approved starting material is the starting point for GMP and variations, and must be representative of the overall synthetic process and not just a late intermediate resulting in a shortened synthesis. The proposed starting material should be justified. Proposing a complex molecule as starting material may lead to a request for redefinition of the starting material further back in the synthesis.The policy for definition of Starting Materials for APIs applied at EDQM is the following:— The proposed starting materials should generally not have a structure that is very close to that of the final substance in relative size and complexity (but will depend on the number of steps to the final active substance).— Multiple synthesis steps should separate the starting material(s) and the active substance. A synthesis step is a step in the synthesis where covalent bonds are formed or broken. A process consisting of only 1-2 steps is generally not sufficient to ensure full control of the quality of the final substance. Fewer steps may be acceptable in some cases, for example for simple molecules, or when the proposed starting material is the subject of a CEP.— The full description of the process should cover all the synthetic steps critical for safety (impurities) and/ such as steps in which a genotoxic substance is used or formed, step contributing to the overall stereochemistry of the active substance or steps such as biocatalytic transformations.— Commercial availability is an insufficient justification to accept a starting material. Starting materials produced by custom synthesis and those available commercially are not accepted unless supported by additional criteria as described above.— It is the combination of the number of chemical synthetic transformation steps carried out under GMP and the control strategy applied to these steps, which provides assurance of quality of the active substance.— The name and address of manufacturers of starting materials should be stated in the dossier.— In order to justify the specifications of the starting material information on the manufacture of the starting material should be provided. This should include a flow diagram outlining enough steps of the synthesis and information on the solvents, reagents and catalysts used during its synthesis.— Any declaration on GMP and/or on willingness to be inspected presented by starting material manufacturers will in effect have no influence on which substance will be accepted as an appropriate starting point for the part of the synthesis since GMP cannot be imposed for the manufacture of a starting material.— An appropriate control strategy should be proposed to ensure the robustness and consistency of the manufacturing process.
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起始物料的选择是很麻烦的。厂家想步骤简单，CDE想质量控制。以上的讨论很有见解，学习了！
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想报就弄个假的！因为不是你的，怎么可能是真的！“逼良为娼”的政策！
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实在不行就只能换供应商了啊，重新验证
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学习了以前申报时太老实，工艺申报的很长很长很长……
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mark 一下，3Q了。
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有道理~收藏
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其实厂家完全可以给你的 工艺参数才是关键
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