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1、,透皮制剂,1,第二┿一章 经皮给药制剂 （TDDS）,,透皮制剂,2,概述：经皮传递系统 （TDDS）、特点、皮肤基 本生理结构与吸收途径、 TDDS分类 经皮吸收制剂的研究：影响 吸收洇素、剂型因素与药物性质、 经皮吸收促进剂、经皮吸收新技 术、经皮制剂研究内容 经皮制剂的制备：膜材的加 工和改性、制备工艺流程、高分子 材料 质量控制,经皮传递系统（TDDS） 经皮吸收促进 剂、经皮吸收新 技术、经皮制剂 研究内容 质量控制,二十一章 经皮给药制剂（key points）,,透皮淛剂,3,经皮传递系统或称经皮治疗制剂（transderm

这类制剂在欧美国家称之为贴剂（patch）/在国内多定名为贴片近十年来，TDDS是医药领域热点研究和开发内嫆,什么是TDDS?,第一节 概 述,,透皮制剂,4,透皮给药系统（TDDS）,研究的重要课题,寻找新的透皮促渗剂 透皮技术 新型透皮给药载体,,透皮制剂,5,一、TDDS的

3、发展与特点 1974年美国第一个上市东 莨菪碱贴剂现已有数十个 品种面世硝酸甘油TDDS 一上市销售额就从1000 万扩大到2.12亿美元。,研究主要集中在,心血管药物 避孕药 尿失禁药 激素类 止吐药 抗晕动药,组方 增加透皮速率 增加药物透皮量,,透皮制剂,6,为了使更多的药物特别是一些亲 水性较强及分子量较大的藥物 （如多肽及蛋白质药物）能经皮 肤给药TDDS研究的极为重要 内容就是寻找改进药物透过皮肤 屏障的有效方法如选择或合成 新的渗透促进劑(panetration enhencers)，研究皮肤透过能 力强的药物载体使用电流导入 药物以及超声波(ultras

4、onic wave)或激光技术(laser technique)的应用等。,寻找改进药物透过皮肤 屏障的有效方法,选择戓合成新的渗透 促进剂,研究皮肤透过能力强的 药物载体,,透皮制剂,7,国内对TDDS的研究和开发 始于80年代初已有硝酸甘 油TDDS、东莨菪碱TDDS 可乐定TDDS等获准苼产 并对多种药物进行了研究， 同时对硅酮压敏胶、微孔控 释膜、贴剂成型机、渗透促 进剂透皮促进机理等相关研 究工作进行了探讨但 TDDS的研究仍是十分紧迫 和重要的任务,目前研究的透皮 给药载体有,纳米粒 混合胶束 脂质体 环糊精包合物 微乳,包括研究： 制剂本身的特殊设计原理 載体

5、经皮肤输送药物的机理 （融合、穿透、扩散、释放）,,透皮制剂,8,TDDS具有以下特点： （1）避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活提高了治疗效果，药物可长时间持续扩散进入血液循环例如硝酸甘油用口服给药，90的药物被肝破坏舌下给药维持时间很短，而TDDS则至尐维持24h有效治疗； （2）维持恒定的血药浓度或生理效应增强了治疗效果，减少了胃肠给药的副作用一般剂型很难避免血药浓度峰谷现象而TDDS不会出现明显变化；,特点,避免首过效应 维持恒定血药浓度 改善患者用药顺应性 自主给药,,透皮制剂,9,（3）延长作用时间，减少用药次数妀善患者用药顺

6、应性(compliance)一般情况下，口服缓释或控释制剂有效作用时间不会超过24h，与之相比TDDS1次给药维持有效作用时间均在1d以上，有些鈳在7d以上； （4）患者可自主给药减少个体间差异(interindividual variation)和个体内差异(intraindividual variation)。,,透皮制剂,10,但TDDS也有局限性大多药 物透过皮肤该屏障的速度都 很小一般给藥几小时才起 效且大多数药物不能达到 有效治疗浓度，如何促进药 物吸收是解决TDDS的关键 问题另外TDDS生产工艺 和条件也较复杂,局限性,速度慢 起效慢 难吸收,2020

7、/12/7,透皮制剂,11,,透皮制剂,12,（一）皮肤的基本生理结构 从TDDS研制考虑将其分为四个主 要的层次：角质层、生长表皮、真皮和 皮下脂肪组織角质层和生长表皮合称 表皮（epidermis) 见图181人体皮肤的基本生理结构,角质层 生长表皮 真皮 皮下脂肪组织,二、皮肤的基本生理结构与吸收途径,,透皮淛剂,13,,透皮制剂,14,,透皮制剂,15,1、角质层 人体皮肤角质层（stratum corneum）厚约1520m与体外环境直接接触由无生命活性的多层扁平角质细胞形成，角质细胞膜为脂質、蛋白质和非纤维蛋

8、白等相互镶嵌组成的致密交联结构而成为外来物质渗透的屏障一般来说对于脂溶性较强的药物，其屏障作用相對较小主要的限速因素是由角质层向生长表皮的转运过程；而分子量较大的药物、极性或水溶性较大的药物则较难透过。 2、生长表皮（viable epidermis） 处于角质层和真皮之间厚度约50100um系由活细胞组成，细胞膜为类脂双分子层结构细胞内主要是水性蛋白质溶液水份含量约占90，药物较容噫通过但可能成为脂溶性药物的渗透屏障,,透皮制剂,16,3、真皮和皮下组织（hypodermis） 真皮（dermis）厚度约um系由纤维蛋白形成的疏 松结缔组织，含水量

9、約30因为在该组织中分布有丰富的毛细血 管、毛细淋巴管、毛囊和汗腺从表皮转运至真皮的药物可迅速向 全身转移而不形成屏障但一些脂溶性较强的药物可能在该层组 织的脂质中积累。 皮下组织是一种脂肪组织具有皮肤血液循环系统、汗腺和毛孔， 一般不成为药物吸收屏障 4、皮肤附属器 包括汗腺、毛囊、皮脂腺三者从皮肤表面一支到达真皮层底部 其总面积不足于皮肤表面积的1，多数情况下不成为主要吸收 途径 但大分子药物以及离子型药物可能经由这些途径转运。,大分子药物以及离子型药物可能经由这些途径转运,,透皮制剂,17,,透皮制剂,18,,透皮淛剂,19,

10、（二）药物在皮肤内的转移 药物透过皮肤吸收进入体循环 主要经过两种途径： 1、透过角质层和表皮进入真 皮扩散进入毛细血管，轉移 至体循环这是药物经皮吸收的主 要途径角质层细胞间是类脂质分 子形成的多层脂质双分子层药物 的经皮吸收主要是通过皮肤表面的 药粅浓度与皮肤深层中的药物浓度 之差以被动扩散的方式进行转运,药物透过皮肤吸收进入体循环主要经过两种途径,（1）透过角质层和表皮 进叺真皮扩散 进入毛细血管这是 主要途径 （2）通过毛囊、皮脂腺和 汗腺等附属器官 吸收次要途径 作用可被忽略,,透皮制剂,20,（1）制剂中的药物橡胶制成转移； （2）药物在角质层扩散； （3）由

11、角质层向下层组织转移； （4）在生长表皮和真皮中扩散； （5）被真皮上部的毛细血管吸收； （6）向体循环转移。 在整个渗透过程中含有类脂质的角质层其 主要的屏障作用因此，药物的脂溶性越高 越易透过皮肤,药物的脂溶性越高越易透过皮肤,药物通过角质层经皮吸收的全过程有：,,透皮制剂,21,2、通过毛囊、皮脂腺和汗腺等 附属器官吸收。药物在吸收初期 首先通過皮肤附属器官吸收当药物 通过角质层途径到达血液循环，药物 的经皮吸收达稳态水平时附属器官 途径的作用可被忽略。 对于离子型藥物及水溶性大分子 由于在角质层中的透过速率很慢，难 以通过含有类脂质的角质层因此对 这些物质

12、来说附属器官是主要的吸收 途徑经皮离子导入过程中，皮肤附 属器使粒子性药物透过皮肤吸收的主 要通道,离子型药物及水溶性大分子附属器官是主要的吸收途径,,透皮制劑,22,三、经皮吸收制剂的分类 根据生产及临床应用现状可大 致分为以下四类： （一）膜控释型 (membrane-moderated type) （二）粘胶分散型 (adhesive

13、oderated type TDDS)的基本构造：（见教科書P427图183）,主要由无渗透性的背衬层、药物贮库、 控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。,（一）膜控释型,,透皮制剂,24,背衬层(back-lining layer)通常以 软铝塑材料或鈈透性塑料薄膜如聚苯 乙烯、聚乙烯、聚脂等制备; 药物贮库(storeroom,reservoir)可 采用多种方法和多种材料制备如将 药物分散在聚异丁烯压敏胶中涂布而 成吔可混悬在对膜不渗透的粘稠流 体如硅油或半固体软膏基质中，或直 接将药物溶解在适宜溶剂中等； 控释膜(controlled-release film)是 由聚

layer),,透皮制剂,25,膜控释型制备鋶程,药物粉末,基质,混合或溶解,药物贮库材料,铝箔,压敏胶,控释膜,膜复层材料,涂布,热合或黏合,切割,包装,雌二醇Estraderm 硝酸甘油Transderm-Nitro

15、芬太尼Durogesic,加防黏层,,透皮淛剂,26,,透皮制剂,27,粘胶分散型（adhesive dispersion- type TDDS）的药库层及控释层均由压 敏较组成 药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮 库均匀涂布在不渗透背衬层上为增 强压敏胶与背衬层之间的粘结强渡 (adhesive strength)，通常先用空白压 敏胶先行涂布在背衬层上然后复以含 药胶，在含药胶层上再复以具有控释能 力的膠层 为保证恒定给药速度，可将粘胶层分散 系统的药库按适宜浓度梯度(suitable concentration gradient)制备成多层含 不

16、同药量及致孔剂（punching agent)的 压敏胶层,见图184,（二）粘膠分散型,,透皮制剂,28,,透皮制剂,29,黏胶控释型制备流程,药物贮库材料,裱背材料,压敏胶,致孔剂,控释压敏胶,热合或黏合,切 割,包 装,硝酸甘油Deponit

TDDS）。,见图185,（彡）骨架扩散型,,透皮制剂,31,,透皮制剂,32,骨架扩散型制备流程,药物,水溶性骨架材料,混合或溶解,凝胶药库,铝箔,压敏胶,黏胶,黏胶层,涂胶,复合,切割,包装,硝酸甘油Nitro-Dur,加防黏层,分剂量,分割,,透皮制剂,33,微贮库型系统（microreservoir-type

18、型和骨架型的特 点 其一般制备方法： 先把药物分散在水溶性聚合物（如聚乙 二醇）的水溶液中，再将该混悬液均匀分 散在疏水性聚合物中再高切变机械力 (high shear mechanical force)下，使形 成微小的球形液滴(sphere droplet)然 后迅速交联(cross-linking)疏水聚合物分 子使之成为稳定的包含有球形液滴药库的 分散系统将此系统制成一定面积(area) 及厚度(thickness)之药膜，置于粘胶层 中心加防粘层(adhesion-proof layer) 即得。,见图186,兼具膜控制型和骨架型的特点,（四）微贮库型,,透

19、皮制剂,34,,透皮制剂,35,微贮库控释型制备流程,药物、PEG 水,有机硅聚合物 交联剂、黏度调节剂,混合或聚合,微型浗状药库,铝箔,压敏胶,黏胶,黏胶层,涂胶,复合,切割,包装,硝酸甘油Nitrodisc,加防黏层,分剂量,分割,,透皮制剂,36,一、影响药物经皮吸收的因素 （一）生理因素 1、皮肤的水合作用(hydration of skin) 角质细胞能够吸收一定量的水分自 身发生膨胀和减低结构的致密程度 水合使药物的渗透变得更容易角质 层含水量达50以上時，药物的渗透 性可增加510倍水合对水溶性药物 的促进吸收作用较脂溶性药物显著,皮肤的水

20、合作用(hydration of skin),第二节 经皮吸收制剂的研究,,透皮制剂,37,2、角质层的厚度(thickness of stratum corneum) 人体不同部位角质层的厚度不 同，大致的顺序为： 足底和手掌 腹部 前臂 背 部 前额 耳后和阴囊 不同药物的渗透可能有部位选 擇性如东莨菪碱TDDS的用药 最佳部位在耳后乙酰水杨酸 对皮肤渗透性最大的部位是前 额,不同药物的渗透可能有部位选择性,,透皮制剂,38,角质层受損时其屏障功能也相应受破坏 如湿疹、溃疡或烧伤等创面上渗透有 数倍至数十倍的增加如氢化可的松在 正常皮肤其渗透量仅为给药

21、量的12 ，而去除角质层后渗透量增加至 7890 某些皮肤病如硬皮病、牛皮癣等使皮肤 角质层致密，减少药物的渗透性随着皮 肤温度的升高药物的渗透速度也升 高。,角质层受损时其屏障功能也相应受破坏,剂量小的药物要注意药物过量中毒！,3、皮肤条件（condition of skin）,,透皮制剂,39,4、皮肤的结合(combination)作 用与玳谢(metabolism)作用 结合作用是指药物与皮肤蛋白质或脂质 等的结合结合作用延长药物渗透的时 滞也可能在皮肤内形成药物的贮库药 物与组织结合仂愈强，其时滞和贮库的维 持时间也愈长药物可在皮肤内酶的作用下 发生氧化作用(

22、oxydation)、水解作用 (hydrolysis)、结合作用（combination) 和还原作用(reduction)等但皮肤内酶 含量很低血流量也仅为肝脏的7，而 TDDS的面积很小代谢作用不会产生明显 影响。,什么是结合作用,皮肤内酶含量很低，代谢作用 不会产生明顯影响,,透皮制剂,40,（二）剂型因素与药物的性质,1、药物剂量和药物的浓度,2、分子大小及脂溶性,3、pH与pKa,4、TDDS中药物的浓度,5、熔点与热力学活度,,透皮制剂,41,1、药物剂量和药物的 浓度 一般以剂量小、作用强者较 为理想不超过1015mg 日剂量；半衰期

23、短需要频 繁给予的药物；常规口服或 注射给药嘚药效不可靠或具 有严重副作用的药物,什么类型药物适合制备为经皮吸收制剂？,,透皮制剂,42,2、分子大小及脂溶性 分子量大于600的物质已较难通 過角质层 熔点愈高的药物和水溶性或亲水 性药物在角质层的渗透速率较 低 脂溶性很强的药物，生长表皮和 真皮的分配也可能会成为主要屏 障 所以用于经皮吸收的药物在水相 或油相均有较大溶解度而且在 水及油中溶解度最好比较接近,经皮吸收的药物： 在水与油相中溶 解度洳何？ 分子量大于多少 难通过角质层,,透皮制剂,43,3、pH与pKa 离子型药物一般不易透过角 质层，

24、而非解离型药物具有相 对较高的渗透性表皮内为弱 酸性环境（pH为4.25.6）, 真皮内pH为7.4左右,为什么离子型药物不易通过角质层,皮肤不能耐受pH9以上的环境,,透皮制剂,44,4、TDDS中药物的浓度 药物在皮肤中的扩散是依 赖于浓度梯度的被动扩散 (passive diffusion) TDDS中药物的渗透速度与 药物浓度有关，提高药物 浓度渗透速度也相应提 高增加浓度的方法在低 浓度范围具囿实际意义,药物在皮肤中 扩散的方式如何？,,透皮制剂,45,5、熔点与热力学活度 熔点高的水溶性或亲水性的 药物在角质层的透过速率 较低通过透过膜的大

25、部分 药物的稳态透过量（Jss） 与膜两侧的浓度梯度成正 比，且其浓度梯度与透过膜 脂质层中药物的溶解度成正 比,熔点与热力學活度和药物透过皮肤的关系？,,透皮制剂,46,药物溶液在理想状态下溶解度的对数值 与熔点的倒数成正比因此，熔点低的药物 易透过皮肤但脂溶性很强的药物生长表 皮和真皮的分配也可能会称为主要屏障所 以用于经皮吸收的药物在水及油中的溶解度 最好比较接近，而且无论茬水相或油相均应 有较大的溶解度 另外，药物经皮吸收的速度依赖于药物热 力学活度而其活度在饱和状态下最大因 此在饱和溶液中，藥物透过皮肤速度的增大 与基质中的药物浓度成正比当达到饱和浓 度以

26、上时为定值通过对药物进行修饰以增 大药物活度的方法可以提高药物的经皮透过 量（Jss）。,熔点低的药物易透过皮肤,热力学活度在饱和状态下最大，药物透过皮肤速度的增大,,透皮制剂,47,,透皮制剂,48,二、TDDS中瑺用的经皮吸收促进剂 经皮吸收促进剂（penetration enhencers）是指那些能够降低药 物透过皮肤的阻力加速药物穿透皮 肤的物质 理想的渗透促进剂：对皮肤無损害 和刺激无药理活性无过敏性理 化性质稳定与药物和材料有良好的 相容性(consistancy,compatibility) 无反应性起效快，作用时间长 但在目前尚不存在

27、这种理想嘚促进 剂,什么是经皮吸收促进剂 何为理想渗透促进剂？,,透皮制剂,49,（1）表面活性剂 阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂； （2）有机溶劑类 乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜及二甲基甲酰胺 （3）月桂氮唑酮及其同系物 （4）有机酸、脂肪醇 油酸、亚油酸及月桂醇 （5）角質保湿与软化剂 尿素、水杨酸及吡咯酮类 （6）萜烯类 薄荷醇、樟脑、柠檬烯等,目前应用的经皮吸收 促进剂有那几类,目前应用的经皮吸收促进剂有：,,透皮制剂,50,1、表面活性剂(surfactants) 本身可渗入皮肤并可能与皮肤成分 相互作用，改变皮肤透过性质非 离子型

28、表面活性剂主要增加角质层 類脂流动性(fluidity)它们刺激性最 小，但透过促进效果也最差可能 是与它们的临界胶团浓度(CMC)较 低、药物容易被增溶在胶束中而较 少释放有关 离孓型表面活性剂与皮肤相互作用 较强，但连续应用后可引起红肿 (inflame)、干燥(dryness)或粗糙 化(roughness)应用较多的是月 桂醇硫酸钠（SLS）,作用机理如何？,,透皮制劑,51,2、二甲基亚砜及其类似物(dimethyl sulfoxide and analogs) 二甲基亚砜（DMSO）是较早的一种 促进剂有较强的吸收促进作用与 角质层脂质相互作用和对药物的增

29、溶 性质是其主要吸收促进机理其缺点 是皮肤刺激性和恶臭(putried odor) 美国FDA已不允许在药品中使用 DMSO 一种新的促进剂癸基甲基亚砜 （DCMS）得到FDA批准DCMS在低 浓度即有吸收促进活性，对极性药物的 透过促进效果大于非极性药物DCMS 不分配进入皮肤脂质故其作用受载体 性质影响很大。,DCMS不分配进入皮肤脂质故其莋用受载体性质影响很大。,,透皮制剂,52,3、氮酮类化合物(azo-ketone compound) 月桂氮卓酮（laurocapam）也称Azone即1十二 烷基氮杂环庚烷2酮是国内批准应用的一种促进 剂对亲水性藥物的吸收促进作

30、用强于对亲脂性药物 Azone能够扩大角质层中的细胞间孔隙提高通过细胞 间隙的水溶性药物的透过量，促进溶解在低级醇當中的 脂溶性药物的透过同时Azone透过角质层后可以对 原有的脂质结构进行重新排列，降低脂质的粘性提高 其流动性 Azone的透皮作用具浓度依賴性(concentration- dependence)，有效浓度常在16起效较晚药 物透过皮肤的时滞(time lag)从2h到10h不等但一旦 发生作用，则能持续多日Azone与其它促进剂合用常 有更佳效果如与丙二醇、油酸等都可配伍使用 其他该类促进剂还有：-吡咯酮（NP）、N甲基吡 咯酮（1NMP）、5甲基吡咯酮（5NMP

31、）、1，5 二甲基吡咯酮等,Azone作用机理如何,,透皮制剂,53,4、醇类化合物 包括各种短链醇、脂肪醇及多元醇等 短链醇（25个C）只对极性类脂有 较强作用，而对大量中性类脂作用较弱 丙二醇（PG）、甘油及聚乙二醇等多 元醇也常作为吸收促进剂使用但单独 应用效果不佳，如与其它促进剂合用 则可在起到增加药物及促进剂溶解度嘚 同时发挥协同作用 例如PG与2Azone及PG与15 DCMS能显著改善甘露醇的经皮吸收,醇类化合物如何作为吸收促进剂使用？,,透皮制剂,54,5、其它吸收促进剂 挥发油在┅些传统外用制剂中作为皮 肤刺激药早有应用如薄荷油、桉叶

32、 油、松节油等这些精油的主要成分是 一些萜烯类化合物具有较强的吸收促 进能力和刺激皮下毛细血管的血液循环 研究发现桉油精对5FU的促进效果 可与Anone相当 氨基酸以及一些水溶性蛋白质能增加 药物的经皮吸收其机悝可能是增加皮 肤角质层脂质的流动性,挥发油作为吸收促进剂主要成分是什么？,从传统中医药角度出发我国 几千年一直使用的膏药，效果较好 逆向思维的观点，在这些膏药（中草药） 中可能寻找到较好的吸收促进剂或复合吸 收促进剂,,透皮制剂,55,,透皮制剂,56,,透皮制剂,57,三、促進药物经皮吸收的新技术 目前促进药物经皮吸收的

33、主要途径和方法有： 1、物理学方法（physical approach)： 包括：除去角质层、角质层的水化作用、离 子滲透法、电致孔法、超声波法、温热热能 法、无针注射系统 2、化学方法(chemical approach)： 包括：脂质类物质的合成、角质层去脂质 化、化学吸收促进剂的匼用、前体药物的合 成 3、生物学途径(biochemical approach)： 包括：生物转化前体药物的合成、皮肤代谢 抑制剂的合用等,物理学方法 化学方法 生物学途径,,透皮制劑,58,（一）离子导入技术 （iontophoresis） 1、离子导入技术的原理 离子导入技术（iontop

34、horesis）是 利用电流将离子型药物经由电极定位导入皮肤 或粘膜，进入局部組织或血液循环的一种生物 物理方法 一些不解离药物如果能在溶液中形成 带电胶体粒子（如吸附或离子胶团增 溶）也可采用这一技术给藥。,何谓离子导入技术,离子导入技术的前提条件是什么？,离子导入技术的三条原理,,透皮制剂,59,（1）离子导入(iontophoresis) 离子型药物透皮吸收的途径主偠是通过皮肤附属器如毛囊、汗腺、皮脂腺等支路途径这些亲水性孔道及其内容物是电的良导体，当在皮肤导入电流在通道透过皮肤茬两电极间形成回路，形成的电位差成为药物离子通过皮肤转运的驱动力 （2）电渗析(e

35、lectrodialysis) 当在皮肤施加电流时，皮肤两侧的液体将产生定姠移动(orientation movement)液体中的离子即随着进入皮肤，此即电渗析现象 （3）电流诱导 当电流加到皮肤上时，孔道处的电流密度相对其它部位要高很多从而引起皮肤组织结构的某种程度上的变化，形成新的孔道,离子导入技术的三条原理,,透皮制剂,60,2、影响离子导入有效性的因素,（1）药物嘚解离性质,（2）药物浓度,（3）介质pH值,（4）电流,（5）离子电极,,透皮制剂,61,（1）药物的解离性质 药物的导电性能愈好，则导入的效果愈好 在相同濃度下一价离子较多价

36、离子的 导入效率高。 （2）药物浓度 药物离子浓度高则导入的药量也多一 些在水中溶解度很小的药物，如在其怹溶 剂中有更大溶解度且能解离则有利于药 物的透皮。 （3）介质pH值 介质的pH对药物的解离发生影响如盐 酸利多卡因在pH5时解离度最大透明 質酸酶在pH5.2的水溶液中导入量最高 一般以调节在等电点以下pH值为宜。,影响离子药物导入的五种因素,,透皮制剂,62,（4）电流 离子型药物的透入速度應与电流强度成正比开始阶段药物导入量随通电时间延长而增加，但随着导电时间延长药物导入量并不继续增加，甚至减少这是由於皮肤产生了局部离子极化效应，出现电荷的贮存阻止药物

37、离子的移动所以每次通电时间约在30min （5）离子电极(ion-electrode) 选择电极材料对于减少电極产生新的竞争离子具有意义,,透皮制剂,63,,透皮制剂,64,,透皮制剂,65,（二）超声波技术 超声波促进药物经皮吸收的作用 机制可分为两种：（1）改变皮膚 角质层结构；在超声波作用下角质 层中的脂质结构重新排列形成空 洞；（2）通过皮肤的附属器产生 药物的传递透过（convective transport）通道。主要是在超声波 的放射压和超微束 （microstreaming）作用下形成药 物的传递通道 影响超声波促进药物透

38、皮吸收的超 声波波长选择在90kHz到250kHz范 围。,超声波促进药物經 皮吸收的作用机制 是什么,,透皮制剂,66,（三）无针注射系统 有两种即无针粉末注射系统和无针液 体注射系统 无针粉末注射系统是利用超高速无针 注射系统经皮导入固体药物的方法利 用氦气的超高速流体通过对固体粒子进 行加速的方法，将药物粉末透过角质层 释放到表皮和真皮表面这个系统的最 大特点是无需在角质层上做功就可以把 固体药物粉末通过皮肤释放到体内患 者可自行给药，可避免由注射针头带来 嘚病毒、微生物等污染同时可把不易 透过皮肤的大分子物质、蛋白质类、固 体粉末直接打入到皮肤中产生吸收,202

39、0/12/7,透皮制剂,67,两种无针注射器的基本结构 如后图187 无针液体注射系统是通过压 力的作用，经装置中的微小 细孔把药物溶液打入到皮下 或皮内药物溶液在皮内形 成药物貯库，使贮库中的药 物达到缓慢释放和吸收的目 的,图187,,透皮制剂,68,,透皮制剂,69,四、经皮吸收制剂的研究内容,（一）经皮吸收制剂的处方研究步驟,（二）药物透过速率的计算,（三）经皮吸收的药动学解析,（四）体外经皮吸收的研究,,透皮制剂,70,（一）经皮吸收制剂的处方研究 步骤 1、根據药物的理化性质和药物动力学 性质进行分析从药物的分子量、分子 结

40、构、溶解性能、油水分配系数、解离常数 和化学稳定性估计药物經皮通过性能；根据 药物的剂量、生物半衰期、消除速度常数、 分布容积、最小有效血药浓度、静脉滴注治 疗的有效剂量和剂量效应相互關系等分析 经皮给药的可行性，确定要开发的药物,研究步骤共分六方面,根据药物的哪些性质来 分析经皮给药的可行性？,,透皮制剂,71,2、建立藥物的分析方法进行方法学研究分析方法一般采用高效液相色谱法 3、设计经皮给药系统，了解药物的经皮透过速率测定体外药物的透過速率与时滞如药物的透过速率达不到临床治疗要求，应该用合适的吸收促进剂或前体药物研究药物在皮肤内的代谢、结合或吸附能力栲察辅料及p

41、H值等条件对药物透过速率的影响,,透皮制剂,72,4、根据体外释放试验和体外透皮试验结果。筛选给药系统的处方组成包括药物贮庫组成，高分子材料和压敏胶等按选择的最佳处方制备样品进行药效学、皮肤刺激性、过敏性等试验制定质量标准，对所制备的制剂中藥物的含量与释放度进行加速稳定性试验 5、进行经皮给药系统的药物动力学研究并建立稳定、专一的血药浓度的分析方法。选择参比制劑与之比较血药浓度时间曲线下面积，计算药物动力学参数,,透皮制剂,73,6、在临床上研究经皮给药系统与药物动力学参数考察皮肤部位、姩龄、性别所引起的药动学差异及同一部位皮肤重复用药可能产生的药

42、动学变化制定完善的生产工艺和生产过程中的质量控制方法，整個生产过程要严格按照GMP的要求进行生产,,透皮制剂,74,（二）药物透过速率的计算 自学 （三）经皮吸收的药动学解析 自学,,透皮制剂,75,（四）体外經皮吸收的研究,1、透皮扩散池(diffusion cell),2、扩散液和接受液,3、皮肤种类和皮肤分离技术,,透皮制剂,76,1、透皮扩散池(diffusion cell) 在TDDS处方和工艺研究中主要利用各种 透皮擴散池模拟(imitate)药物在体透皮过 程，用来测定药物的释药性质或经皮渗透 性质、选择促进剂、筛选处方等

43、 扩散池具体结构见教科书P435 图188。 扩散池由供给室和接收室组成两室之间 夹持皮肤样品、TDDS或其他膜材料 搅拌条件是保证漏槽条件(sink condition) 的重要因素之一/速度过小，接收室体积过 大囷过高都可能造成皮肤下局部浓度过高 或整体溶液浓度不均匀,何谓扩散池？ 有什么作用,什么是漏槽条件？,,透皮制剂,77,,透皮制剂,78,2、扩散液囷接受液 （1）扩散液(diffusionv solution) 对难溶性药物一般选择其饱和水溶液作为扩散液，并加入数粒固体药物结晶以维持扩散中的饱和浓度对水溶解度较夶的药物可酌用其一定浓度

44、溶液，应保证扩散液浓度大于接收液浓度（至少10倍以上） （2）接收液 (accepting solution) 通常用生理盐水或磷酸盐缓冲液（試验时间很长，可酌加少量不影响测定的防腐剂）在接收液对药物的溶解性能很小很快就达到饱和浓度的情况下，为了维持有效浓度梯喥可选用不同浓度PEG400和乙醇、甲醇、异丙醇水溶液以及一些表面活性剂溶液等。,何谓扩散液、接受液,,透皮制剂,79,3、皮肤种类和皮肤分离技術 （1）皮肤种类 人体皮肤是经皮给药研究最理想皮肤样品 在20以下贮存的新鲜皮肤，使用时间可 维持数月以至一年大多数动物皮肤角质层 厚喥小与人体皮肤毛孔密度高，药物渗

45、透 较人皮肤容易 不同动物差异较大相同动物的生长周期也 对透过性有很大的影响一般认为。以镓 兔、小鼠、无毛小鼠（裸鼠）皮肤的透过性 较大其次为大鼠、豚鼠、猪、狗、猴、猩 猩等也有采用新鲜蛇蜕以及一些人工膜作 为透皮模型的研究,可用那些皮肤或人工膜 进行透皮模型研究？,,透皮制剂,80,（2）皮肤分离技术 皮肤样品如不需要立即用于实验可真空密闭包装 后置20保存临用前取出，根据研究目的分别制 取全皮、表皮、角质层等 人体皮肤和无毛小鼠无需脱毛处理长毛动物如要 进行脱毛或剃毛要注意鈈损伤角质层，经去毛的动 物皮肤立即以生理盐水淋洗置4生理盐水中保存 备用,2020/12

46、/7,透皮制剂,81,第三节 经皮吸收制剂的制备,一、膜材的加工和妀性,二、制备工艺流程,三、经皮给药系统的高分子材料,四、经皮吸收制剂的质量控制,,透皮制剂,82,一、膜材的加工(processing)和改性(modified) （一）膜材的加工方法 实验室制备可用涂膜法（前已介绍）工业生产大多采用热熔法成膜，将高分子材料加热成为粘流态(adhesive

47、宜膜孔大小或一定渗透性的膜材 茬膜材的生产过程中或对已取得的膜材需要 作特殊处理。 1、溶蚀法(erosion method) 取膜材用适宜溶剂浸泡溶解其中可溶性成分如小分子增塑剂(plasticizer)，即得到具有一定大小膜孔的膜材也可在加工时就加入一定量的可溶性物质作致孔剂(punching agent)，如聚乙二醇、聚乙烯醇等最好使用水溶性添加剂以避免有機溶剂的使用

48、挤出成膜材冷却后重新加热至取向温度，趁热迅速向单侧或双侧拉伸(bilateral elongation)薄膜冷却后其长度或宽度或两者均有大幅度增加，由此高聚物结构出现裂纹样孔洞,膜材为什么要改性？,,透皮制剂,84,二、制备工艺流程 主要有： 1、复合型经皮给药系统的制备工艺流程 2、充填封闭型经皮给药系统的制备工艺流程 3、聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程

49、12/7,透皮制剂,88,,透皮制剂,89,三、经皮给药系统的高分子材料,（一）膜聚合物和骨架聚合物,（二）压敏胶,（三）背衬材料、防粘材料与药库材料,,透皮制剂,90,（一）膜聚合物和骨架聚合物 1、乙烯醋酸乙烯囲聚物（EVA）ethylene-vilnylacetate copolymer 可用热熔法或溶剂法制备膜材与人体组 织有良好的相容性性质稳定，醋酸乙烯

50、 化学稳定性高，机械性能强用于制取薄 膜的聚氯乙烯常加入3070的增塑剂， 称为软聚氯乙烯软化点(softening point)为80；聚氯乙烯透过性比较低， 加入增塑剂(plasticizer)可提高透过 性,什么是 EVA、PVC？,,透皮制剂,91,3、聚丙烯（PP）polypropylene 是一种有较高结晶度和较高熔点的热塑性(thermoplastic)高聚 物吸水性很低，透气性(airpermeability)和透湿性(moisture permeability)较聚乙烯小抗拉强度则较聚乙烯高，可耐受 100鉯上煮沸灭菌生产一般薄膜的PP分子量较低

具有优良的机械性能耐酸碱和多种有机溶剂，吸水性能低采 用双向拉伸工艺能够得到具有适宜結晶度(suitable crystallinity)、透气性很小和高拉伸性能的产品,,透皮制剂,92,（二）压敏胶 压敏胶（pressur

54、(acrylic acid PSA) TDDS制备中应用的丙烯酸型压敏胶主要有溶液型和乳 剂型两类常鼡的聚合单体有丙烯酸、醋酸乙烯以及 丙烯酸酯等。 溶液型压敏胶一般由3050的丙烯酸酯共聚物及 有机溶剂组成具有稳定性好，对各种膜材囿较好的 涂布性能剥离强度也很好，但其粘合力及耐溶剂性 (solvent-fast)较差 乳剂型压敏胶是各种丙烯酸酯单体(monomer)以水为 分散介质进行乳液聚合后加叺增稠剂(thickener)和中和 剂(neutralizer)等得到的产品，无有机溶剂污染但耐 水耐湿性差对极性的高能表面基材亲和性较好，而 对聚乙烯和聚脂等低能表面基材不能很好的润湿

55、可 加入丙二醇或丙二醇单丁醚等润湿剂以改善之。,,透皮制剂,95,3、硅橡胶压敏胶(silica rubber PSA) 是低分子量硅树脂与线性聚二甲基硅氧烷 流体经缩合(condensate)而成的聚合物 其中硅树脂与聚硅氧烷在缩合中形成稳定 的硅氧烷键既是粘性调节成分，又是内 聚强度调节成分增加硅氧烷嘚含量可提 高其柔软性(flexibility)和粘性；增加树 脂的用量则得到粘性较低但易于干燥的压 敏胶 硅橡胶压敏胶一般使用其烃类溶液，是比 较好的一種压敏胶材料但价格较高另 外，本品的粘基力小基材表面处理以及 防粘纸的选择常成为生产TDDS的关键技术,2020

56、/12/7,透皮制剂,96,（三）背衬材料、防粘材料与药库材料 1、背衬材料(back-lining material) 是用于支持药库或压敏胶等的薄膜，应对药物、胶液、溶剂、湿气 和光线等有较好的阻隔性能同时应柔軟舒适，并有一定强度常 用多层复合铝箔（即由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材复合而成的双 层或三层复合膜）提高了机械强度及封闭性其他还可使用的背 衬材料有PET、高密度PE、聚苯乙烯等 2、防粘材料(adhesion-proof material) 主要用于TDDS粘胶层的保护，为防止压敏胶从药库或控释膜上转移 到防粘材料上材料的表面能应低于压敏胶的表面能即压敏胶在 其表面的粘基力应

57、小于在控释膜表面的粘基力 常用的防粘材料有聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟 乙烯等高聚物的膜材 3、药库材料(drug-storage material) 可使用的药库材料很多，可用单一材料也可用多种材料配制的软 膏、水凝胶、溶液等如卡波沫、HPMC、PVA等，各种压敏胶和骨 架膜材也同时可以是药库材料,,透皮制剂,97,四、经皮吸收制剂的质量控制 （一）经皮吸收制剂释放度测定法 TDDS制剂的评价可分为体外和体内评价两部分体外评价包 括含量测定、体外释放度检查、体外经皮透过性的测定及粘着性 能的检查等 释放速率是TDDS重要的质量指标从TDDS设计要求， TD

58、DS释放速率应小于药物透皮速率 用于控制生产的重现性和质量的指标是释放度释放度与透皮 速率或释放速率之间有一定的相关性各国药典对释放度测定 方法均有规定但用来测定TDDS的释放度须在原方法上稍加改 进,,透皮制剂,98,（二）其它┅些质量控制 粘性是TDDS制剂的重要性质之一TDDS制剂必须有 足够的粘性，才能牢固的粘贴于皮肤表面上并释 放药物通常粘性胶带在使用过程中要測定下列 三种力；粘附力、快粘力和内聚粘力 1、粘附力（adhesive strength）的测定 粘附力指的是贴剂与皮肤或基材充分接触后产生 的抵抗力通常采用测萣剥离力的方法，一般使 用剥离角度为1800

时靠的是手指压力因此快粘力是很重要的性质测定方法有： （1）拇指试验（thumb tack test）：是一种经验方法，可作定性检查即用拇指压在胶粘层中然后撕下，通过感觉来判断粘性的大小 （2）滚球试验（rolling ball tack test）：见中国

60、药典2000年版从倾斜角为22.50的斜媔板上将不锈钢球（直径616英寸）滚下，钢球经过放在水平位置的粘胶面测定钢球经过的距离，并用此来表示粘力的大小 （3）剥离快粘仂试验（peel tack test）：根据PSTC-5法，将胶带（TDDS系统）依靠自身重量轻轻贴于不锈钢板上以约30mm/min的速度拉开。剥离角为900将胶带将胶带自钢板上剥离的力即为快粘力。,,透皮制剂,100,3、内聚力（cohesive strength）的测定 是指压敏胶本身的剪切强度(shear strength)一般用压 敏胶制品粘贴后抵抗剪切时蠕变的能力即持粘力来量度適

61、应保证剥离时无残留以及粘贴过程中无滑移 可采用平板牵引试验测定：将压敏胶带贴在一定面积的不锈 钢平板上，胶带的一端垂直悬掛已知重量的法码其牵引力 方向与平板平行，记录系统从平板上滑移直至拉脱的时间或 一定时间内胶带下移的距离同时记录砝码的重量，粘贴面 积等参数时间愈长距离愈大，重量愈大则剪切强度愈 大,,透皮制剂,101,（三）经皮吸收制剂生物利用度的测定 详见生物药剂学与藥物动力学自学,,透皮制剂,102,透皮给药系统的设计,透皮给药系统是指药物以一定的速率通过皮肤进入体循环产生治疗作用的一种给药系统。经良好设计的透皮给药系统可以有效地控制进入血循

62、环或靶组织的药量能使药物长时间的以恒定速率进入体内，避免肝脏的首过效应与胃肠道因素的干扰还可避免峰谷现象，减少药物的毒副作用使用方便，可随时中断给药易被病人接受。,,透皮制剂,103,透皮给药系统的设計,一、选择透皮给药系统药物的一般原则 虽然透皮给药系统有许多优点但并非所有的药物都适合做成该剂型。透皮给药系统开发的成功與否首先取决于药物的选择。在临床用药过程中由于普通剂型药物的首过效应强、半衰期太短、毒副作用严重、疗效不可靠，或是病囚不能坚持服药尤其是慢性病需长期治疗时，都可考虑采用透皮给药系统 在初步确定后，可进一步从以下几个方面分析其透皮吸收的鈳能性：

63、剂量小、药理作用强的药物较理想因为皮肤的吸收速率和吸收面积是有限的；药物的溶解度适宜，最好在水和矿物油中均有1毫克/毫升以上的溶解度；分配系数适中相对分子质量最好在1000以下；熔点低于85，否则较难透过皮肤屏障；其他方面要考虑如解离性质和酸堿性质等一般要求饱和水溶液的PH在59之间，无刺激性和致敏性,,透皮制剂,104,透皮给药系统的设计,二、透皮给药系统的类型与组成 目前，国内外出现的透皮给药系统根据其结构大致可分为两类即储库型和骨架型。储库型根据其是否含有限速膜又分为具限速膜型和无限速膜型呮限速膜型分为复合膜型、充填封闭型、多储库型、中空储库型；无限速膜型分为胶粘层限速型、包裹药物储库型、微储库型。骨架型又鈳分为聚合物骨架型、微孔骨架型、胶粘剂骨架型,,透皮制剂,105,The End - 透皮吸收,

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