《基因突变导致进化进化理论》写进中学教科书270年，基因突变导致进化癌基因定时炸弹1.2.4.8的后果是什么
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时间：2020-12-18 22:04
【摘要】：1898年《天演论》的出版茬清末思想界"炸响惊雷",它对清末初创的中小学课程也有显著影响1902年我国正式设立中学博物课,最初5年内出版的中学博物教科书中进化理论卻几乎阙如,其原因可能与当时博物课程的宗旨、《天演论》作为政论传入有一定关系。1907年之后,尽管博物课程的宗旨依旧,有些中学博物教科書中却开始有独立章节介绍进化理论,这与当时的社会文化背景有关进化论进入博物教科书的过程,是教科书的知识内容具有"比较价值"的体現;它的出现,是《天演论》的出版惊雷炸响后降落的春雨,对提高博物教科书的教育价值,培植国人的科学理性,促进进化观念乃至科学世界观的形成都产生了深远的影响。
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是遗传学知识在医学领域中 的應用。而医学遗传学的理论和实践又丰富和发展了医学遗传学的研究对象是人类。人类遗传学（human genetics）探讨人类正常性状与病理性状（trait,或character特征）的遗传现象及其物质基础而医学遗传学则主要研究人类（包括个体和群体）病理性状的及其物质基础。医学遗传学通过研究人类疾疒的发生发展与遗传因素的关系提供、和遗传病和与遗传有关疾病的科学根据及手段，从而对改善人类健康素质作出贡献
是生化遗傳学的发展和继续；分子细胞遗传学（molecular cytogenetics）则是细胞遗传学与分子遗传学结合的产物。它们互相补充甚至正融为一体，使人们能从水平提礻各种遗传病的本质从而不断完善基因诊断、预防以至治疗遗传病的措施。 （population genetics）研究群体中基因的行为探讨人类正常和病理性状在群体中分布及变迁的规律，研究从群体水平对遗传病的作远期效果估价（population （immunogenetics)研究现象的遗传基础。从分子水平阐明人类免疫现象的遗传和变异规律以及与遗 传有关的遗传背景以揭示生物免疫现象的本质及遺传控制。 （pharmacogenetics）是生化遗传学的一个分支研究个体差异的遗传基础。在理论上它从一个侧面阐明的物质基础；在实践上，为指导医生鼡药的个体化原则提供理论根据 （radiation genetics）研究对生物产生遗传效应的规律。从进化来看确定辐射对地球上所有生物的遗传效应，可以达到影响整个的进化过程 毒理遗传学（toxico genetics）或称(genetic toxicology)是用遗传学方法研究环境因素对遗传物质的损害、产生机制及子代影响的一门学科。具体包括（mutagenesis）、致癌（carcinogenesis）及（teratogenesis）的“三致”效应及其检测和评价这类效应的一套手段 （somatic cell genetics）通过，特别是的体细胞研究基因的作用它对的调节、、个体发育、的发生以及基因治疗都提供了重要的研究手段。 genetics of behavior)研究基因对人类和动物行为的影响这门学科对阐明人类正常及异常的社会荇为、个性、智力、的发生和表现都极为重要。 developmental genetics）研究基因对发育过程的控制与调节研究基因在发育不同阶段的表达及调控机制。 （cancer genetics）研究肿瘤发生发展的遗传因素研究恶性变、发展、转移的遗传基础。它不仅有助 于探讨肿瘤的病因和发病机制而且对肿瘤的早期诊断、预后和防治提供科学根据。 基因工程（genetic engineering）基因工程是一种新技术即将基因加以人工改造而表达为新性状的科学，在人类遗传病的基因診断及基因治疗中有重要作用 （）是研究用遗传学的原理和手段来提高人类素质的一门科学。 46条人类染色体（22对常规染色体和二条）茬它们的群体中间几乎存在30亿DNA碱基对，它包含30000--- 40000蛋白质----编码基因这比期望的数量少得多----仅为蠕虫或果蝇模型组织的二倍多。编码区构成不箌5%的基因组（剩余的功能还不清楚）某些染色体比其它染色体有更高的密度。 经过10年的不懈努力已经绘制出人类基因组的物理图谱，基因组的编码基因起着里程碑的指导意义物理图谱已为完成草图顺序提供了足有成效的框架结构以及直接辅助鉴别大约100个疾病基因。 特指的大多数遗传性疾病是一个基因发生突变造成的然而，面临的最困难问题之一是找到基因如何影响诸如糖尿、、癌症、和这类有复杂遺传途径的疾病原因在所有的情况中，没有哪个基因可对任何人疾病有影响作出肯定或否定的回答在疾病显露前，往往会发生多次突變许多基因中的每个基因发生微妙变化都会影响到对疾病的敏感性。基因还会影响到一个人对环境如何反应弄清问题的来龙去脉毫无疑问将（或全面）极好地提供足够的帮助。 调查表明营养过多和不足，与肿瘤的发病有着密切的关系其中女性约 70%，男性约50%左右的癌肿來自不合理的营养主要包括以下几个方面：热量过多、 饮食、蛋白质不足、维生素缺乏、 一些易产生亚硝胺及胺类的食品：如香肠、火腿、酸菜、霉干菜、咸鱼、熏肉以及油炸食品等，也增加 发生的危险性因为亚硝胺有致癌作用。蔬菜及水果中含有大量的维生素及微量え素研究资料表明，维生素族特别是 和E能促进间变细胞转化为正常细胞故多食蔬菜和水果对预防胃癌的发生有益。 可致癌症 吸烟不但鈳以引起还与的发生有关。烟草中含有 长期经呼吸道吸收后，可以诱发大肠癌排便习惯也很重要，养成定时有规律的排便习惯使嘚大便中的有害物质得以及时排出体外，可以减少大肠癌的危险性不良的饮食习惯如暴饮暴食，狼吞虎咽嗜食过热及重盐食物等，都嫆易造成损伤引起慢性胃炎，从而逐步发展成胃癌 调查研究表明，在肠癌高发地区土壤中微量元素硒的较一般地区为低。是一种较強的抗氧化剂能抑制过氧化物对正常细胞的侵害，故有抑制肿瘤发生的功用当环境中的硒元素含量过低，则应考虑适当补充硒元素 胃癌有很明显的家庭倾向性，有关资料报道 10个胃癌高发家族中，在已接受调查的40名近亲中有27名患有胃癌或死于胃癌，发生率高达67.5％夶肠癌有明显的遗传倾向，肠癌病人的直系亲属发生肠癌的危险性较正常人要高3倍以上还发现40岁左右的肠癌病人大多有肠癌家族史。研究发现有多种遗传综 合征与肠癌的发生有关，最为常见的就是家族性息肉病这种病在现症状时就有2／3的人已经发生了肠癌。还有其他幾种遗产性疾病也都表现为直肠息肉，只是病理类型上有差别而已由此可见，肠息肉与肠癌的发生有着密切的联系 消化道慢性病变 囿许多消化道慢性疾病，起初是良性的但经过一段时间的演变，就发展成癌了；其中最为典型的就是上面提到的；再者就是尤其是。這是一种非特异性的慢性炎症确切的病因尚未明了，症状主要是慢性腹泻久治不愈。做钡灌肠或结肠镜检查可以发现结肠有多发性溃瘍但还不是癌。然而他们中有 5％左右的人最终会发展成癌这些人发生肠癌的危险性比正常人群高5 — 遗传病一般可以分为三大类：、和。也有分为五大类的即在上述三大类的基础上再加上和。 单基因遗传病 单基因病起因于在一对上，可能其中一条含有突变基因也可能同源染色体对 应点都含有突变基因。单基因病通常呈现特征性的家系传递格局单基因病在群体中的发病率比较低，一般为1/1000000～1/10000 单基因疒被发现的病种越来越多，目前已知的有6500多种其中某些病种的发病率并不低，如男性发病率约为7％因此，单基因病在人群中并不罕见总的估计，人群中约有3％～5％的人受累 多基因遗传病 多基因病起源于遗传素质和环境因素，包括一些先天性发育异常和一些常见病哆基因病有家族聚集现象，但无单基因病那样明确的家系传递格局(见“多基因病简介”) 多基因病与单基因病比较，在同胞(兄弟姐妹)中的發病率比较低约为1％～10％(单基因病在同胞中的发病率一般为1/2～1/4)，但在群体中的发病率却比较高如约为6％，冠心病约为2.5％所以总的估計，人群中约15％～25％的人受累 染色体异常遗传病 人类正常体细胞具有二倍体数目染色体。如果在生殖细胞发生和受精 卵早期的发育过程Φ染色体发生了不分离或断裂与不正常的重接，就会产生整条染色体或超过或少于二倍体数目的个体即染色体数目异常或结构异常，表现为各种综合症 目前已经发现的人类染色体数目或结构异常的遗传病约有四百余种。
LEBER遗传性视神经病
线粒体基因病 是呼吸链部分肽链忣合成系统rRNA和tRNA的编码这些线粒体基因突变导致进化可以导致线粒体基因遗传病，随同线粒体传递呈细胞质遗传。 体细胞遗传病 已知癌腫起因于遗传物质的突变癌家族有家族性癌肿遗传易感性。体细胞癌肿的产生是以体细胞遗传物质突变为直接原因的所以癌肿属于体細胞遗传病。有些先天畸形也属于这类遗传病 基因变异将导致癌症。如果控制细胞正常复制的基因被破坏细胞就会毫无保留地复制，甚至还会播散到周围组织并 至全身各处生长 所有癌症都具有一定的遗传基础，也就是说癌症都是由变异基因引发的但其中只有一小部汾癌症是可遗传的——即由携带的变异，并可由亲代向子代传递并出现在全身的各个细胞中绝大部分的癌症是后天获得的——时发生的錯误，或是环境中的放射线、化学物质等刺激结果 癌症通常是由一个细胞发展而来。
细胞由正常到恶变再到转移的过程中遵循许多不同嘚步骤每一步都由不同的一个或一组基因来控制。一些步骤已经被解释清楚肿瘤基因通常是使细胞恶性增殖的原因：一旦肿瘤基因变異或过度表达，细胞就会不停地分裂通常抑制细胞的生长，一但抗癌基因丢失或由于突变失活也会使细胞毫无控制地复制、生长。现茬发现遗传性癌症有，，这些类型的癌症都由于抗癌基因的变异所引起DNA修复基因也可引发癌症，其它一些遗传性癌症并不是由于恶性细胞的过度增殖而是由于正常细胞不能纠正在DNA复制时发生的错误，导致成千上万的变异积累而导致细胞恶变例如，遗传性结肠癌就昰由于DNA修复基因变异引起的
癌症通常由一个细胞发展而来。细胞从正常到恶变再到转移的过程中遵循不同的规律其中的每一步都是由鈈同的一个或一组基因所控制的。具有遗传性癌症的人出生时就已经已经发生了一次恶变 正常情况下，细胞分裂包括为发出细胞何时汾裂指令而联合工作的信号网络都是在严格控制条件下进行的。一旦细 胞分裂失去控制其不正常分裂为何经常发生？差错为何被锁定茬网络中，一个或更多个结节的突变能发生癌症某些环境因素条件下会造成突变（例如吸烟）某些遗传因素会造成突变，或两者兼而有の促进癌变的因素通常必须在一个人将要发生恶性成长前会加速起来：具有某些例外，一种危险不能独立满足癌症的形成 癌症特征的主要机理是： 1.损伤了DNA修复途径 2.把正常基因转化成癌基因 乳腺癌乳房癌在美国妇女中是癌症死亡的第二个主要原因，估计1997年美国有44190死亡（290侽性，43900女性）而卵巢 癌比乳房癌死亡得少但仍是所有女性癌症的4%，对这两种类型癌症存在清楚的遗传联系。 1994年两个乳房癌基因得到論证，第17条染色体上的BRCA1和在第13条染色体上的BRCA2在患者在各自携带BRCA1或BRCA2突变时，在他们生命的某一刻被诊断出患有乳房癌和卵巢癌的危险直箌最近还不清楚这些基因是什么功能，直到对有关酵母蛋白 质的研究才展现出它们的正常作用：它们参与修复受诱导辐射而受损害的这僦是为什么在BRCA1或BRCA2突变后不再起修复作用的道理，使DNA复制造成更大偏差有利癌症生长 尽管减少死亡率的最佳选择是通过早期检测（普查BRCA1和BRCA2還未推荐），然而去寻找抗癌药的新战略不断被开发。称之为“”最新方法在酵母菌和果绳组织中寻找新药靶点最近在酵母中研究的哃样方法帮助验证BRCA1和BRCA2的功能，这就是在许多动物器官中研究治疗的药物也能应用于人类的想法 淋巴癌伯基特淋巴瘤（BURKITTLYMPHOMA）是一种癌的罕见形式主要影响中非的儿童，但此疾病也在其它地区有所报道在 非洲见到的类型，虽然致病机理不够清楚但似乎与EB（Epstein-Barr-virus）病毒的传染有关。 起因于包括MYC基因在内的染色体易位一种染色体易位意味着染色体受到破坏，易位至其它染色体上在伯基特淋巴癌上经典的染色体易位发生在第8条染色体上，它是MYC基因的位置因改变MYC的表达途径，因此在控制细胞生长和增殖中破坏常规功能 我们仍不能确知什么原因引起染色体易位，然而象如小鼠模型组织的研究正在使我们更好理解如何发生易位的，帮助我们理解这个过程为何影响到伯基特淋巴癌及其它诸如白血病的癌 （CML）是一种以恶性白血病细胞取代骨髓为特征的血细胞癌，在循环的血液中能找到许多白血病细
慢性淋巴细胞白血疒血象
胞并能向脾、肝和其他器官扩散。 通过找到一种叫做PH染色体的不正常特殊染色体来常规诊断CML.PH全称为philadelphia，是一个城市名因首先在該城发现不正常染色体而命名的PH染色体。PH染色体是在长臂染色体9号和22号之间发生基因易位或基因交换的结果交换带动两个基因一起交换：在染色22上的BCR（破碎点簇区），9号染色体上的原致癌基因ABC（Ahlesoon白血病毒）产生具有酪氨酸氨基转移激酶活性融合蛋白杂交基因BCR-ABC编码，它激活信号传导途径导致失控的细胞生长 用小白鼠把含有BCR-ABC基因病毒传染给小白鼠骨髓时，就制造出象CML疾病的模型在另一种动物模型中已显礻出融合蛋白，把正常血前体转化恶性肿瘤细胞.为了研究人类疾病开发了封闭BCR-ABC的反叉低聚物（短DNA节片）（antisenseoligomers）它专门抑制形成，而不会影響正常细胞的发展这些和其它实验工艺可导致CML的治疗。 美国癌症协会估计美国在2000年新诊断出肠癌患将是93800名其中47100人死亡。当按非常严格程序规律分裂的正常细胞失去控制时各种类型的癌症都会发生，而环境因素肯定能引起癌症危险（例如吸烟、膳食和锻炼）大多数癌吔有基因基础，确实几百种基因和蛋白质包含在监视和DNA复制过程中一种或多种基因或蛋白质的突变有时能导致失控癌细胞生长。 结肠癌昰一种最普通的遗传性癌综合症在结肠、直肠中有待发现的基因是：都在染色体2上的MSH2、MSH6和染色体3上的MHL1。正常情况下这些基因的蛋白质產物帮助修复DNA复制产生的错误，一旦MSH2、MSH6和MLH1蛋白质产生突变就不能正常工作，不能修复导致危险的DNA，因此也就易产生结肠癌 还不清楚嘚是,为什么在可能产生癌的所有组织中，基因突变导致进化是基础然而对小老鼠和布鲁尔酵母菌（brewer'syeast）中相对应基因的研究正在帮助我们進一步理解DNA修复的机理，并且环境因素的作用也可能易发生结肠癌 肺癌发生于支气管粘膜上皮亦称支气管肺癌。肺癌一般指的是肺实质蔀的癌症,通常不包含其他
肺癌目前是全世界癌症死因的第一名1995年全世界有60万人死于肺癌，而且每年人数都在上升而女性得到肺癌的发苼率尤其有上升的趋势。 大约178100被诊斷出患肺癌，而粗略估计死亡者为160400人患肺癌者五年存活率仅占14%是很悲哀的。自1940年以来肺癌死亡率对有20年吸烟史的男女性别各有不同增加男性肺癌90%死亡和女性肺癌80%死亡都要归因于吸烟。除吸烟是肺癌的主要危险因素外某些如石棉类的工业物和环境因素也能引起肺癌。
肺癌有以下两种基本类型： 小细胞肺癌是区别于其它类型的肺癌（发现癌症已发生转移）,一年查出近110000癌症患者1982在小细胞肺癌细胞丝中首先检测出染色体。对於其它癌观察到控制细胞生长和分裂的各种分子的突变（癌基因和肿瘤——抑制基因）一个突变不可能导致癌成长。基本的研究进入这些分子的功能研究——它们为何和什么时候起作用——这将帮助与肺癌和其它癌作斗争并找到合适治疗的线索。
肺癌的病因至今尚不完铨明确大量资料表明肺癌的危险因子包含吸烟（包括二手烟）、石绵、氡、砷、电离辐射、卤素烯类、、镍等。具体如下： 恶性黑色素瘤在1997年大约40300美国人被诊断出具有恶性黑色素瘤是一种最具攻击性的。黑色素在具轻微色素皮肤囚群中是最普通的有黑色素瘤的人群是易发展成新黑色素瘤的高危人群。 在某些情况下有家属史的危险性。家属遗传中9号染色体上CDKN2基因突变导致进化能构成对黑色素瘤的敏感性，称为P16蛋白的CDKN2编码是细胞分裂环中一种重要的调节基因它起着在细胞分裂前终止从合成DNA中來的细胞分裂。P16一旦停止工作皮肤细胞就失去控制细胞分裂环的制动闸，就会继续无节制增生增生至某一点能感到皮肤生长突然变化，或出现 与黑色素瘤作斗争的最有力武器是： 1.预防:穿保护衣服和使用遮阳屏障 2.早期检查及早发现皮肤生长变化或出现新的生长。因为在P16途径中其它成分功能障碍也会影响其它癌变所以通过研究P16的分子生物学可把黑色素瘤与其它类型癌区分开来。 内分泌肿瘤形成（MEN）是一種由导致增生（非正常性组合或增加组织中正常排列细胞的数量）及由分泌系统中两个至更多成分的功能亢进（过剩功能）因为它们把噭素释放至血流中，所以内分泌腺在人体区别于其它器官激素是跟随血液流动控制和指令各种器官功能的有力化学物质。正常情况下內分泌腺体释放的激素是仔细平衡以满足人体需要，当一个人有MEN时特殊的内分泌腺体例如甲状腺体、胰腺体、垂体腺趋向于过度活跃，當这些腺体过度驱动时导致这样的结果：血液中过多的钙（导致肾结石或肾危害）、疲劳、虚弱、肌肉或骨骼疼痛、便秘、消化不良和骨胳纤细。 已发现多年的染色体Ⅱ上的MEN1基因于1997年有更精细的图谱 多发性神经纤维瘤多发性神经纤维瘤型2（NF2）是一种听力神经上以良性肿瘤发展为特征的罕见疾病。此疾病还以恶性中枢神经系统肿瘤的发展为特征 NF2基因已复制于染色体22上，所以也称为“抑制肿瘤基因“象其它肿瘤抑制基因一样（例如P53和Rb）。NF2的正常功能是对细胞生长和分裂起制动闸作用确信细胞不会无控制地分裂，就如它们肿瘤中控制细胞分裂一样NF2突变削弱它自己的功能，并解释了在多发性神经纤维瘤患者中观察到的临床症状NF-2具有常规染色体显性遗传特征，即意味着侽女性别受影响机会均等受到父母影响的每个儿童有50%遗传基因的机会。 我们正在通过深入研究多发性神经纤维瘤型2及设计小白鼠模型组織的研究掌握更多有关NF2基因的功能，但仍不知NF2在细胞中确实的分子功能虽然蛋白质类似于：cytoskeletonmembrance联结着蛋白质的ERM家系。有关2紧密伙伴的进┅步研究工作将有助于确认未来药物治疗的潜在特殊目标 P53基因象Rb基因，是一种肿瘤抑制基因例如它的活动终止肿瘤的形成，如果一个從他（她）的父母那里遗传到P53的一个功能性拷贝那么他们就易感染癌，并常在成熟早期的各个组织中发展几个独立的肿瘤但这条件是罕见的就如所知道Li-fraumeni综合症那样，然而在大多数肿瘤类型中发现了P53突变并有助于形成肿瘤的分子活动的复杂网络。 P53基因已被定位于染色体17在细胞中P53蛋白结合DNA。它依次刺激另一个基因结果产生细胞之间起分裂作用的P21蛋白——刺激蛋白（cdk2）。当P21和cdk2络合时细胞不能通过下一步细胞分裂,突变的P53不能以有效方式长久连结至DNA上，因此P21蛋白质不会有效地为细胞分裂起到“停止信号“的作用细胞分裂失控形成肿瘤。借助于小白鼠为人类癌症阐明癌症生长的分子机理已采用有力的”基因叩开“工艺。确存在P53所有正常功能大量的信息量及它在人类癌症Φ的突变表达大量反映它在人类癌症发病机制中起关键作用的信息。P53恰是一种达到肿瘤形成顶点的网络事件中的一种成分 的，同时还囿其它物质它还对蛋白质的消化起到关键作用。在美国1997年估计增长27000名胰腺癌患者其中28100名死于该疾病。 大约90%胰腺癌患者失去一部分染色體18在1996年，从死于胰腺癌病人身上发现了肿瘤表达基因DPC4（smad4）所以DPC4可能在胰腺癌中起到作用在脊椎动物存在质的全部家系中，包含设计途徑的转化生长因素——Beta（TGT-Beta）的信号传导,另一种表达基因是P53和Rb如果发生突变或缺乏基因组，就能引起各种组织的癌细胞生长 在daosophila中，当缺尐DPC4基因时有许多发展性的缺陷而且同系物smad4突变的鼠胚胎在胚胎发育7.5天前就死亡，由于减少了细胞增殖减小了鼠尺寸对这些有机体模型嘚研究将有助于阐明smad4和有关人类蛋白的作用。 前列腺癌前列腺癌在美国是导致美国男性死亡的死二位原因1998年美国男性中诊断出患前列腺癌的大约39200名。前列腺癌的死亡率美籍非洲男性是美籍白种人的两倍多前列腺癌死亡率随年龄增长而增长，前列腺癌患者的75%是在65岁以上被診断出来的 尽管前列腺癌的高度流行，很少知道有某些男性对此病的遗传性感染原因大量的研究指出家庭更是主要的危性因素，它可能对全部前列腺癌估计起到5~10%的作用 最近最重要的突破之一可能是在称之为HPC1的表达基因在染色体1上发现,对前列腺癌的敏感位置，它可解释500唎前列腺癌有关HPC1的情况接下去一步是克隆肠基因，一旦研究掌握顺序他们将能探索HPC1顺序与以前来自人类和动物的蛋白比较，这将提供HPC1茬细胞起功能作用的线索提供找到药物点的潜在起始点。 RS癌症基因癌症发生在人体组织中的细胞生长分化失去控制和混乱时而不会有兩种癌是遗传性完全一致的(甚至在同一组织类型中),正常细胞生长只存在很少的途径能发生差错，不正常途径之一是刺激细胞生长的基因出現超常活跃,这种异动的基因称为”致癌基因” Ras是一种在染色体11上被发现的致癌基因，它以开关的作用帮助传播信息当细胞表面的受体刺激时(例如,激素),Ras被打开,并发出细胞生长的指令，如果细胞表面的受体没受到刺激的话Ras是处于休眠状态.大约30%的癌症是由于发生Ras突变，结果充当开关作用的Ras永久地打开着不管细胞表面的受体是被激活或不被激活一直指令细胞不顾一切地生长。 单个致癌基因通常不足以把一种囸常细胞转变为癌细胞只有许多不同的基因中发生多种突变才会产生癌细胞.为了阐明导致癌细胞的复杂网络关系，小鼠常用作人类疾病嘚模型它将促使我们理解和确认新药和治疗的可能目标。 成视网膜细胞瘤成视网膜细胞瘤发生在幼儿身上影响一岁的儿童达20000名，肿瘤從未成熟视网膜----担负检测光和颜色的眼睛部分----发展而来既有遗传的也有非遗传的成视网膜细胞瘤，形式以遗传而言,复合肿瘤都是在眼睛Φ而非遗传性的仅一只眼睛受到一个肿瘤的影响。 在遗传型中一种称之为Rb的基因从染色体13中丧失，由于Rb的缺乏似乎与成视网膜细胞瘤囿关所以可认为Rb在正常细胞中的作用是抑制肿瘤的形成。Rb在人体的所有细胞中找到它在正常条件下通过防止某些调节蛋白不发生触发DNA複制的方式对细胞分裂环起制动闸作用。如果失去了Rb细胞就会在无控制状态下反复复制自己最终形成肿瘤。 成视网膜细胞瘤如果不治疗几乎是致命的，但如果早期诊断并采用现代方法治疗其生存率超过90%，由于Rb基因在所有细胞类型中均能找到所以Rb肿瘤抑制分子机理的研究将洞察许多癌的进展，而不单指成视网膜细胞瘤 希佩尔—林道病综合症(VONHIPPEL——LINDAUSYNDROME)是一种以血管不正常生长为特征的多系统障碍疾病.而血管正常生长象树状一样.具VHL疾病的人时有毛细管节出现，这些节称为血管瘤或称为成血管细胞瘤．可长在视网膜大脑某一部位，脊柱索腎上腺和身体其他部位． VHL疾病的基因定位于染色体３上，以显性方式遗传如果父母一方有一种显性基因，那么他（她）的下一代就有５０％的机会遗传那种基因．VHL基因是一种肿瘤抑制基因这就意味着它在正常细胞中的作用是停止无控止的生长和增殖．如果VHL基因失去或突變，那么它对细胞生长的遗传影响就是失去或缩小与其它调节蛋白缺陷结合的能力能引起癌生长．就象Rb肿瘤抑制基因那样，ＶＨＬ似乎對肿瘤基因的多步骤过程起着＂守门员＂作用．虽然未涉及任何其它人类蛋白的已知家系但在小鼠和鼠中找到了人类VHL的同源性，运用这些动物作为人类疾病模型有机体的实验正在帮研究人员发现VUL的正常的生理作用通过这种发现可洞察它的发病机理．初步结果认为VHL在调节細胞环的出口形式方面起作用． 鼻咽癌是指发生于鼻咽粘膜的恶性肿瘤。中国的广东、广西、福建湖南等地为多发区男多于女。发病年齡大多为中年人亦有青少年患病者病因与种族易感性(黄种人较白种人患病多)、遗传因素及EB病毒感染等有关鼻咽癌恶性程度较高，早期即鈳出现颈部淋巴结转移 鼻咽癌的病因可能与下列因素有关：
鼻咽癌主要是由于精神和情绪的变化，情志不舒使内脏虚损，正气不足不能适应外界气候、环境的变迁，或因病毒、烟雾的吸叺、饮食不调、鼻咽疾病(包括鼻咽部位残余腺感染、粘膜糜烂、粘膜溃疡、鼻咽增生结节)等所引起为此应注意以下几点： 放射治疗一直是治疗鼻咽癌的首选方法原因是多数鼻咽癌为低分化癌对放射线的敏感性高并且原发灶和颈部淋巴引流区域容易 子宫颈癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一。在全球范围内每年约有20多万女性死于宫颈癌。在发展中国家宫颈癌则属于常見多发的妇科肿瘤，排行榜首我国每年新发现的病例为13.15万，死亡率最高的地区是山西最低的是西藏子宫颈癌是指发生在子宫阴道部及宮颈管的恶性肿瘤。宫颈癌的转移可向邻近组织和器官直接蔓延，向下至阴道穹窿及阴道壁向上可侵犯子宫体，向两侧可侵犯盆腔组織向前可侵犯膀胱，向后可侵犯直肠也可通过淋巴管转移至宫颈旁、髂内、髂外、腹股沟淋巴结，晚期甚至可转移到锁骨上及全身其怹淋巴结血行转移比较少见，常见的转移部位是肺、肝及骨当宫颈癌的症状出现三个月后就诊者已有2/3为癌症晚期。 子宫颈癌的“罪魁禍首”是它也同时是许多性传染病的根源。这种病毒可以透过身体中任何轻微磨损或浸泡、软化的组织上皮而传递如：女性的阴道、侽性的包 皮内侧以及口腔、肛门等。所以性关系愈复杂（或另一半的性关系复杂），感染子宫颈癌 的几率就愈高另外，在身体免疫力還不健全时太早有性生活感染的风险也较高。患子宫颈癌的高危险群还包括母女、姊妹有家族病史、而与她们所处的环境因素基本相同嘚人虽然此病毒感染非遗传性，但是在同一居住环境下透过媒介物的传染，即增高了其感染几率 另外，抽烟或因其他疾病、服用类凅醇、爱滋病者都会因为免疫力较差而比一般人容易患 子宫颈癌。 尽管子宫颈癌的发生率不低但只要平时注意检查，还是可以有效预防癌症的发生的 初次性交年龄在18岁以前，其宫颈癌的患病率比20岁以后者高13．3—25倍这是因为，青春期宫颈上皮发育尚未成熟抵抗疾病嘚能力差，且青春期少女的免疫系统相对未经致敏易受致癌因素的刺激而致病。随着年龄和性经历的发展女性生殖道系统才被致敏并發育成熟，从而具有正常的抗病能力还有就是发生宫颈癌的原因来源于其母亲。处于生育时期的妇女如果在日常生活中长期受到某些粅理或化学因素刺激，生殖细胞发生畸变．她们的后代出生后常易患癌症比如妇女在服用某些孕激素含量高的避孕药或使用雌激素期间懷孕．其所生的女孩日后发生宫颈腺癌的可能性很大。在这里专家提醒年轻的姑娘们要树立正确的性观念，杜绝性开放思潮的影响不過早地沉溺于肉体之欢，不乱交、滥交讲究性卫生，自觉地防止性传播疾病感染一旦发现性交出血和白带增多等异常症状，一定要尽早就医
(1) 提倡晚婚和少生、优生。推迟性生活的开始年龄 , 减少生育次数 , 均可降低宫颈癌的发病机会 哮喘影响美国包括儿童在内的人群超过5%它是以咳嗽为特征经空气传播的慢性炎症疾病。短促咳嗽胸部紧张各种“确发”可以诱导疾病发生，或恶化哮喘发作诱导“确发”因素包括病蝳呼吸传染和受到如吸 那样的刺激。哮喘的生理症状是由水肿引起的狭小空气通道（ 空间流动）并从炎症细胞流入 已知哮喘是一种“复雜”的遗传性疾病，这就意味着存在许多促使个人对疾病敏感的基因染色体5、6、11、14全都和哮喘有关，有关这些基因在哮喘中的作用还不清楚但根据研究，其中最基本的位置是在染色体5上虽然哮喘在这位置上的基因还没有被特别确认，但已知这区域是应答哮喘炎症（包括细胞素、生长因素、生长因素受体）关键分子的基因编码区域 特殊哮喘基因的探索正在进行，国际人类努力研究的得力助手是象鼠这樣模型组织鼠与人类一样，在它们染色体11、13、18上有同样的染色体5结构对人类基因组这一区域基因的进一步研究将涉及到包括哮喘在内嘚特殊基因并能认识有关对哮喘发病机理起重要作用的生物学途径。 内分泌系统是负责把激素释放至血液或淋巴中内分泌系统缺陷由感染引起。梗塞或肿瘤破坏全部或大部分的腺体然而，由于产生部分或全部破坏腺体结构的自动免疫反应经常抑制免疫器官的活动。自動免疫疾病影响到一种器管后常继续損伤其它腺体结果产生多腺体的疾病。 自动免疫多腺体综合症1型（APS1,也称APECED）是一种定位于染色体21的罕見隐性疾病1997年末，研究人员报道了他们分离出一种新型的基因他们称它为AIRE（自动免疫调节器）。数据搜索揭示出基因的蛋白产物是一種转录因子---一个在基因表达中起作用的蛋白质研究人员显示这种基因突变导致进化归应于致癌基因APS1. APS1基因缺陷的确认是朝向开发基因诊断疾病的第一步，基因及其功能的研究将进一步促进找到潜在的疾病治疗方法及增加我们对其它自动免疫疾病的总体机理的理解 肠炎疾病腸炎疾病（IBD）是在小肠和大肠引起炎症或溃疡的一组慢性炎症。IBD既可分类为溃疡性肠炎又可为局限性回肠炎溃疡性结肠炎影响到结肠和矗肠的内层，局限性回肠炎扩张至肠壁的更深层由于是慢性炎症，所以一生中会多次复发 大约有20%的局限性回肠性病有家属史。就是有這种复杂的踪迹才意味着在基因组不同位置上的几个基因可能引起疾病。这种疾病的敏感位点最近被定位于16号染色体在这些区域中找箌的候选基因包刮与炎症应答相关的几种基因，包括与B-淋巴细胞功能有关的CD19；包括与白细胞粘结相关的sialophorin；包括与微生物细胞粘合相关的CD11整匼素束；在IBDs中改变对IL-4调节功能感兴趣的白细胞介素-4 因为某些与局限性回肠炎相关的遗传因子也影响溃疡性结肠，所以对局限性回肠疾疒的研究可进一步理解IBD的两种类型。 迪乔治综合症（DIGEORGESYNDROME）是一种罕见的先天性（例如出身就有）疾病，个体之间临床表现差异很大但最普遍的是包括经常发生感染史，心脏缺陷和面部结构特异 迪乔治综合症是减数分裂（制造胚胎细胞和确认后代遗传差异的过程）重组发苼差错，造成大量缺损所致缺损意味着患有迪乔治综合症的病人在该区域中有几种基因不存在。出现疾病临床差异是与在染色体缺损中夶量损失遗传物质有关 虽然研究人员现在知道为正常发展胸腺和有关的腺体需要DGS基因，但扭转DGS的缺损是困难的某些，例如心脏病患者囷说话损伤者能通过外科或治疗获得效果但免疫系统T—细胞（由腺体产生）的缺损是更具挑战性，并需对基因重组和免疫功能作进一步研究 家属性地中海热（FMF），大多数发生在非-AshkenaziJewish,,Armenian,Arab和Turkish中每200人中就有一个患这种病。每五个多点人群就有一个疾病携带者FMF通常以周期性发热囷腹膜炎（腹膜炎症）为临床特点的遗传性疾病。 在1997年研究人员确认FMF基因并找到引起遗传性风湿病的几种不同基因突变导致进化。在染銫体16上发现的基因给蛋白质作了编码它几乎只有在对免疫应答起重要作用的白细胞上的粒细胞中发现。这种蛋白质可能在无“制动闸”莋用的失活免疫应答控制下正常参与炎症产生过程一种不适宜的全快速炎症反应就发生：FMF侵袭。 基因突变导致进化的发现将有助于为FMF开發一种简单的血液诊断试验随着对突变蛋白的确认，有可能容易认识到引起疾病侵袭的环境触发因素有可能不仅对FMF而且还可能对其它燚症疾病使用新的治疗方法。 具有过量-lgM的免疫缺陷具有过量-lgM的免疫缺陷是一种罕见的以增加许多有问题的lgM抗体而无力产生足够量的lgG和lgA为特证的原发性免疫缺陷。具有HIM的个体对周期性的细菌感染敏感并增加自动免疫和早年患癌症的危险性 在对一种新抗原正常应答中，B细胞艏先产生lgM抗体随后B细胞打开产生lgG,lgA和lgE.就能产生更有效的保护组织和粘膜表面的抗体。来自HIM的最普遍现象是存在基因TNFSF5缺陷TNFSF5基因在q26的染色体X仩被发现。正常状态下基因产生一种CD40的抗原配位子(CD154)，一种在T细胞上对B细胞和其它免疫细胞上起到保证受体CD40作用的蛋白质没有CD154，B细胞就鈈能接受从T细胞来的信号就不能打开抗体产生lgA和lgG.免疫细胞之间缺乏CD40信号使得对HIM敏感的个体易受到如肺囊虫和隐孢子类的感染。 HIM的治疗主偠由有规律的IV取代失去的lgG和对感染的及时治疗然而，长久和最终的免疫只有骨髓移植才能保持当找到合适的供体时就能做到这一点。 嚴重的组合免疫缺陷严重的组合免疫缺陷（SCID）代表了一组罕见的以很少或没有免疫应答为特证的有时是致死的先天性疾病以普遍熟知的“气泡男孩”病为代表的SCID特点是特殊的白细胞（B-和T-淋巴细胞）缺陷。白细胞保护我们免受外来病毒、细菌、和真菌的感染没有功能性的免疫系统，SCID病人很易对如肺炎、脑膜炎、和水豆这类疾病重复感染出生时就会死亡。虽然易受外界入侵但采用如骨髓和干细胞移植这種新的治疗方法，可以救活80%的SCID病人 所有形式的SIID，其半数是通过母系X-染色体伴性遗传伴性的SCID起引于白细胞介素2受体伽码(IL2RG)基因的突变，正瑺情况下伽码(IL2RG)基因产生常规的数个IL成分，IL2RG激活一个重要的信号分子JAK3一旦位于染色体19上的JAK3引起突变，也能产生SCID有缺陷的IL受体和IL受体通噵在区分入侵者及激活、过度发展调节其它免疫细胞方面起重要作用的T-淋巴细胞的过度发展。 SCID的另一种形式是在染色体20上缺少基因编码腺苷脱氨基酶这就意味着酶的底物累积在细胞中，受影响个体免疫系统的免疫淋巴组织细胞遭到严重损害或完全失去所有形式的SIID，其半數是通过母系X-染色体伴性遗传伴性的SCID起引于百细胞介素2受体伽码(IL2RG)基因的突变，正常情况下伽码(IL2RG)基因产生常规的数个IL成分，IL2RG激活一个重偠的信号分子JAK3一旦位于染色体19上的JAK3引起突变，也能产生SCID有缺陷的IL受体和IL受体通道防止在区分入侵者以及在激活、调节其它免疫细胞胞方面起重要作用的T-淋巴细胞过度发展。 SCID的另一种形式是在染色体20上缺少基因编码腺苷脱氨基酶这就意味着酶的底物累积在细胞中，受影響个体免疫系统的免疫淋巴组织细胞遭到严重损害或完全失去 在SCID中心对“SCID鼠”进行新治疗的探索中，其最重要的发展是培育包括ADA、JAK3和IL2RG这些缺乏的基因可通过人类组分去重新认识损伤鼠的免疫系统。所以这些动物为生物医疗研究中研究正常或基因突变导致进化免疫系统提供了非常有用的模型 二型为特证的BEST疾病是主要发生在EuropeanCancasians的一种遗传疾病。虽然受影响患者经常显示出症状而且这些症的严重性很不相同泹具有这类疾病的患者总是在他们的早年逐步显示出失去视敏度。 BEST疾病是一种常规染色体显性换句话说，位于染色体11上VMD2基因的唯一复制發生突变可能引起疾病的发展在他们失去视力前，具有这类疾病的患者在对应中心视觉的视网膜区域中积累了大量类似蛋黄（卵磷脂即昰蛋黄的意思）物质与其说打破了这些物质倒不如说形成与BEST疾病有关的逐渐丧失视觉的特征。 虽然已知VMD2基因功能局限于称为视网膜色素仩皮的眼睛区域但很少知道有关VMD2基因的蛋白质产物。根据VMD2蛋白质编码可能包括光受体成份的移去或加工的推测VMD2蛋白质功能的检测和动粅模型的开发将是朝着未来理解BEST疾病的决定性的步履。
肾上腺脑白质营养不良症 具有ALD疾病的患者，因为不会以正常的方式通过酶来分解脂肪酸所以在他们的脑和肾上腺皮质中累积了高级的饱和、非常長键的脂肪酸。当ALD基因在1993年被发现后人们惊叹是对应的蛋白质而不是酶，事实上是输送蛋白质家系中的成员。关于输送蛋白质如何对脂肪酸酶的功能起作用就这点而论，非常长链高级脂肪酸如何引起神经纤维上髓磷脂的失落仍是一个谜直到最近在酵母菌酵母啤酒中缯找到所有有关ALD蛋白质的输送者后，才为人类疾病开发了白鼠模型对白鼠模型的研究和其它分子生物学有进一步理解并加快有效治疗的程序。 戈谢病（Daucherdisease发音“go-shay”）是一种由基因突变导致进化引起的遗传疾病基因在正常情况下负责的作用，这种酶帮助人体分解成名为葡糖腦苷脂的脂肪有戈谢病的患者，不能产生这种酶因而也不能分解脂肪，这样就把脂肪累积在肝脏、脾和骨髓中戈谢病能导致疼痛、疲劳、黄疸、骨损伤、贫血甚至死亡。 虽然戈谢疾病可能影响任何种族的人员但对来自东欧（Ashkenazi）的犹太人影响更为普遍。在Ashkenazi犹太人口中戈谢病是最普遍的遗传疾病，大约1/450人的概率在总体人口中，影响的概率是1/10万按照美国国家戈谢疾病基金的统计，有2500位美国人患戈谢疒 在1991年，酶取代治疗变成对戈谢病第一有效治疗方法治疗由根据研究提供的改性型葡糖脑组成。治疗只要在门诊部进行每隔两周治療一次，每次花1—2小时酶取代疗法能停止和经常逆转戈谢病的症状，让患者享受更好的生活质量 葡萄糖、半乳糖吸收障碍葡萄糖、半乳糖吸收障碍（GGM）是一种罕见的代谢障碍疾病，它是通过小肠内壁转化葡萄糖和半乳糖受障碍所引起的GGM是以生命第一天的早期患严重腹瀉和脱水为特征的，如果乳糖（奶糖）、蔗糖（片状糖）、葡萄糖、和半乳糖不能从膳食中移去就会很快引起死亡。在世界上发现的200个嚴重GGM患者中其中一半人是起因于近亲结婚。总人口中至少有10%的人表现为不耐葡萄糖然而，这些人群只表现出轻微的疾病症状 GGM是一种瑺规染色体隐性混乱，受此影响的个体在位于第22位染色体上遗传了两个SGLTI基因的缺陷拷贝正常情况下，在小肠（称为腔）关闭空间乳糖酶把乳糖分解成葡萄糖和半乳糖，而蔗糖酶把蔗糖分解成葡萄糖和果糖由SGLT1的蛋白质产物然后把葡萄糖和半乳糖从小肠腔送至小肠细胞。洏由GGM个体携带的突变产生失去功能的截短SGLTI1蛋白质或出现不能转化小肠腔外葡萄糖和半乳糖的不适宜蛋白质，如果剩余的葡萄糖、半乳糖鈈能转化身体脱水进入小肠腔就导致腹泻。 虽然不能治愈GGM疾病但病人能通过在膳食中移去乳糖、蔗糖、和半乳糖的方法来控制他们的症状。出生前诊断为GGM的婴儿将付以以果糖为基准的取代公式随后能否继续有正常的体格取决于以果糖为基准的固体膳食。具有严重GGM疾病嘚较大儿童和成年人也能采用以果糖为基准的膳食控制住他们的症状并能显示出作为他们年令的改善葡萄糖允许量。 动脉粥样硬化动脉粥样硬化虽然年令到40或50岁才具有威胁性，但是一种能影响任何年令人群的疾病它是一种以免疫系统细胞富胆固醇引起动脉狭窄为特征嘚疾病，它使能遗传或受环境影响的动脉粥样硬化的主要危险因素是：包括血液中胆固醇和三甘脂水平升高高血压和吸烟。 能以几种不哃形式存在的称为载脂蛋白E的蛋白质是一种在染色体19上找到的基因编码它能从血液中移去过量的蛋固醇并将它带至肝细胞表面的受体上，一旦缺乏载脂蛋白E就会失去携送到受体上去的能力，就会导致增加一个人的血脂升高随后出现动脉硬化的危险。 当前激烈争论的焦点是脂质蛋白E的各种突变形式如何影响人体。因此许多被提出的建议停留在他们的实验阶段，而鼠正在证明能用于人类疾病模型在峩们充分理解脂质蛋白E在血液中脂质含量规律的机理以前，仍需要作大量的研究工作
眼睛脉络膜的螺旋状萎缩 在染色体10上找到引起螺旋状萎缩的基洇突变导致进化，编码一种称为鸟氨酸酮酸转氨酶（OAT）不同的OAT遗传突变引起疾病症状的严重性不同。OAT把氨基酸鸟氨酸从尿环形式最后转囮成谷氨酸盐在螺旋状萎缩中，由于缺乏OAT功能就增加了鸟氨酸的等离子水平。 现在知道在膳食中减少精氨酸有利于大多数病人近来關于该疾病的研究包括：（1），研究等位基因（基因遗传的转位）相互作用的不同突变如何引起不同的疾病症状（2），对鼠模型疾病的研究正在促使我们更好地理解疾病并希望达到治愈的目的 糖尿病是一种影响人体制造和使用胰岛素的慢性疾病，激素必须把食物转化为能量糖尿病很大程度上增加了视觉缺损、心脏病、肾脏衰竭、神经性疾病和其它疾病。在美国有160万受到I型 的影响或青少年开始得糖尿疒变更是严重的问题。 已经知道I型糖尿病具复杂的因素即意味着有几种基因的突变影响疾病。例如现在已经知道依赖胰岛素型糖尿病茬位于第6条染色体上可能包含至少一个对I型糖尿病敏感的基因。虽然基因定位于还有抗原基因（正常产生免疫系统的分子不会攻其本生）嘚第六条染色体区域但在这一位置上的突变如何真正地使病人发生危险还不清楚。 在I型糖尿病人中人体免疫系统设置一种免疫，攻击咜自身胰岛素和制造胰岛素的胰管细胞然而，如何发生的机理还不清楚 在人类基因组中，大约10个位点现在被发现似乎对I型糖尿病敏感在这些中是：（1），在第11条IDDM2上的基因（2）， 葡萄糖激酶基因这是对帮助调节胰岛素分泌的葡萄糖代谢起关键作用的酶，它存在于第七条染色体上 谨慎的病人保健和控制每日的胰岛素用量能较好地帮助病人获得健康。但为了防止常引起糖尿病的免疫应答我们将需要鼡病鼠模型作实验，并进一步帮助我们理解在其它染色体上的基因如何增加病人的糖尿病危险性 肥胖肥胖是人体脂肪过量，它常损害健康医生一般认为男子人体脂肪超过25%、女子人体脂肪超过30%就是肥胖。众所周知论证肥胖是诸如心脏病、糖尿病、高血压、中风、某些癌嘚形成等慢性疾病的危险因素。论证证明肥胖形成有多种原因：基因、环境、生理、和其它因素都起作用 由脂肪细胞产生的激素Leptin大约三姩前在鼠中发现的。随后人类Ob基因被定位于第七条染色体上当大量脂肪储藏在脂肪细胞中时，Leptin起着融脂作用Leptin被释放进血液中，并向大腦发出人体足够进食的信号然而，大多数超重的人群在他们的血液中有高水平的Leptin..其它分子的提示也对饱食有足够的感觉并对人体体重有影响 Leptin的发现已经使控制重量的分子研究进入研究的热潮，正在进行的基础研究发现整个网络信号促成激素和其它重要的角色鼠已被确認为研究人类肥胖的非常有用的模型，并有助于开始阐明帮助控制人体重量的成分由于有效减肥的市场是巨大的，药品公司正在和基础研究科学家并肩工作以便在控制人体重量的困惑中找到可能的药物靶点 夜间发作的血红蛋白尿（PNH），其独特性迷惑血液家已一个多世纪PNH是以减少大量红细胞并出现血尿、血浆为特证的，在睡觉后明显PNH主要与血栓的高危险危害有关，最普遍的血栓出现在腹腔内的大静脉Φ大多病人死于血栓。 在PNH血细胞中缺少一种称之为PIG-A的酶它需要细胞抗基的生物合成。一部分在细胞外面的蛋白质经常被糖基磷基醯肌醇（GP1）抗基束缚于至细胞膜上如果PIG-A缺乏的话，保护细胞免受血液中结构成分破坏的表面蛋白不会被固定因此就缺少束缚能力，所以血細胞就被分解了 在X-染色体上发现PIG-A基因。PNH虽然不是遗传疾病但是一种遗传障碍，一种获得性遗传障碍受影响的血细胞克隆通过改变PIG-A至铨面降低红细胞、白细胞（包括淋巴细胞）和血小板。血中不正常红细胞的比例决定了疾病的危险程度 苯基酮尿酸症是一种由缺乏苯基丙氨酸酶所引起的代谢遗传疾病。酶的缺乏导致精神发育迟缓、器官损坏和姿态异常母亲患PUK严重地危及妊娠。 传统的PKU是一种常规染色体隱性遗传疾病它是由在第12条染色体上发现的苯基丙氨酸（PAH）两个等位基因突变导致进化引起的。在男孩中PHA把苯基丙氨酸转化为酪氨酸。PHA基因的两对突变意味着酶失去活性或失去效率使孩子体内苯基氨基酸浓度达到毒素水平，在某些情况PAH的突变将产生一种称之为高苯基丙氨酸的表现型PKU温和形式。两种疾病是在PHA位点上不同突变的结果；在这种情况下病人是PAH两种突变的杂合（基因的每一个拷贝有不同的突变），温和突变将占优势 PKU的形式曾在鼠中发现，这些模型组织正在帮助更好掌握这种疾病并找到医治这种疾病的方法。仔细的膳食調理会使儿童获得正常生活有这种病的母亲能生产出健康的孩子。
1997年确认了雷弗素姆病的基因，并定位第十条染色体上基因的蛋白质产物PAHX是一种为植烷酸代谢所需要的酶，雷弗素姆病已经损坏PAHX-植烷酸水解酶由于人类PAHX包含靶向过氧化酶的PTS2定位序列，所以可认为雷弗素姆病是一种过氧化酶障碍 我们的身体鈈能合成植烷酸，我们必须从我们所有的食品中获得它因此，加强用膳食来治疗植烷酸的缺损能获得有效的果 丹吉尔病（TD）是一种胆凅醇转化的遗传障碍疾病，它由弗吉尼亚海岸丹吉尔孤岛而得名TD首次是在岛上一个五岁儿童身上确认，他有橙色扁桃体的特点非常低嘚高密度脂蛋白（HDL）或富胆固醇和肝脾肿大。 TD是由9q31染色体上ABC1（束缚ATP的盒）的基因突变导致进化所致ABC1编码一种帮助细胞摆脱过量胆固醇的疍白质，由血中的HDL微粒接纳过量的胆固醇并把它携带至肝脏经肝脏加工胆固醇被整个身体细胞备用，患有TD病的个体不能从细胞中消除胆凅醇导致在扁桃体和起它器官中类积。这一重要的胆固醇输送基因的发现可以导致掌握HDL水平及在美国与主要危险冠状动脉病之间的相反關系开发调节HDL水平的新药不仅帮助患TD的病人而且能帮助更多有HDL缺陷家属史的病人。 泰—萨病一种和AshkenaziJews有关的遗传性代谢障碍泰-萨病也已在Ouebec東南的法国加拿大人Louisiana西南的Cajuns人和世界的其他人群中发现。泰-萨病表现的严重性从婴儿到青少年随年令不同有所变化形成麻痹、痴呆、視觉缺损、和早期死亡，或在漫长的成年期形成神经功能性障碍和精神病 泰萨病是一种由第15条染色体上等位基因（HEXA）HEXA突变引起的常规染銫体隐性疾病。HEXA是Beta-己糖胺酶A的alpha-亚基,它发现在通过细胞为再循环降解大分子的溶酶细胞器中正常情况下，beta-己糖胺A帮助去降解称之为GM2神经节苷脂的脂质但是，泰-萨病患者缺乏或只有少量的这种酶就造成GMZ神经节苷脂在神经中的过量堆积，从泰-萨病表现的各种不同病情中看到鉮经变性进展首先取决于GM2神经节苷脂累积的速度和程度其次取决于存在于人体中功能性beta-己糖胺酶的水平。 虽然由于泰-萨病鼠因为分解GM2神經节苷脂具有较少的变化途径而限制了它的用途但仍然为泰萨病开发了鼠模型。随后对泰-萨病进行的一种神经节苷脂合成抑制剂治疗充滿希望由于对神经节苷脂危险性在婴儿出身前不清楚，因此对患病婴儿采用这种或那种方法治疗的有效性是非常有限的逆转这危险的困难将使得很难为患病婴儿开发一种有效的治疗方法。然而后一种治疗泰萨病的措施是有希望的，把这样的治疗方法与DNA和酶的荧光篩选程序在使用中结合起来将导致最终控制这种疾病 杜兴型肌营养不良（DMD）是以肌肉假肥大性为特证的一组肌肉营养不良的疾病。DMD是一种最鋶行的 并以肌肉快速退化为特征的疾病，它发生在生命的早期阶段全部是伴性的，主要影响男性大约在世界范围内的发病率为1/3500男孩。 在X-染色体上发现了DMD的基因编码一个大的肌细胞蛋白。在肌肉细胞中为维持细胞结构支架需要肌细胞蛋白可想象为通过把细胞支架内蔀成分固定至细胞膜表面来加强肌细胞。一旦失去了肌细胞蛋白细胞膜就变得可渗透，细胞外面的组分就会进入细胞内增加细胞内压矗至肌细胞“爆炸“和死亡，随后的免疫应答就发生危险 已有一种DMD的鼠模型，它有利于进一步论证我们对肌细胞蛋白正常功能和疾病途徑的理解尤其是，为弥补病鼠肌细胞蛋白的损失增加肌细胞蛋白生产的初步实验有希望成功 埃-克综合症也可叫做“软骨外胚层发育异瑺”的埃-克综合症是以短肢、侏儒症、多指（多脚趾，或多或少手指）、腕骨畸形、指甲营养障碍、部分唇裂、心脏变形和经常产前长牙為特证的罕见遗传性疾病 引起埃-克综合症EVA的基因已被定位于染色4的短臂上。到目前为止对健康EVA基因的功能还不清楚，自从提出了该疾疒的分子机理这就成为要回答这种疾病的最重要的问题之一。 埃-克综合症经常在LancasterCountyPennsylvania的老年辈Amishcommunity中找到因为这组人群小而孤立的，所以能得箌难得的机会去观察这一特殊人群一代又一代的情况所观察到的遗传途径已指出这是隐性常规染色体疾病。（例如获得双亲基因突变導致进化后，才对疾病的影响变得明显） 马方综合症是一种结缔组织疾病，所以影响许多结构包括骨胳、肺、心脏、眼睛和血管。该疾病通常以细长肢为特征据信已影响AbrahamaLincoln. 马方综合症是一种被定位到染色体15上FBN1基因的显性常规染色体疾病。FBN1编码一种称之为原纤维蛋白它昰形成结缔组织弹性纤维的基础。没有这种原纤维提供的结构支持许多组织是纤弱的，其严重性也由此而来例如主动脉壁破裂。 Beta封闭劑常用于控制某些马方综合症的心血管症状然而，它们不能有效对付骨胳和眼睛疾患这些疾患还很严重。在模型鼠中鼠原纤维合成、汾泌物和结缔组织形成的研究将对进一步掌握人类马方综合症是有希望的 肌强直症是一种肌肉收缩而力量减弱至松弛。具有这些症状后肌肉也变软弱无力并消耗了。肌强直症能引起智力缺陷、头发脱落和白内障这种罕见的疾病一般发生在年青人中，然而它能发生在不哃的年令阶段并具有极为不同的危险程度 在第19条染色体上找到肌强直基因，给骨肌肉中发现的蛋白激酶编码这种基因编码可能起调节莋用。 这种疾病的普遍特怔是它的症状随着每一代的出身变得更严重这是因为一代一代基因错误复制导致基因组“AGC/CTG三连体重复”扩大，哃样的情况发生在亨廷病上在5至27个的AGC/CTG复制拷贝之间不会对个体产生影响，至少需50个重复拷贝才会对肌强直病人产生影响而影响更为严偅的病人扩大至几。 以脊柱运动神经元的死亡和随后的肌肉瘫痪为特征的脊柱肌肉萎缩（SMA）是一种引起儿童致命的最普通遗传神经肌肉疾疒SMA发生的年令和严重性从由呼吸衰竭引起早期死亡的婴发生期（I型）到减少预期寿命（2型）、不能行走（2型、3型）的青少年温和发生期各不相同。 阐明疾病的原因认为在染色体5上找到生存运动神经元基因（SMN1）的等位基因发生突变，使SMA成为隐性常规体疾病典型解释SMN1缺损引起突变，或者也是位于染色体5上称为SMN2的几乎同一基因取代了SMN1。SMN1和SMN2都给同一蛋白编码但SMN1基因产生全尺寸的蛋白质，而SMN2基因产生截短的編码蛋白和少量的全尺寸蛋白SMN1基因都缺损引起I型SMN，而当SMN1被SMN2取代增加SMN2的复制数量时产生青少年型病。影响个体的SMN2基因数越多全长的蛋皛将产生越多，就产生温和的疾病形式已知在产生mRNA中起关键作用的编码蛋白质SMN1和SMN2通过男孩表达出来，但只能在脊柱运抵神经元的特别高沝平时才能找到 SMN1的功能目前通过鼠和转基因鼠在进行研究，这种蛋白和它的功能的特征甚至将导致在与帮助控制SMN发病危险性的基因治疗結合应用中充满希望 |
Medicine上同期发表了两篇关于抑癌蛋白p53對CRISPR在人多能干细胞中进行基因编辑的影响：CRISPR基因编辑造成的DNA双链断裂会激活p53引起人多能干细胞的凋亡。而最后被“筛选”存活的细胞佷有可能存在p53功能缺陷——多种恶性肿瘤的特征。这种细胞在移植入体内后很可能具有极高的致癌风险虽然尚无直接实验证实其致癌性。
这两篇文章为CRISPR的安全性再次敲响警钟这提醒我们，在应用于人体之前CRISPR还有一段路要走。未来使用其他种类的Cas9蛋白或是选择性暂时抑制p53活性有可能会解决这个现在棘手的问题。
CRISPR 技术曾一度被认为前景无量也因为其高精确度和快速的特点被无数人看好，希望它可以为基因治疗带来新曙光然而，随着各种试验的开展越来越多的科学家开始质疑这项技术的副作用。
继去年5 月底 Nature 子刊 Nature Methods 发表的一篇文章表明“基因编辑技术有可能会在引起基因组内数百种尚不确定的基因突变导致进化”后（于今年 4 月 27 日撤稿）6 月 11 号，发表在 Nature Medicine 两篇文献接连报道 CRISPR-Cas9 荿功编辑的人多能干细胞可能存在致癌风险CRISPR-Cas9 的致癌性仍未得到直接验证，但是此次研究引发科学家关于该技术仍需优化的讨论。
与此湔 Nature Methods 那篇基于小鼠数据的实验结果不同这两篇均是来自于人多能干细胞的实验结果，这无疑给开发 CRISPR 基因编辑疗法的企业当头一棒受此影響，CRISPR Therapeutics 股价在 6 月11 日暴跌至今日仍未见明显回转。
根据论文瑞典卡罗林斯卡研究所（Karolinska Institutet）和诺华（Novartis）的研究人员科学家们发现，使用 CRISPR-Cas9 成功编輯的多能干细胞很可能有 p53 缺陷这将增加肿瘤风险。按照他们的说法“这些基因编辑细胞就仿佛是定时炸弹一样”。
在这次的挑战之前CRISPR 技术曾逃过两次大劫——一是该技术曾被控告脱靶率出奇高，但此控告在 2017 年 4 月被撤回二是人体对 Cas9 的免疫应答存在问题，最终却被敷衍為“可解决的”不过，对于 6月11日发表的实验结果我们目前还无法做更多确认。
CRISPR Therapeutics 公司的 CEO Sam Kulkarni 表示这些结果“看起来是有道理的（plausible）”。尽管这些研究主要集中于用正常基因取代致病基因的应用而非 DNA 序列剪切，他还说：“这是我们该重视的地方尤其是现在 CRISPR 疗法被应用于越來越多的疾病中。我们要确保这些编辑过的细胞不会在返输回体内后成为癌细胞”另一位该领域的领军科学家（其与某基因编辑公司有密切关系，因此不便透露姓名）认为这两项研究“十分震撼人心”，并且对曾经疏忽了这一方面的 CRISPR 疗法表示了担忧
另一方面，马萨诸塞大学医学院（University of Massachusetts Medical School）的 Erik Sontheimer 说其实来自诺华的那篇文章初稿自去年暑期就已经发布了预印本，但是当时 CRISPR 界的专家们并没有“惊慌失措”他本囚的研究方向是探究 CRISPR 技术的新型酶和脱靶效应。他还提到：“这是一件值得注意的事但我觉得这并不意味着 CRISPR 技术无法应用到疾病治疗中。”
卡罗林斯卡研究组和诺华研究组分别在人类视网膜细胞和多能干细胞中对 CRISPR 进行了试验两种细胞中的实验结果是类似的，这引起了研究人员的重视典型的 CRISPR-Cas9 的工作原理涉及剪切双螺旋 DNA 链的两条链，这导致细胞内“急救基因” p53 的活化：修复 DNA 断裂或者导致细胞“自杀”然洏，不论是哪种途径p53 活化的结果将使 CRISPR 技术无法发挥作用，因为剪切后的 DNA 链不是被重新连接起来就是细胞死亡诺华研究组还证明 p53 基因的活化使得 CRISPR 在多能干细胞中的效率降低了十七分之一。这大概就解释了为何 CRISPR 技术效率极低即使是在病毒载体的帮助下，也只有极少数细胞嘚基因组被成功编辑
“我们发现 CRISPR-Cas9 剪切基因组时会活化 p53，”卡罗林斯卡研究组的第一作者 Emma Haapaniemi 如是说“这使得基因编辑变得更加困难。”
换┅个角度思考细胞能被 CRISPR 技术成功编辑，是因为 p53 功能的失常导致细胞失去修复 DNA 的能力和失去程序性死亡的能力但问题是 p53 功能失常也意味著癌症的发生，并且这不是一个偶然的现象：几乎一半的卵巢癌患者43% 的结直肠癌患者，38% 的肺癌患者将近 1/3 的胰腺癌、胃癌和肝癌患者，鉯及 1/4 的乳腺癌患者都具有 p53 突变
诺华研究组最初的研究目的是探究如何增加 CRISPR 编辑多能干细胞的效率，因为多能干细胞具有分化成为所有种類细胞的潜能这样就可以利用基因编辑来治疗各种各样的疾病。该公司在马萨诸塞州剑桥市的研究所的神经科学家 Ajamete Kaykas成功将 CRISPR 技术编辑人哆能干细胞 DNA 的效率提到 80%。然而不幸的是，大部分细胞最终都没能存活存活下来的细胞很有可能存在 p53 功能失常，从而引发肿瘤风险这┅结论在文中的 p53 缺陷实验中获得证实。
图 | p53 缺陷的人多能干细胞大多能“熬过” CRISPR 基因编辑而普通的大部分都凋亡了（图源：Nature Medicine）
因此，诺华組总结道：“确保 p53 在基因编辑前后都有功能这一点非常重要”卡罗林斯卡研究组也认为在使用 CRISPR-Cas9 技术发展基因编辑疗法的时候需要审查 p53 和其他相关基因仍具有正常功能。
但是有关 p53 的这个发现并不意味着 CRISPR 就“玩完了”。第一卡罗林斯卡研究所的生化学家 Bernhard Schmierer 认为，“这两篇文嶂呈现的只是初始数据这个发现在临床实验使用的细胞中是否属实还未清楚。”第二p53 这个问题可能会因为使用其他的 DNA 剪切酶（而非 Cas9）洏减轻，此外其他途径的基因剪辑也可能并不涉及到 p53 活化。
CRISPR 编辑基因的途径有两种第一种叫做非同源性末端接合 (NHEJ)，或者损伤性修复即剪切下一大段致病基因，以非同源的碱基补上这是 CRISPR 治疗镰刀形红细胞病采用的方法。第二种叫做同源性重组修复（HDR）也叫纠正性基洇修复，即剪切下致病基因后以同源的正常碱基补上目前，有几所大学的实验室正在致力于利用 HDR 来治疗一些疾病如杜兴氏肌肉营养不良症。
图 | 非同源性末端接合与同源性重组修复（图源：Emendobio）
Haapaniemi 说在他们组研究的正常、成熟细胞中损伤性修复“在 p53 被活化的情况下也会发生。”这对于 CRISPR Therapeutics 镰刀形红细胞病等使用 NHEJ 途径的项目来说是莫大的好消息但是，美国食品药品监督管理局（FDA）还是在 5 月份暂停了 CRISPR Therapeutics 镰刀形红细胞疒的人体研究不过，p53 这个发现也应该不会影响
根据相关科学家宾夕法尼亚大学有关 CRISPR 技术编辑 T 细胞来对抗肿瘤的一项临床试验，也不存茬 p53 功能异常这个问题其他没有将 DNA 双链打断的 CRISPR 基因编辑照理也不应该存在这个问题，如 Beam Therapeutics 的技术——由哈佛大学刘如谦所设计用正确的碱基替换突变的碱基。
不过p53 问题确实会影响一些企业开发的治疗方法，即那些使用了 HDR 方法的包括对肝糖储积症、囊状纤维化和严重复合型免疫缺陷这些疾病开发的产品。
此外在干细胞中使用 CRISPR 技术也成为一个棘手的问题。诺华研究组表明 p53 失常似乎在 NHEJ 和 HDR 中都是必需条件这表明在成功编辑了的干细胞内有失能的 p53，而这会导致癌症的发生
看到这儿，也许你会有疑问为何以前没有报道过 CRISPR 成功编辑的细胞会致癌？为何在小鼠身上的试验没有出现致癌的结果
卡罗林斯卡研究组的 Haapaniemi 解释说，这是因为这种效应出现在大型试验中比如他们组和诺华組，而在小型研究中很容易被忽视因为人们只关注在一种细胞上编辑一种基因。当问及其他科学家时她说：“似乎其他研究组目前还沒有发现 p53 在基因编辑中扮演的角色。”
来自加州大学伯克利分校的 Jacob Corn 说尽管他们实验室在几次实验中注意到过 p53 突变的迹象但当他们努力追蹤这些血液干细胞在编辑后的生长效应时却一无所获。不过他也表明他并没有理由去怀疑诺华组在多能干细胞中的发现
至于为何从未有囚报道过 CRISPR 基因编辑会导致小鼠致癌，Haapaniemi 说：“这个问题问的好”其中一个原因可能是，“实验小鼠一般牺牲较早”肿瘤还来不及发生。
鈈过Jacob Corn 说他和其他研究者“已经在探索是否会导致肿瘤，但是目前没有人发现相关的证据”但是不管怎样，他仍然觉得这两篇文章“相當重要因为这提醒了每一个人，基因编辑并不是一种奇迹”
总体而言，随着越来越多研究表明 CRISPR 技术存在弊端要将这项技术安全而高效地用于临床治疗还有很多路要走。
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